Metabolismo Fosfo-calcico e Osso

Davide Carvalho

Balanço e Fluxo do Cálcio num Indivíduo Normal
0,4 – 1,5 g PTH Vit.D 0,25 – 0,5 g FEC 0,1 – 0,2 g

PTH Vit.D
Ca 900mg

0,25 – 0,5 g 0,25 – 0,5 g 900 – 1400g

PTH 0,35 – 1,0 g 0,15 – 0,3 g

Representação esquemática do Fluxo de Cálcio Transmembranar
Canal de cálcio Voltagem dependente Ca++ Difusão passiva Bomba Na-Ca Ca++ Na++ Microssomas Ca++ Ca++ Ca++
ATP ADP

Ca

++

Ca++ = 10-7 M
Ca
++

Difusão facilitada

Transportador Ca/Mg ATPase

Ca ++ Difusão facilitada associada a receptor

a dri ôn toc Mi

Ca++ = 10-3 M
Adaptado de Strewler G. Mineral Metabolism. Felig P. Endocrinology Metabolism: pp1408

Metabolismo Fosfocálcico
↓ Reabsorção óssea de Ca CT ↑ ↑ Reabsorção óssea de Ca PTH ↓ ↑ Ca++s ↓ ↑ Absorção Intestinal Ca CT ↓ PTH ↑ ↑ 1,25(OH)2 D3 ↓ Excreção Renal de Ca ↓ Absorção Intestinal Ca

↑ Excreção Renal de Ca

Adaptado de Arnaud

Regulação do cálcio - Efeito Hormonal

Calcitonina ( Hormona hipocalcemiante)
  

Paratormona ( Hormona hipercalcemiante)
 

Osso - ↓ reabsorção de cálcio e fósforo Rim - ↓ reabsorção de cálcio e fósforo Intestino - sem acção directa

Osso - ↑ reabsorção de cálcio e fósforo Rim - ↑ reabsorção de cálcio ↓ reabsorção de fósforo ↑ formação de 1,25(OH)2 D3 ↓ reabsorção de bicarbonatos Intestino - sem acção directa ( o ↑ da absorção de cálcio e fósforo é por acção da 1,25(OH)2 D3

Metabolismo da Vitamina D
Vit. D alimentar (D3 animal;D2 vegetal) Luz Solar (UV)
Pele

7-dehidrocolest Vitamina D3 Vit D3 plasmática Rim Fígado Vitamina D3 25 OH D3
Calcidiol

PTH

1-α -1,25(OH)D Calcitriol Hidroxilases

24-α 24,25(OH)

↑ Absorção de Ca

Cálcio

Cálcio total - 9 a 10,5 mg/dL
  

50% ionizado 40% ligado às proteínas (90% à albumina) 10% complexos Regulado pela PTH Acidose aguda - Aumento do Ca ionizado (diminuição da ligação à albumina) Alcalose aguda - Diminuição do Ca ionizado (aumento da ligação à albumina)

Cálcio ionizado
  

Manifestações da Hipercalcemia

Dependente
  

Ritmo de aumento do cálcio Idade do doente Variabilidade individual

Hipercalcemia - Manifestações Clínicas  Renais
  

incapacidade para concentrar a urina (resistência à ADH) Polidipsia e poliúria TFG - depleção de volume e nefrocalcinose nefrolitíase alterações da actividade intelectual perda de memória para factos recentes depressão labilidade emocional fraqueza muscular anosmia casos graves - letargia, estupor, coma

Neuromusculares
      

Hipercalcemia - Manifestações Clínicas  Cardiovasculares
   

Hipertensão Aumento da resistência vascular periférica Intervalo QT curto Hipersensibilidade aos digitálicos Náuseas, anorexia, vómitos Obstipação ( diminuição da contractilidade) Úlcera péptica ( hipersecreção ácida) Pancreatite

Gastro-intestinais
   

Calcificação dos tecidos moles - pulmão, vasos, articulações e queratopatia em banda

Causas de Hipercalcemia
 Aumento
    

de influxo de cálcio para a circulação

Hiperparatiroidismo primário Neoplasia ( prod. ectópica de PTH, prostaglandinas, OAF, osteólise directa, PTHrp) Excesso de vitamina D (intoxicação pela vitamina D, sarcoidose, tuberculose) Intoxicação vitamina A Tirotoxicose, Insuficiência Supra-renal, feocromocitoma

 Remoção
     

diminuída

Terapêutica com tiazidas Hipercalcemia hipocalciúria Síndrome leite alcalinos Imobilização (redução da formação óssea) Insuficiência renal Carbonato de lítio

HIPERPARATIROIDISMO PRIMÁRIO REVISÃO DE 32 CASOS

Litíase Renal / Nefrocalcinose

15 (46,8%) doentes com litíase renal

HIPERPARATIROIDISMO PRIMÁRIO REVISÃO DE 32 CASOS

Manifestações ósseas

Fractura patológica

Lesão cística

18 (56,2%) doentes com alterações ósseas - Osteoporose: 6 doentes - Osteopenia: 5 doentes - Quisto ósseo: 2 doentes

Tumor castanho

HIPERPARATIROIDISMO PRIMÁRIO REVISÃO DE 32 CASOS Osteíte Fibrosa Quística

HIPERPARATIROIDISMO PRIMÁRIO REVISÃO DE 32 CASOS

Manifestações Ósseas

Reabsorção subperióstica do osso cortical das falanges

HIPERPARATIROIDISMO PRIMÁRIO REVISÃO DE 32 CASOS

Manifestações Ósseas

Osteíte fibrosa cística

HIPERPARATIROIDISMO

Diagnóstico Diferencial

Hipocalcemia

Mecanismos de Defesa da HHF Normocalcemia Hipocalcemia F Hipoparatiroidsmo
Ca SR Mg Gene de mobil cálcio Paratiróide Mg PTH e PTHrp

Vit DR

1,25OH D
Vit D tipo 2

1αhidroxilase

Mg

Gene Vit DR Raquitismo Resistente
Raquitismo Resistente Vit D tipo 3

Raquitismo Resistente Vit D tipo 1

Cálcio

Cálcio total - 9 a 10,5 mg/dL
  

50% ionizado 40% ligado às proteínas (90% à albumina) 10% complexos Regulado pela PTH Acidose aguda - Aumento do Ca ionizado ( diminuição da ligação à albumina) Alcalose aguda - Diminuição do Ca ionizado ( aumento da ligação à albumina)

Cálcio ionizado
 

Hipocalcemia - Manifestações Clínicas
Dependentes do Grau, Duração e Etiologia  Aguda

    

Hiperreflexia Parestesias das mãos e pés Caimbras musculares Alterações da memória Psicose tetania, convulsões, e laringospasmo

Grave

Hipocalcemia - Manifestações Clínicas (2)

Crónica

 

Oculares – cataratas, edema da papila ( pseudo-tumor cerebral) Hematologia - anemia microcítica Cardiovasdculares – QT aumentado, alterações do segmento ST-T e hipotensão Alterações musculo-esqueléticas – calcificações, condrocalcinose Sinal de Chvostek ou Sinal de Trousseau (pesquisa de tetania latente por isquemia da mão)

Hipocalcemia – Sinal de Chvostek ( < S e E)

Sinal de Chvostek

Sinal de Tousseau ( > S e E)

Sinal de Tousseau ( > S e E)

Causas de Hipocalcemia
       
    

Hipoparatiroidismo Hipomagnesemia Deficiência - Resistência da vitamina D - Raquitismo Insuficiência renal (retenção de fosfato, alt sintese de 1,25(OH)2 D3) Má-absorção ( vitamina D ou cálcio) Pancreatite aguda Hiferfostatemia aguda ( iatrogénica, rabdomiólise, quimioterapia) Osteomalácia induzida por tumor
Hipocalcemia Induzida por sépsis Hipocalcemia induzida por fármacos - EDTA, citrato, mitramicina, bifosfonatos Transplante hepático Rabdomiólise Pseudo-hipoparatiroidismo

Higher 25(OH)D Levels Are Associated With Better Lower Extremity Function in Timed Sit-to-Stand Test Ambulatory Women
  

Sit-to-stand time, s

4,100 ambulatory adults included in NHANES III 60 to ≥90 years Functional measurements used to assess lower extremity function:
8-ft walking speed test — Timed sit-to-stand test

LOWESS = locally weighted regression plot.
Reference range of 22.5–94.0 nmol/L (9.0–37.7 ng/mL).
N = 4,100; P<0.001.

LOWESS regression plot of lower extremity function vs vitamin D levels Reference range
15

14

0

8

16

24

32

40

48

56

64

Serum 25(OH)D, ng/mL Bischoff-Ferrari HA et al. Higher 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with better lower-extremity function in both active and inactive persons aged ≥ 60 y. Am J Clin Nutr. 2004; 80:752–758.

Hipomagnesemia
Mg <0,8 mEq/L  alcoólicos e com sind. má-absorção crónica  sintomas idênticos à hipocalcemia  hipoparatiroidismo - ↓ secreção de PTH e ↓ acção da PTH  ausência de resposta à reposição de cálcio  resposta à infusão de magnésio

2 mEq/kg infusão intravenosa durante 8 a 12 horas

Tratamento da Osteoporose

Mulheres pos-menopausicas (e homens idosos) devem tomar suplementos adequados de cálcio (geralmente 500 a 1000 mg/dia), em doses divididas, à refeição, de tal forma que a ingestão de cálcio total, incluindo o alimentar, seja de 1500 mg/dia .

Eastell R. Treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1998 12;338:736-46.

A suplementação em cálcio pode também favorecer os lipidos sérios [4]. Para além disso, há algumas evidências que a ingestão de cálcio esteja inversamente relacionada com doença cardiovascular em doentes pos-menopausicas.

Reid IR. Effects of calcium supplementation on serum lipid concentrations in normal older women: a randomized controlled trial. Am J Med 2002;112(5):343-7.

As mulheres devem também ingerir um total de 800 UI de vitamina D diariamente. Doses superiores são necessárias se tiverem mal-absorção ou metabolização rápida da vitamina D devido a terapêutica anticonvulsivante concomitante.

Metabolismo Ósseo

Estrutura Óssea – íntima relação osso/medula óssea hematopoiética
Esqueleto

• Órgão vivo em permanente remodelação • Importantes funções metabólicas e estruturais

Osso – tecido vivo
Funções estruturais locomoção respiração protecção de orgãos

Funções Metabólicas reserva de cálcio fósforo bicarbonato

Ossificação
Condrócitos Cartilagem calcificada Osteoclasto Invasão vascular Reversão Osteoblasto Osteóide Osteoclasto Reversão Osteoblasto Osso lamelar Activação Reabsorção Reversão Activação

Reabsorção Reversão

Formação d osteóide

Formação de osso

Precursores dos osteoclastos

Ciclo de Remodelação Óssea
Precursores dos osteoblastos

Préosteoclastos
Células de revestimen to

Células de revestimento

Superfície Escavação em inicial repouso Fase de reabsorção ~ 2-4 semanas

Osteon Completo ReversãoSíntese de Osteóide

Fase de formação ~ 4-6 mesess

Metabolismo Ósseo
Reabsorção/formação - um processo acoplado
+ Reabsorção

Osteoclasto

+ Formação

Osteoblasto

Osso em constante renovação

Metabolismo Ósseo
Osteoporose +++++ Reabsorção

– desequilíbrio entre a taxa de reabsorção/forma

Osteoclasto

+++ Formação

Osteoblasto

Osso em constante renovação

Metabolismo Ósseo
+++++ Reabsorção

Osteoporose

– tratamento – procurar reequilibrar a taxa de R/F R/

Osteoclasto

Anti-reabsortivos

Formadores
+++ Formação

Osteoblasto

Linha de massa óssea ao longo da vida em individuos que obtiveram ou não o seu potencial genético máximo

Prevenção da osteoporose Nutrição

Boa alimentação da infância até a adolescência com particular atenção a uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D é a chave para se atingir um pico de massa óssea Um estudo de 3 anos de gémeos idênticos, com idades dos 6 aos 14 a, demonstrou um aumento significativo na DMO naqueles que ingeriram suplementos de calcio (1000 mg/dia) comparativamente com os que to não receberam [10]. O benefício da Vitamina D independentemente da ingestão de cálcio tem sido difícil de demonstrar em ensaios clínicos. Um estudo de 106 raparigas saudáveis prepubertárias demonstrou que as

Prevenção da osteoporose -Nutrição (2)

Bebidas Bicarbonatadas –  alguns estudos demonstraram que o consumo de altas doses de bebidas bicarbonatadas podem impedir a aquisição de massa óssea 12] e aumentam o risco de fracturas em raparigas [13].  Outros demonstraram que tal resulta da substituição de bebidas mais rica sob o ponto de vista nutricional, e pode ser invertido pela ingestão das doses recomendadas de cálcio [14,15]. Anorexia nervosa - doença do comportamento alimentar cada vez mais frequente nas adolescentes, associa-se com DMO reduzida [16] e aumento do risco de fracturas na vida adulta [17]. Outros distúrbios nutricionais - que perturbam a aquisição de massa óssea nas

Prevenção da osteoporose -Nutrição (3)

Doença Celíaca é um contribuinte importante para a osteopenia, uma dieta sem glúten resultara na melhoria da densidade mineral óssea.

- Bai JC et al. Long-term effect of gluten restriction on bone mineral density of patients with coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11:157-64. Alguns sugerem que uma ingestão proteica pode associar-se a menor risco de fracturas da anca – Wengreen HJ. Dietary protein intake and risk of osteoporotic hip fracture in elderly residents of Utah. J Bone Miner Res 2004;19:537-45. e perda óssea, – Schurch MA et al Protein supplements increase serum insulin-like growth factor-I levels and attenuate proximal femur bone loss in patients with recent hip fracture. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1998;128:801-9. – Hannan MT et al. Effect of dietary protein on bone loss in elderly men and women: the Framingham Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 2000; 15:2504-12. – Rizzoli, R, Dietary protein and bone health. J Bone Miner Res 2004; 19:527. Outros sugerem que a maior ingestão de proteínas pode aumentar a reabsorção óssea e a excreção de cálcio

Ingestão proteica – os efeitos na densidade óssea são controversos:

Prevenção da osteoporose -Nutriçãocafeína associa-se com aumento da excreção de cálcio (4) Cafeína O consumo diário de

Harris SS et al. Caffeine and bone loss in healthy postmenopausal women. Am J Clin Nutr 1994;60:573-8
Heaney RP Carbonated beverages and urinary calcium excretion. Am J Clin Nutr 2001;74:343-7.

Este efeito é pelo menos parcialmente alterado por uma diminuição da excreção renal de cálcio à noite

Kynast-Gales SA Effect of caffeine on circadian excretion of urinary calcium and magnesium. J Am Coll Nutr 1994;13:467-72.

 

Estudos em mulheres pos-menopausicas, a perda de massa óssea associou-se com baixa ingestão de cálcio (<800 mg/dia), alta ingestão de cafeína (>300 a 450 mg/dia, aproximadamente 2 a 3 chávenas de café, por dia), e predisposição genética [63,66,67]. Dados em adolescentes e jovens adultos são limitados, mas 2 estudos sugerem que o consumo de cafeína (ingestão média de <100 mg/dia, aproximadamente 2 latas de bebida bicarbonatada contendo cafeína) não é um predictor significativo da densidade mineral óssea em mulheres caucasóides
 

Lloyd T . Dietary caffeine intake is not correlated with adolescent bone gain. J Am Coll Nutr 1998 ;17:454-7. [68,69]. Conlisk AJ. Is caffeine associated with bone mineral density in young adult women? Prev Med 2000;31:562-8.

Em resumo, embora o consumo de cafeína foi associado com aumento da excreção urinária de cálcio, não há evidencia que afecte a homeostasia ou densidade mineral óssea em adolescentes ou jovens mulheres adultas, nem em indivíduos com ingestão adequada de cálcio.

Tratamento da Osteoporose
Mulheres pos-menopausicas (e homens idosos) devem tomar suplementos adequados de cálcio (geralmente 500 a 1000 mg/dia), em doses divididas, à refeição, de tal forma que a ingestão de cálcio total, incluindo o alimentar, seja de 1500 mg/dia .  Eastell R. Treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1998 12;338:73646.  A suplementação em cálcio pode também favorecer os lipidos sérios. Para além disso, há algumas evidências que a ingestão de cálcio esteja inversamente relacionada com doença cardiovascular em doentes pos-menopausicas.  Reid IR. Effects of calcium supplementation on serum lipid concentrations in normal older women: a randomized controlled trial. Am J Med 2002;112:343-7.  As mulheres devem também ingerir um total de 800 UI de vitamina D diariamente. Doses superiores são necessárias se tiverem mal-

Weaver, CM, Proulx, WR, Heaney, R. Choices for achieving adequate dietary calcium with a vegetarian diet. Am J Clin Nutr 1999; 70 (suppl):543S. p. 543S

Weaver, CM, Proulx, WR, Heaney, R. Choices for achieving adequate dietary calcium with a vegetarian diet. Am J Clin Nutr 1999; 70 (suppl):543S. p. 543S

Risco de Fracturas do Colo e vitamina D – Meta-análise

t al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin d om a comparative metaanalysis of randomized controlled trials. J CEnd Metab 20

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