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ANTIBITICOS
Antimicrobianos

Antibiticos: sustancias qumicas de


origen microbiano que en pequeas
cantidades ejercen actividad
antimicrobiana.

Antimicrobiano: Sustancias qumicas


que son capaces de inhibir el
crecimiento y/o destruir
microorganismos
Categoras de Antimicrobianos
Desinfectantes: slo se aplican a sistemas
inanimados y eliminan la carga
microbiana total.
Sanitizantes: slo se aplican a sistemas
inanimados y disminuyen la carga
microbiana total.
Antispticos: reducen y controlan la
presencia de microorganismos
potencialmente patgenos, slo se pueden
aplicar externamente en seres vivos (piel y/o
mucosas).
Antimicrobianos sistmicos
(Antibiticos)
Origen:
Naturales: se obtienen a partir
de microorganismos (hongos,
Bacterias, etc.).
Sintticos: se obtienen
totalmente por sntesis qumica.
Semisintticos: se obtienen
por modificaciones qumicas de
antimicrobianos naturales, con
el fin de mejorarlos
Antimicrobianos sistmicos
Efecto:
Bacteriosttico: la mxima concentracin
no txica que se alcanza en suero y tejidos
impide el desarrollo y multiplicacin de
los microorganismos, sin destruirlos,
pudiendo stos multiplicarse nuevamente al
desaparecer el agente antimicrobiano.

Bactericida: su accin es letal sobre los


microorganismos, por lo que stos pierden
irreversiblemente su viabilidad o son
lisados.
Antimicrobianos sistmicos
Espectro de actividad:

Amplio: actan sobre un gran nmero de


especies microbianas (ej. TETRACICLINA).
Intermedio: actan sobre un nmero
limitado de microorganismos (ej.
MACROLIDOS).
Reducido: actan sobre un pequeo
nmero de especies microbianas (ej.
POLIMIXINA).
Antimicrobianos sistmicos

Mecanismo de accin:

Inhibicin de la sntesis de la pared


celular.
Alteracin de la permeabilidad celular.
Inhibicin de la sntesis proteica.
Inhibicin de la sntesis de DNA y RNA.
Antimicrobianos sistmicos

Deben ser ms bactericidas que


bacterioestticos.
Deben mantenerse activos en presencia de
plasma y lquidos corporales.
Es deseable que sean efectivos frente a un
amplio espectro de microorganismos.
Antimicrobianos sistmicos

Los microorganismos susceptibles no se deben


volver resistentes gentica o fenotpicamente.
No deben ser txicos y los efectos colaterales
adversos tienen que ser mnimos para el
husped.
La concentracin activa frente a los
microorganismos se debe alcanzar con rapidez y
debe mantenerse durante un tiempo prolongado.
MECANISMO DE ACCIN DE
ANTIMICROBIANOS
1. Inhiben sntesis o destruyen la pared de la
bacteria. Estos actan en un sitio propio del
microorganismo, por lo tanto los antibiticos que
actan a este nivel son atxicos para el cuerpo, ya
que afectan una estructura que este ultimo no
posee.
Estos antibiticos adems se caracterizan porque
producen la muerte de la bacteria.

Penicilinas
cefalosporinas
monobactamas: Aztreonam
carbapenemes: imipenem
peptdicos: bacitracina
MECANISMO DE ACCIN DE
ANTIMICROBIANOS
2. Afectan la sntesis o destruyen la
membrana celular de la bacteria.
Modifican la permeabilidad celular.

se unen a los fosfolpidos de la membrana, y una cabeza


hidroflica.
Se comportan como detergentes catinicos que desorganizan
la superficie externa de la membrana celular modificando
sus propiedades osmticas (alteracin de los sistemas de
transporte activo y la barrera de permeabilidad selectiva).

se unen a los esteroles provocando que la membrana sea


permeable al K+
MECANISMO DE ACCIN DE
ANTIMICROBIANOS
2. Afectan la sntesis o destruyen la
membrana celular de la bacteria.
Polienos: antotericina B y Nistatina
Polimixinas: Polimixina B
Imidazoles: Miconazol, Econazol, Clotrimazol y
ketoconazol, Itraconazol
MECANISMO DE ACCIN DE
ANTIMICROBIANOS
3. Inhiben la sntesis o disminuyen la produccin
de cidos nucleicos. Ej. quinolonas (afectan a la
helicasa), rifampicina (inhibe la polimerasa).

Quinolonas: Antiguas: Ac. Nalidxico, Ac. Oxolnico,


Cinoxacina. Modernas: Norfloxacina, Ciprofloxacina,
Ofloxacina
Ansamicinas: Rifampicina
Sulfonamidas: bactrin
Diaminopirimidinas: trimetoprima
MECANISMO DE ACCIN DE
ANTIMICROBIANOS
4. Alteran o inhiben la sntesis proteica, actuando
ya sea a nivel de las sub-unidades de los
ribosomas 50s o las 30s donde se unen, lo que da
lugar a un complejo de iniciacin incapaz de
formar uniones peptdicas.
Tetraciclinas
Aminoglucsidos:Estreptomicina, Neomicina,
Gentamicina, Kamamicina, Tobramicina, Amikacina
Anfenicoles: Cloranfenicol
lincosamidas: Lincomicina
Macrlidos: eritromicina
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Los antibiticos se agrupan en


familias, caracterizadas porque
agrupan compuestos que tienen
una estructura qumica similar y
comparten el mismo mecanismo
de accin antimicrobiano

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Clasificacin de los principales antibiticos producidos
por actinomicetos de acuerdo a su estructura qumica.
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18
Inicio de la produccin de 19

antibiticos
Descubrimiento de la penicilina por Fleming en
1929 un antimicrobiano de origen natural
1944-1945 aislamiento y purificacin de
Penicillium a gran escala en bioreactores
45.6% eran producidos por
estreptomicetos, 16% por otros
actinomicetos, 16.9% por otras bacterias y
21.5% por hongos
Beta-lactmicos
Estructura qumica: anillo beta-lactmico
La actividad depende de la integridad del anillo
Accin sobre la sntesis de la pared celular,
inhibiendo el ensamblaje de los componentes
de peptidoglicano de la pared celular.

S H
(H 3C) 2 N
R
HOOC N
O
cido 6-aminopenicilnico
Beta-lactmicos
Generalmente poco txicos por su accin
sobre la sntesis de la pared celular, estructura
que no existe en las clulas humanas
Activos vs. Gram (+) y Gram ()

S H
(H 3C) 2 N
HOOC R
N
O
cido 6-aminopenicilnico
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Clasificacin: Penicilinas,
Cefalosporinas, Carbapenems,
Monolactmicos y asociaciones
de Beta- lactmicos con
inhibidores de Beta-lactamasas
Laspenicilinas y las cefalosporinas
son bactericidas solo si la clula
se encuentra en crecimiento
activo y sintetizando su pared
celular.
Penicilinas (Penicillum
notatum)

es una enzima producida por algunas


bacterias y es responsable por la resistencia
que stas exhiben ante la accin de
antibiticos betalactmicos como las
penicilinas, las cefalosporinas,
monobactamicos y carbapenmicos

R. Radical que determina las propiedades farmacolgicas


Penicilinas
Naturales (de espectro reducido)

Bencilpenicilina (penicilina G): Primera


utilizada en clnica
Antibitico de eleccin en la mayora de las
infecciones graves causadas por m.o.
Sensibles: Staphylococcus (no productores de B-
lactamasas), neumococos, N. meningitidis, B.
anthracis, Corynebacterium diphteriae,
Actinomyces israelli, Pasteurella multocida,
anaerobios excepto Bacteroides del grupo fragilis,
mayora de Clostridios, Treponema pallidum y
Leptospira interrogans
Semisintticas
Se obtienen mediante lamodificacin qumicade
derivados de lapenicilina G.
Se dividen segn su accin antibacteriana en cinco grupos:
Resistentes a -lactamasas, aminopenicilinas,
carboxipenicilinasy lasureidopenicilinas, amidinopenicilinas

Meticilina*: Activa vs S.aureus


Ampicilina (Amplio espectro)
Ticarcilina (Amplio espectro)
Pipercilina (Amplio espectro)
Amoxicilina (Amplio espectro)

*resistente a penicilinasa
Cefalosporinas
Primeros obtenidos del hongo Cephalosporium
(C. acremiomium)

Posteriormente obtenidas de Streptomyces


(cefaminas).

Anillo beta-lactmico,
difieren de las penicilinas por
el dihidrotiazinico.
Cefalosporinas
Inhiben la enzima transpeptidasa encargada
de la biosntesis del peptidoglucn
conduciendo a la lisis y muerte bacteriana

Las cefalosporinas se clasifican clsicamente


en "generaciones", en base al espectro
de actividad para grmenes gram-
positivos y gram-negativos.
Generaciones de cefalosporinas.

A medida que evolucionan en generaciones


ganan actividad frente a microorganismos
gram-negativos, reducindola frente a gram-
positivos
Mejoran su comportamiento en relacin a las
betalactamasas, siendo las cefalosporinas de
tercera y cuarta generacin ms estables
que las de primera y segunda, frente a estas
enzimas.
Generaciones de cefalosporinas.
1ra. Generacin:
Estables vs Beta-lactamasas de
Staphylococcus y de algunas bacterias
Gram (-) como E. coli, K. pneumoniae y
Proteus.
Cefazolina, Cefalexina, Cefadroxilo y
Cefaclor.
3ra. Generacin
Amplitud del espectro.
Gran actividad vs mayora de los bacilos
Gram (-) y mejores propiedades
farmacocinticas.
Estables contra la mayora de beta-
lactamasas de Gram (-).
Espectro: enterobacterias, Pseudomonas,
Haemophilus y cocos Gram (+) y (-).
CEFTRIAXONA, CEFTIAZIDIMA,
CEFOTAXIME, CEFTIZOXIMA
Beta-lactmicos 31

Adems de penicilinas y cefalosporinas,


en este grupo se incluyen:
los clavans (Streptomyces
clavuligerus),
carbapenems (Streptomyces) que tiene
tambin su efecto sobre la pared
celular
Clavans
Se usa para vencer la resistencia en bacterias que secretan -
lactamasa, como varias cepas de Staphylococcus aureus y
algunas bacterias gram negativas, que de otra forma inactivara la
mayora de las penicilinas

El acido clavulnico es obtenido de Streptomycesclavuligerus


Muestra actividad antimicrobiana dbil pero es inhibidor de las
betalactamasas, por lo que es administrado en conjunto
con antibiticos betalactmicos.
Se unen covalentemente al sitio activo de la -lactamasa
inactivando la enzima.
cido clavulnico y derivados
Carbapenems
Resistentes a las betalactamasas.
Esta clase de antibiticos fueron
descubiertos originalmente del
microorganismo Streptomyces
cattleya, el cual, produce su propio
antibitico llamado tienamicina.
Mecanismo de accin consiste en
inhibir la sntesis de la pared
bacteriana
Aminoglucsidos
Son bactericidas activos sobre clulas
bacterianas en crecimiento.
Entre los aminoglucsidos ms utilizados
clnicamente figuran la Estreptomicina,
Neomicina, Gentamicina, Kanamicina,
Tobramicina.
El producto principal de esta familia es la
estreptomicina producida por
Streptomyces griseus, y la
gentamicina producida por
Micromonospora
purpureochromogenes
Aminoglucsidos
Inhiben la sntesis proteica: los aminoglucsidos
se unen en forma irreversible a la unidad ribosmica
30S, provocando cambios configuracionales en los
sitios dadores y aceptores, lo que da lugar a un
complejo de iniciacin incapaz de formar uniones
peptdicas.

Provocan errores de lectura del RNAm: interfieren


en la traduccin y provocan errores de lectura del
RNAm, lo que lleva a que se sintetice una cadena
peptdica diferente a la que se debera sintetizar.
Estreptomicina
Producida por Streptomyces griseus
Espectro amplio
Gram negativos: Francisella tularensis,
Salmonellas
Mycobacterium tuberculosis
Macrlidos 37

Compuestos caracterizados por un anillo de


lactona de 12 a 16 tomos de carbono y que
contiene dos o ms azcares.

El miembro representativo de este grupo y el


ms conocido es la eritromicina, compuesto
que es producido por Saccharopolyspora
erythrea y que inhibe la sntesis de
protenas, unindose a la subunidad
ribosomal 50S.
Eritromicina
Producida por Saccharopolyspora erythrea
anteriormente conocido como Streptomyces
erytraeus
Activa contra gram positivas, gram negativas y
espiroquetas patgenas
Activa contra m.o. resistentes a penicilina y
estreptomicina
til en pacientes alrgicos a la penicilina
Tetraciclinas
Su nombre se origina por tener en su estructura 4
anillos de 6 atomos de C fusionados.
Los diferentes representantes de este grupo se
diferencian entre s, por los radicales que contiene
el grupo qumico bsico.
A nivel clnico se usa la oxitetraciclina producida
por Streptomyces rimosus y la tetraciclina y
clortetraciclina producidas por Streptomyces
aureofaciens.
Tetraciclinas
Mecanismo de accin : Son bacteriostticos,
inhibiendo la sntesis de protenas bacterianas, se
unen reversiblemente a la unidad 30s del ribosoma
bacteriano, bloquendo la sumatoria de aminocidos a
los polipptidos.
Pueden llegar a bactericida en altas
concentraciones
41
Fenicoles

Losfenicolessonantibiticosbacteriostticos,
de amplio espectro
Ejerce sus efectos mediante la unin
irreversible a la subunidad ribosomal 50s,
bloqueando la formacin del enlace peptdico al
inhibir la actividad de la enzima peptidil
transferasa.
Este compuesto se aisl de Streptomyces
venezuelae aunque actualmente se produce
por sntesis qumica.
Cloranfenicol

Amplio espectro
bacterias Gram positivas y Gram negativas teniendo
entre stas a Streptococo, Staphilococo, Enterobacterias,
Neisseria, Salmonella tiphy, Haemophilus Influenzae y
Shiguella
bacterias anaerobias como Bacteroides Fragilis,
peptococo, peptoestreptococo, clostridium, fusobacterium,
treponema pallidum
tambin Espiroquetas, Chamydias y Mycoplasmas.
Rickettsias y Brucella
Lincosamidas 43
Antibiticosque se unen a la porcin 23s de la
subunidad 50S del
ribosomabacterianoinhibiendo la replicacin
temprana de la cadena peptdica a travs de la
inhibicin de la reaccin de la transpeptidasa.
Conforman a esta grupo la lincomicina
(sintetizado a partir delStreptomyces
lincolnensis) y la clindamicina que es un
derivado semisinttico de la lincomicina.
Polienos 44
Estos macrlidos antifngicos difieren de los
macrlidos antibacterianos en el tamao del anillo
de lactona, que vara de 26 a 38 tomos, y en la
presencia de una serie de dobles enlaces
conjugados.
El compuesto sistemticamente utilizado es la
amfotericina B producida por Streptomyces
nodosus
Glicopptidos 45
Son pptidosque contienenazcaresligados
aaminocidos, como en lapared celularbacteriana.
Actan inhibiendo la sntesis
depeptidoglucanoen un paso metablico diferente a
losagentes betalactmicos. Alteran la
permeabilidad de membrana e inhiben la sntesis
deARN.
Los antibiticos ms conocidos de este grupo son
vancomicina (Nocardia orientalis) y teicoplanina
(Actinoplanes teichomyceticus)
Rifamicinas
Molculas caracterizadas por presentar un ncleo
aromtico atravesada por una cadena aliftica.
Su mecanismo de accin se da a travs de la
inhibicin de la sntesis de RNA al unirse a la
RNA polimerasa.
Industrialmente la rifamicina B y rifamicina son
producidas por Amycolaptosis meditarranei,
compuestos que son usados como materia prima para
producir de manera semisinttica rifampicina o
rifapentina.
Produccin de antibiicos

reas que permiten un alta productividad


de antibiticos:
Mejoramiento de cepas
Optimizacin de las condiciones del
proceso
Mejoramiento de medios para la
produccin
Mejoramiento de cepas:
mutaciones con agentes fsicos (luz UV, rayos X)
y qumicos, han tenido un gran xito la
concentracin de penicilina obtenida fue
incrementada desde 0.5 a 35 mg/ml
Modificaciones en la cepa, aireacin y sistema
de mezclado en fermentadores,
alimentacin continua de glucosa, empleo de
electrodos de pH para el control del mismo, y
utilizacin del sistema continuo.
Las etapas de desarrollo del inculo se llevan a cabo a 25
C en Erlenmeyer fermentadores agitados.
Como sustrato se emplea glucosa y lactosa, aunque
Penicillium chrysogenum puede utilizar una gran
variedad de fuentes de carbono y energa.
Alternativamente se han usado sacarosa, almidn,
dextrinas, melaza, aceites vegetales y animales, etanol y
glicerol.
Un medio de cultivo en sistema batch puede contener
entre 30 y 40 g/L de lactosa, en tanto que si se emplea
un cultivo con alimentacin de fuente de carbono, se
puede utilizar glucosa o melaza a una concentracin final
de 100 g/L
50
Es en la idiofase normalmentese producen (fase
estacionaria, met. Secundario)
Sntesis de penicilina 51
El anillo -lactmico-tiazolidnico de la
penicilina se produce a partir de L-cistena
y L-valina.
La biosntesis se produce por medio de un
dipptido compuesto de cido L-a-
aminoadpico (L-a-AAA) y L-cistena.
Subsecuentemente se conecta la L-valina
mediante una reaccin de epimerizacin,
dando lugar a la formacin del tripptido d-
(L-a-aminoadipil)-L-cisteinil-D-valina.
S H
(H 3C) 2 N
R
HOOC N
O
El primer producto de la
ciclacin del tripptido que
puede ser aislado es la
isopenicilina N.

La bencilpenicilina
(penicilina G) se produce en
el intercambio de L-a-AAA
(L-a-aminoadpico) con cido
fenilactico activado
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bacterias Gram positivas


Micelio de sustrato con filamentos

Tincin de gram: bacilos


ramificados gram positivos.
METABOLITOS PRIMARIOS
1- Componentes esenciales y productos formados por los
microorganismos: proteinas, acidos nucleicos,
polisacaridos (dextranos, alginatos, gelanos, xantanos) y
poliesteres (PHB y plasticos), acidos grasos (saturados e
insaturados), esteroles (ergosterol)

2- Derivados del metabolismo intermedio: azucares


(fructosa, ribosa, sorbosa), cidos organicos (gluconico,
cido lctico, ctrico, acetico, propionico, succinico,
fumarico), alcoholes (xilitol, etanol, glicerol, sorbitol,
butanol), aminoacidos (Lys, Thr, Glu, Trp, Phe), vitaminas
(carotenos, B2, B12), nucleotidos saborizantes (acidos
inocinico y guanilico), polisacaridos y poliesteres de
reserva.
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Losmetabolitos secundariosson aquellos


compuestos orgnicos sintetizados por
elorganismoque no tienen un rol directo en
elcrecimientooreproduccindel mismo.
A diferencia de lo que sucede con los
metabolitos primarios, la ausencia de
algnmetabolitosecundario no le impide la
supervivencia, aunque se ver afectado por ella
PRODUCCION DE METABOLITOS
SECUNDARIOS
Los metabolitos secundarios funcionan en los organismos
que los producen como:

Reguladores del crecimiento


Ionoforos

Defensa frente a otros microorganismos (antibiticos,


toxinas, pesticidas)
Agentes de simbiosis
Efectores de diferenciacin
Respuesta a Stress