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Diversidad y repertorio inmunolgico.

Generacin de la diversidad
inmunolgica para el reconocimiento
antignico, mecanismos genticos
Respuesta humoral Respuesta mediada por clulas

La capacidad del
sistema inmune para
reconocer antgenos
depende de la
generacin de
anticuerpos por las
clulas B y de los
receptores de
antgenos expresados
en clulas T.
Teoras de la formacin de anticuerpos:
Paul Ehrlich Teora de la cadena Lateral 1879

Propone que la combinacin de un elemento inmunogenico (antgeno) con


un receptor de clula B (anticuerpo), inicia la produccin y secrecin de
mas de estos receptores por la clula
Seleccin Clonal
Amplifica linfocitos que responden a
antigenos individuales
Niels Jerne y Frank Macfarlane Burnet
Teora de seleccin clonal Dcada del 1960

Cada linfocito B expresa una unica inmunoglobulina


Cada linfocito T expresa un unico receptor T.
Gran variedad de inmunoglobulinas y de receptores T.
La unin de un antigeno con una inmunoglobulina de
clula B o un receptor de clula T desencadena la
multiplicacin clonal
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Las reservas de linfocitos inmaduros contienen
celulas B y T que forman anticuerpos y
receptores con diversas especificidades
Los antigenos se unen a una inmunoglobulina
o receptores de celulas T e inician la
multiplicacin clonal de la clula.
Genes de Immunoglobulinas son
emsamblados en linfocitos
Una inmunoglobulina es un tetramero de 2 cadenas ligeras y dos
cadenas pesadas

La cadena ligera agrupada en dos familias lambda y kappa


La cadena pesada forma solo una familia.
Cada cadena tiene:
N-terminal region variable (V)
C-terminal region constante (C)
Dominio V reconoce el antigeno.
Dominio C la respuesta efectora.

El dominio V y el dominio C son codificados separadamente por


los segmentos genicos V y C

Un gen que codifica para una inmunoglobulina completa es


generada por una recombinacion somatica que une al segmento
genetico V con el segmento genetico C

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J=joining codifica los ltimos aminocidos de la regin variable, en el
RNA se convierte en la parte terminal del exon variable integro
La cadena ligera es ensamblada como producto
de una unica recombinacin
La cadena ligera lambda es ensamblada por una
recombinacin entre :
Segmento genico V
Segmento genico J-C

Segmento genico V :
leader exon
intron
Region codante variable

Segmento genico J-C :


short J-coding exon
intron
Region C-codante
La cadena ligera kappa es ensamblada como producto de
una recombinacin entre:
Segmento genico V
Uno de los cinco J segmentos geneticos que precede al Segmento
genico C
La cadena pesada es ensamblada como
producto de dos recombinaciones
Las unidades para recombinar:
Segmento genico V
Segmento genico D
Segmento genico J-C

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La primera recombinacin une D a J-C.
La segunda recombinacin une V a D-J-C.
Una gran Diversidad es generada por
recombinacin
Un locus de cadena ligera produce >1000
cadenas por combinacin:
300 genes V
Cuatro a Cinco genes C
Un locus de cadena pesada H produce >4000
cadenas por combinacin:
300 genes V
20 segmentos D
Cuatro segmentos J

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La recombinacin Immune Usa dos tipos de
secuencias concenso
La secuencia concenso usada para la recombinacin es :
heptamer separado por 12 o 23 bp de un nonamero.
La recombinacin ocurre entre dos secuencias concenso que tienen
diferentes espaciamientos.
La recombinacion genera deleciones o
inversiones

La recombinacin ocurre
por ruptura de la doble
hebra en los heptameros
de las dos secuencias
concensos.

Si la recombinacin de
genes es invertida en lugar
de la orientacin directa,
esta es una inversin y no
una delecin del circulo
escindido.
La seal terminal de los
fragmentos entre las
rupturas usualmente se
unen para generar un
fragmento circular
escindido.

Las terminaciones codantes


son covalentemente unidas
para formar:
V a J-C (Cadena L )
D a J-C y V a D-J-C (cadena
H)
Las protenas RAG catalizan la ruptura y unin de
los segmentos
Las protenas RAG son necesarias para la reaccin de corte
RAG1 reconoce el nonamero consenso para la recombinacin.
RAG2 se une a RAG1 y corta el heptamer.

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El procesamiento de los extremos de codificacin introduce variabilidad en la unin
La reaccin es similar a la de
la topoisomerasa en
transposicion.

Se produce un hairpin
intermediario en el extremo;
La ruptura del hairpin es responsible
de adicin de bases extras (P
nucleotidos del hairpin) en el gen
recombinado.

Adicionalmente son
colocados nucleotidos N al
azar
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Deoxynucleosido transferasa inserta adicional N
nucleotidos en el extremo codante.

El codon en el sitio V-(D)J :


Tiene una secuencia extremadamente variable
Codifica para el amino acido 96 en Igs en el sitio de union al
antigeno

La ruptura de doble hebra son reparadas por el mismo


sistema involucrando una reparacin de DNA de union
de los extremos no homologos (system
nonhomologous end-joining of damaged DNA. NHEJ).
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Un rearreglo productivo genera una
exclusin alelica

La recombinacin para generar un


gen integro de inmunoglobulina es
productiva si se logra expresar una
proteina activa .

Un rearreglo productivo impide


que ocurra cualquier rearreglo
adicional
Un rearreglo no productivo no impide
la formacin de otro rearreglo
La exclusion alelica se aplica
separadamente a las cadenas ligeras
(solo puede rearreglarse de manera
productiva una cadena o ) y a las
pesadas (una cadena pesada se rearregla
de manera productiva)
Un exacerbador de la expresin o enhancer en el gen C activa
al promotor del gen V despus de que la recombinacin haya
generado un gen integro de inmunoglobulina.
La expresin de la cadena pesada puede ser
cambiada por el procesamiento del RNA

Todos los linfocitos inician la


sintesis de IgM de
membrana (expresin
temprana)

Un distinto corte y empalme


(RNA splicing), provoca el
reemplazo a la forma de
IgM secretada cuando la
clula B se diferencia
El cambio de clase de Igs es causada por
recombinacin del DNA
Immunoglobulinas estan divididas en 5 clases de
acuerdo a al tipo de regin constante en la cadena
pesada.
El cambio de clase en CH
ocurre por
recombinacin en la
regin S (switch) :
Borra la region entre la
antigua y la nueva CH

Pueden presentarse
multiples
recombinaciones de
cambios sucesivos.
El cambio de clase ocurre por una reaccin
de Recombinacion

El cambio de clase pasa por


etapas bien definidas.

Los promotores inician la


transcripcin
Ruptura doble

Reparacin NHEJ

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La caracteristica importante en la region de cambio
de clase S (switch) es la presencia de regiones
invertidas.

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Mutaciones somaticas generan una
adicional diversidad en Ratones y Humanos
Genes de Igs activos tienen regiones V con secuencias que son
cambiadas por mutacion en la linea germinal
Mutaciones somaticas pueden ser inducidas por
Citidine Deaminasa y Uracilo Glycosylasa.
Las celulas B de memoria permiten una
rapida respuesta secundaria

La respuesta primaria es montada por


celulas B que no sobreviven despues del
periodo de respuesta.

Las celulas B de memoria se producen


con especificidad para el mismo antigeno
pero son inactivas.

Una reexposicion reinicia la respuesta .


Las celulas de memoria se activan
rapidamente.
Los receptores de celulas T estan
relacionados a Immunoglobulinas

Las celulas T usan un


mecanismo similar de union
de V(D)J-C que las celulas B
para producir los tipos de
receptores T.
TCR >95% de linfocitos T ;
TCR <5%.

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El receptor de clulas T actua con el MHC

El TCR reconoce un corto peptido que se une a


la curvatura de la proteina de MHC sobre la
superficie de la celula presentadora.
El locus del complejo Mayor de Histocompatibilidad
codifica para muchos genes del sistema inmune
MHC locus class I y class II
Class I proteinas importantes en transplante
Reconocimiento de tejidos self de nonself .

Class II
Interaccin con clulas T.

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MHC class I molecule presenting an
Figure 3-23
epitope
MHC class II protein
Heterodimerica
y cadena.