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Medicamento

(F + E)

Liberacin
del
Frmaco

K
d

Disolucin

K
a

Absorcin

Etapas involucradas en la Fase Biofarmacutica en relacin con la


actividad teraputica del medicamento. La liberacin o la disolucin del
frmaco en la forma de dosificacin, puede ser el paso limitante de la
secuencia cintica.

Disolucin
Definicin:
Es el proceso por medio del cual una
sustancia se dispersa en otra a nivel
molecular, y el proceso est determinado
por la afinidad entre ambas especies
moleculares.

Tipos de Disolucin
Disolucin intrnseca: Principio activo o frmaco,
generalmente polvos, el medio de disolucin
generalmente es agua o solventes polares, tratando
de igualar a los fluidos biolgicos. Presenta una
cintica de orden cero.
Disolucin Aparente: Incluye la liberacin del
frmaco de su excipiente mediante disgregacin o
desintegracin, y posteriormente la disolucin del
frmaco. Este proceso sigue una cintica de primer
orden.

Forma
farmacutica
slida

Desintegracin

Frmaco
(Granulometra
original)

Disgregacin

(Granulado de
fabricacin)

Disolucin
aparente del
frmaco
Condicione
s in vitro

Factores de
formulacin y
de fabricacin

Condicione
s in vivo

Absorcin

Factores
fisicoqumicos
de frmaco

Factores que intervienen en la


disolucin de frmacos
Factores fisicoqumicos del frmaco.
Factores fisicoqumicos del medicamento.
Factores hidrodinmicos del sistema de
disolucin.

Frmaco
Velocidad de disolucin intrnseca
Absorbabilidad
Medicamento
(F + E)
Velocidad de desintegracin y disgregacin (formas slidas)
Factores de
formulacin del
medicamento

Liberacin del Frmaco


Rpida y completa
Modificada (liberacin controlada, liberacin retardada)
Disolucin del Frmaco
Difusin de las molculas en el
medio
Velocidad de absorcin
Absorcin del Frmaco
Rgimen de dosificacin

Frmaco en sistema circulatorio


Farmacocintica
Estado fisiopatolgico
Efecto

Subteraputico

Teraputico

Txico

Factores fisicoqumicos
del principio activo

Factores fisicoqumicos del frmaco:


pK (grado de ionizacin, cidos y bases dbiles, influye sobre ste
el pH del fluido biolgico del tracto gastrointestinal).
Solubilidad.
Tamao de partcula (se disuelven ms rpidamente las partculas
ms pequeas).
Humedad (intervienen molculas de agua en la formacin de
cristales del frmaco, siendo stos ms difciles de disolver,
formas anhidras e hidratadas).
Coeficiente de particin (log P).
Porosidad (tamao de los poros en la molcula del frmaco).
Estado cristalino (amorfos, polimorfos, la energa de unin es
mayor en la formacin de cristales).
Naturaleza qumica (sales, steres, cidos, etc.).

Propiedades
fisicoqumica
s del frmaco

Propiedades
fisicoqumica
s del
medicamento

Propiedades
hidrodinmic
as del
sistema
Geometra
del recipiente

Formulacin

Velocidad
intrnseca de
disolucin

Proceso y/o
reproceso
de
fabricacin

Geometra y
velocidad del
agitador

Edad del producto

Teoras de
disolucin

Distribucin y tamao de
partculas

Interacciones
liquidopartculas
lquido-poros

Distribucin y tamao de poros


Tensin superficial del lquido
ngulo de humectacin slidolquido
Patrn de flujo

Transferencia de masa
slido-lquido

Velocidad aparente de
disolucin

Factores fisicoqumicos del


medicamento.
Formulacin
Proceso o reproceso de fabricacin.
Edad del medicamento.

Propiedades
fisicoqumica
s del frmaco

Propiedades
fisicoqumica
s del
medicamento

Propiedades
hidrodinmic
as del
sistema
Geometra
del recipiente

Formulacin

Velocidad
intrnseca de
disolucin

Proceso y/o
reproceso
de
fabricacin

Geometra y
velocidad del
agitador

Edad del producto

Teoras de
disolucin

Distribucin y tamao de
partculas

Interacciones
liquidopartculas
lquido-poros

Distribucin y tamao de poros


Tensin superficial del lquido
ngulo de humectacin slidolquido
Patrn de flujo

Transferencia de masa
slido-lquido

Velocidad aparente de
disolucin

Factores hidrodinmicos del sistema


de disolucin
Inspeccin del sistema de agitacin (verticalidad y centrado de
los vstagos).
Geometra del recipiente (centrado de los vasos).
Medicin de la altura de las propelas (paletas) o canastillas.
Verificacin de la velocidad de agitacin.
Temperatura del medio de disolucin (37 oC).
Bamboleo.
Sistema de muestreo.
Desgasificacin del medio de disolucin.
Calibracin del equipo.
Inspeccin visual del equipo: geometra, nivel del bao y
vibracin externa presente.

Propiedades
fisicoqumica
s del frmaco

Propiedades
fisicoqumica
s del
medicamento

Propiedades
hidrodinmic
as del
sistema
Geometra
del recipiente

Formulacin

Velocidad
intrnseca de
disolucin

Proceso y/o
reproceso
de
fabricacin

Geometra y
velocidad del
agitador

Edad del producto

Teoras de
disolucin

Distribucin y tamao de
partculas

Interacciones
liquidopartculas
lquido-poros

Distribucin y tamao de poros


Tensin superficial del lquido
ngulo de humectacin slidolquido
Patrn de flujo

Transferencia de masa
slido-lquido

Velocidad aparente de
disolucin

Teoras de Disolucin
Teora de la Capa Estacionaria o de
Difusin (Nerst y Brunner).
I. Las molculas del slido se solubilizan y
se equilibran instantneamente en la
interfase, formando una capa estacionaria
inherente a la partcula que se disuelve, cuya
concentracin es mxima o de saturacin.

II. La transferencia de masa en la interfase


hacia el seno del lquido es el proceso ms
lento y se realiza por difusin. La velocidad
de disolucin se determina por el
movimiento browniano de difusin de las
molculas disueltas en la capa estacionaria.

III. El coeficiente de difusin de las


molculas disueltas es independiente de su
concentracin.
IV. El disolvente circula en un rgimen de
flujo laminar, sin turbulencias.

Seno del
lquido

Capa estacionaria
(saturacin)

Aplicando la Ec. de Noyes y Whitney:


dC/dt = K(Cs C)
Incorporando el rea superficial del soluto:
dC/dt = KS (Cs C)
Ley de difusin de Fick:
dW/dt = -DS dC/dx

Combinando la ec. de Noyes-Whitney y la 1. Ley de Fick:


dW/dt = -DS/h (Cs C)
Incorporando el volumen del medio de disolucin:
W = V.C
dW/dt = -DS/Vh (Cs-C)
Observando que:
K = DS/Vh
Se retorna a la ec. de Noyes-Whitney

Se establece que:
Las partculas pequeas se disuelven ms rpido.
La agitacin incrementa la velocidad de
disolucin.
A mayor solubilidad del soluto en un disolvente,
mayor velocidad de disolucin.
A mayor viscosidad del disolvente, la velocidad de
disolucin ser menor, ya que la constante de
difusin o traslado de las molculas de soluto es
inversamente proporcional a la viscosidad del
medio.

Condiciones sink (sumidero)


Ct 10% Cs, un volumen y un rea superficial
constantes.

dC/dt = K

w
c
m=K

Es un proceso de orden cero, disolucin intrnseca

Condiciones no sink
Disolucin aparente, cintica de primer orden,
efectos del excipiente sobre la solubilidad del p. a.
ln C

dW/dt = -DS/Vh (Cs - C)


-m=K

dC/dt = K (Cs C)

El signo negativo indica que la difusin ocurre en


el sentido de mayor a menor concentracin.

Ley de la Raz Cbica


Considera el cambio en rea superficial que
ocurre en la disolucin. Hixon y Crowell
modificaron la ec. de Noyes-Whitney
considerando la 1. Ley de Fick.
El proceso de disolucin se efecta en la
interfase y hay un rgimen de flujo laminar.
La
forma
de
la
partcula
es
predominantemente esferoidal.

Ley de la Raz Cbica


Las diferencias en velocidades de disolucin son
insignificantes y contribuyen a la velocidad
promedio de disolucin:
W1/30 - W1/3t = (4h/3)1/3. DCs/h.t
Incorporando todas las constantes en una sola, se
tiene la constante de velocidad de disolucin, K:
W1/30 - W1/3t = Kt

Equipos de Disolucin

Aparato 1, canastillas.
Aparato 2, paletas o propelas.
Aparato 3, cilindro reciprocante.
Aparato 4, celda de flujo continuo.
Aparato 7, propela y disco
Aparato de frascos rotatorios.
Biodisk.
Aparato de Wood.

Disolutor

Equipos de Disolucin

Prueba de disolucin vs Perfil de


Disolucin
Prueba de Disolucin: Muestra a un solo
tiempo.
Perfil de Disolucin: Cuantificacin del
frmaco en funcin del tiempo.

PERFIL DE DISOLUCIN

% Frmaco
Disuelto

Tiemp
o

Perfil de disolucin aparente tpico de un frmaco contenido en una


forma farmacutica slida.
1. Tiempo para la humectacin inicial de la forma de dosificacin.
2. Desintegracin de la forma en grnulos grandes.
3. Desagregacin en grnulos pequeos.
4. Disolucin mayoritaria del frmaco.
5. Mximo disuleto.

Aplicaciones:
Prueba fisicoqumica rutinaria de control de
calidad.
Durante el desarrollo del producto: para evaluar si
los excipientes interfieren en el mtodo de
fabricacin sobre la liberacin del p.a.
Como indicador de biodisponibilidad: correlacin
entre los parmetros de disolucin in vitro con
resultados de biodisponibilidad.
Investigacin: diseo de pruebas de disolucin,
elaboracin de normas, comparacin entre lotes de
diferentes fabricantes.

Rgimen de dosificacin

Prueba
de
disoluci
n

Ks

F. F

Farmacocintica
Biodisponibilidad

Frmaco disuelto
en sitio de
absorcin

Frmaco
en otros
tejidos

K
a

Frmaco
en
sangre
Factores fisiolgicos y/o patolgicos

Factores
fisicoqumicos
del frmaco

Factores de
formulacin del
medicamento

Bioequivalencia entre
genricos
(concentracin de
frmaco en sangre)

Equivalencia clnica
(efecto)

Frmaco
excretad
o

Calibradores
Tabletas desintegrantes: prednisona
Tabletas no desintegrantes: cido saliclico
El fabricante determina las especificaciones
correspondientes para el cumplimiento de la
prueba.

Perfil de Disolucin
Contar con equipo calibrado.
Validar el mtodo analtico para la
cuantificacin del frmaco en el medio de
disolucin.
12 unidades del medicamento de prueba.
12 unidades del medicamento de referencia.
Cumplir con especificaciones de FEUM.

Perfil de Disolucin

Calibracin del aparato


Influencia del filtro
Desgasificacin del medio de disolucin
Volumen no mayor al 10%, si no se
reemplaza.
Si contiene ms de un p. a. se debe evaluar
El perfil de cada uno de ellos.

Factor de Similitud
f = 50 x log {(1 + [1/n][n (Rt Pt)2])-0.5}x100
Donde:
n = nmero de tiempos de muestreo
Rt = % disuelto al tiempo t del medicamento de
referencia
Pt = % disuelto al tiempo t del medicamento de prueba.
Los productos son similares si f es mayor al 50%. Se
usan los valores promedio, aceptable siempre y cuando
el coeficiente de variacin sea menor al 10% y en el
primer tiempo del 20%
CV = SD/promedio x 100

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