Diabetes Mellitus

Nociones esenciales de la
fisiologa de los estados

patolgicos
DIABETES
MELLITUS
Cecilia L. Basiglio
Area Bioqumica Clnica
Instituto de Fisiologa Experimental

(IFISE-CONICET)
Diabetes mellitus
Pncreas
Diabetes mellitus
Insulina
Hormona anablica por excelencia
Acciones metablicas: La insulina promueve:

- La captacin de glucosa y aminocidos por parte de los tejidos muscular
cardaco y esqueltico y del tejido adiposo
- La formacin de glucgeno y la sntesis de protenas en el hgado, el
msculo esqueltico y el tejido adiposo
- La produccin de triglicridos y lipoprotenas (VLDL) en el hgado
- La lipognesis en los adipocitos
Acciones mitognicas: La insulina promueve:

- La iniciacin de la sntesis de ADN en determinadas clulas
- La estimulacin del crecimiento y la diferenciacin
El estmulo ms importante para su secrecin es el aumento de la glucosa

plasmtica
La unin de insulina a su receptor activa vas de sealizacin de MAPK y

PI3K.
Diabetes mellitus
LaDiabetes Mellitus es un grupo de

enfermedades metablicas caracterizadas
por hiperglucemia resultante de un defecto
en la secrecin de insulina, en la accin de la
insulina o en ambos mecanismos.
Diabetes mellitus
Se calcula que en el ao 2003 haba en el mundo alrededor

de 194 millones de personas con diabetes, y es probable que
esta cifra llegue a 333 millones en el ao 2025.
El aumento de personas con diabetes estar acompaado

de un aumento en las complicaciones crnicas de la
diabetes: nefropata, retinopata, neuropata y aterosclerosis.
Aproximadamente un 80% de las muertes por diabetes se

registran en pases de ingresos bajos o medios.
Casi la mitad de las muertes por diabetes ocurren en

pacientes menores de 70 aos.
La OMS calcula que las muertes por diabetes aumentarn en

ms de un 50% en los prximos 10 aos si no se toman
medidas urgentes.
Diabetes mellitus
DIABETES MELLITUS TIPO 1

- mediada inmunolgicamente
- idioptica
DIABETES MELLITUS TIPO 2
OTROS TIPOS ESPECFICOS DE DIABETES

- Defectos genticos en la funcin de las clulas : diabetes mellitus tipo MODY
- Defectos genticos en la accin de la insulina: mutaciones en el receptor de
insulina
- Enfermedades del pncreas exocrino: pancreatitis, neoplasias, fibrosis qustica, etc
- Endocrinopatas: sndrome de Cushing, feocromocitoma, hipertiroidismo, otros
- Inducida por drogas o agentes qumicos: corticoides, diurticos, hormona tiroidea
- Infecciones: rubeola congnita, citomegalovirus
- Formas no comunes de diabetes de etiologa inmunolgica: desrdenes
autoinmunes del SNC
- Otros sndromes genticos asociados ocasionalmente con la diabetes: de Down, de
Klinefelter, de Turner, otros
DIABETES MELLITUS GESTACIONAL

Diabetes mellitus
CARACTERSTICAS DIABETES DIABETES

TIPO 1 TIPO 2
Prevalencia en la 0,5-1 % 5-8%

poblacin general
Prevalencia en la 5-10 % 90-95 %

poblacin diabtica
Edad de debut 5-15 aos >40 aos

Cuadro clnico de debut Agudo, severo Leve
Autoinmunidad presente ausente

Asociacin HLA presente ausente
Familiares de 1er grado < 15 % >50%
con diabetes
Herencia polignica polignica
Patognesis insulinopenia Insulinorresistencia y

por destruccin autoinmune defecto secretorio de
de las clulas beta insulina
Diabetes mellitus
Manifestaciones clnicas: trada clsica

DM2
Poliuria: provocada por la glucosuria diuresis
osmtica -
Polidipsia: respuesta hipotalmica a la
deshidratacin tisular
Polifagia: consecuencia de la falta de
aprovechamiento de nutrientes por parte de
los tejidos
Obesidad
Prdida de peso y debilidad muscular: debido
a la prevalencia de los efectos catablicos
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus tipo 1

Caractersticas generales
Se produce por la destruccin autoinmune progresiva

de las clulas pancreticas
Generalmente esta destruccin es idioptica, pero a

veces puede ocurrir luego de una infeccin viral
La secrecin de insulina es mnima o nula
Se presenta durante la primera infancia y la

adolescencia
Fisiopatologa
Predisposicin gentica
Poblacin en estudio Riesgo de DM1 (%)
Poblacin general 0,5
Familiares con DM1: madre/padre 2-6
Familiares con DM1: hermanos 8
Familiares con DM1: mellizo 20-50

monocigtico
Predisposicin gentica
Genes HLA clase II
Genotipo de mayor riesgo: DR3-DQ2, DR4-DQ8

Autoanticuerpos asociados a DM1
ICA (anti-clula del islote)
GADA (anti-decarboxilasa del cido glutmico)
IA-2A (anti-tirosina fosfatasa)
IAA (anti-insulina)
Mecanismos de autoinmunidad en la DM1

Diabetes mellitus

Se caracteriza por insulinorresistencia asociada a
insulinopenia de grado variable (resistencia insulnica +
disfuncin de la clula )
El riesgo de desarrollar DM2 aumenta con la obesidad y la

inactividad fsica
Presenta una importante predisposicin gentica
Se presenta en adultos mayores de 30-40 aos obesos o

con distribucin preferencial de la grasa en la regin
abdominal (grasa visceral)
Fisiopatologa
Accin
de la
Resistencia Disfuncin Secrecin
insulina a la insulina clula b de insulina
Diabetes mellitus
tipo 2
Fisiopatologa
Aparicin de IR con Acentuacin de IR con Disfuncin de clula beta e

normoglicemia hiperglicemia postprandial hiperglicemia en ayuno
Tejido adiposo y resistencia insulnica
Eltejido adiposo de localizacin abdominal

(obesidad centrpeta) ejerce un papel central
en la gnesis y mantenimiento de la resistencia
insulnica por diferentes mecanismos ligados a
la funcin metablica y endocrina de los
adipocitos.
Resistencia
insulnica

Adipoquinas
Resistina:aumenta resistencia a la insulina

Adiponectina: disminuye resistencia a la insulina
Leptina: disminuye ingesta alimentaria
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus tipo MODY

Diabetes mellitus tipo MODY
Maturity-Onset Diabetes of the Young

(Diabetes de la madurez de aparicin en la juventud)
Varias formas de diabetes asociadas a

defectos monognicos de la funcin de la
clula
Anormalidades
en 6 locus de distintos
cromosomas: MODY 1 6
Herencia autosmica dominante
Se
presenta generalmente antes de los 25
aos
Alteracin en la secrecin de insulina
Hiperglicemia moderada
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus tipo LADA

Diabetes mellitus tipo LADA
Latent Autoimmune Diabetes of the Adult

(Diabetes autoinmune latente del adulto)
Es una forma lenta y progresiva de

diabetes autoinmune que se presenta en adultos
El diagnstico de se basa en tres criterios clnicos:
diabetes de inicio en la edad adulta

no requiere tratamiento con insulina al momento
del diagnstico
presencia de autoanticuerpos circulantes
(a-GAD65)
Prevalencia en no insulino requirientes: 10%

Diabetes mellitus
Diabetes mellitus gestacional

Esuna intolerancia a la glucosa de severidad

variable que comienza o se reconoce por
primera vez durante el embarazo en curso.
Prevalencia: 1 - 14% de las gestantes
Ms comn durante el 3er trimestre de

embarazo
La mayora de los casos se resuelve

espontneamente, pero un 50-60% de los
mismos desarrollar una DM en los aos
posteriores al parto
Podra estar asociada a un mayor riesgo de

anormalidades fetales
Diabetes mellitus
Criterios diagnsticos de DM
Criterios diagnsticos
1. Glicemia en ayunas 126 mg/dl*

Se define como ayuno a la ausencia de ingesta calrica
durante por lo menos 8 hs.

2. Glicemia 200 mg/dl a las 2 hs durante una PTOG*
La prueba debe realizarse como establece las OMS utilizando
75 g de glucosa anhidra disuelta en 375 ml de agua.

3. HbA1c >6,5%*

4. Sntomas de hiperglicemia y glucosa plasmtica al azar
200 mg/dl
Al azar significa en cualquier momento del da sin considerar el
tiempo transcurrido desde la ltima ingesta. Los sntomas
clsicos de diabetes incluyen: poliuria, polidipsia y prdida de
peso.
*Los criterios 1-3 deben ser confirmados por repeticin en das subsiguientes.
Criterios diagnsticos
Glicemia en ayunas PTOG

Diabetes mellitus
Complicaciones de la DM
Agudas
Complicaciones
de la DM
Crnicas
Complicaciones agudas
Cetoacidosis diabtica (CAD) DM1
Estado hiperglicmico hiperosmolar no cetsico (EHHNC)

DM2
CAD EHHNC
Hiperglicemia: > 300 mg/dl Hiperglicemia: 600-1000 mg/dl

(400-800 mg/dl) Glucosuria: elevada
Glucosuria: elevada Ausencia de cetosis
Cetonemia: positiva Ausencia de acidosis
Cetonuria: positiva Hiperosmolaridad plasmtica
Acidosis metablica compensada (> 320 mOsm/l)
pH: Hematocrito: aumentado
HCO3-: Urea: aumentada
pCO2:
Urea: normal o aumentada
Fisiopatologa
EHHNC
Deficiencia relativa
de insulina
Protelisis
Cetognesis
Liplisis mnima
o ausente
Hiperosmolaridad
Funcin renal
CAD
Complicaciones crnicas
Coronaria
Macrovasculares Aterosclerosis Cerebral
Perifrica (MMII)
Nefropata diabtica
Microvasculares Neuropata diabtica
Retinopata diabtica
Fisiopatologa
Aumento en la va de los polioles

Aumento en la formacin de productos de glicosilacin
avanzada
Activacin de la proteinquinasa C (PKC)
Va de los polioles
Aldehdos
Aldosa reductasa Alcoholes inactivos
txicos
Glucosa Fructosa
NADPH NADP+
GSSG GSH
Glutation-reductasa
Formacin de productos de glicacin avanzada

Activacin de PKC
HIPERGLICEMIA
DAG
PKC
TGF-b NADPH
eNOS ET-1 VEGF PAI-1 NF-kB
oxidasas
Colgeno
Fibronectina
ROS
Anormalidades Fibrinolisis
del flujo sanguneo
Permeabilidad Expresin
vascular Oclusin Oclusin genes
angiognesis capilar vascular proinflamatorios
Complicaciones macrovasculares:
La DM se considera un factor de riesgo equivalente de

enfermedad coronaria.
La enfermedad cardiovascular es de 2-4 veces ms frecuente en

individuos diabticos que en sujetos no diabticos.
Del 75 % al 80 % de las muertes relacionadas con la DM son

atribuibles a las complicaciones macrovasculares de la
enfermedad.
En individuos diabticos sin historia previa de IAM, el riesgo de IAM

y muerte por enfermedad coronaria es el mismo que el que
presentan sujetos no diabticos con antecedentes de IAM.
Complicaciones macrovasculares:
Fisiopatologa
Hipercoagulacin
Hipertensin Liberacin de citoquinas Activacin

plaquetaria
Proliferacin celular Expresin de molculas
msculo liso vascular de adhesin celular Fibrinlisis disminuda
Vasoconstriccin Inflamacin Trombosis
ATEROSCLEROSIS
Complicaciones microvasculares:
Nefropata diabtica
Complicaciones microvasculares: Nefropata diabtica

Fisiopatologa HIPERGLICEMIA
FPR
PGA PCG
HIPERFILTRACIN
PKC AG II
VEGF HSPG
MATRIZ
TGFb
EXTRACELULAR
AUMENTO
PERMEABILIDAD EXPANSIN MESANGIAL
GLOMERULAR
FIBROSIS
PROTEINURIA INTERSTICIAL
INJURIA GLOMERULOESCLEROSIS
TUBULOINTERSTICIAL
Complicaciones microvasculares: Nefropata diabtica

Etapas Evolucin Histopatologa Filtracin Excrecin
glomerular urinaria de
albmina
Hipertrofia 0-3 aos Aumento de la Aumento normal
Hiperfuncin renal superficie 20-40%
glomerular
Lesiones renales 3-7 aos Alteraciones Aumento Normal o aumento
mnimas hemodinmicas 20-30% transitorio
Nefropata 7-15 aos Expansin Aumentada
diabtica mesangial Normal 30-299 mg/mg Cr
incipiente Engrosamiento de 30-299 mg/24 hs
la membrana basal
Perodo clnico 15-20 aos Lesiones difusas < 50 ml/min > 300 mg/24 hs
Lesiones nodulares < 30 ml/min > 500 mg/24 hs
Perodo urmico > 20 aos Esclerosis renal < 20 ml/min Declinacin

eventual por la
glomeruloesclerosis
Complicaciones microvasculares: Neuropata diabtica

Anormalidades en la conduccin y funcin nerviosas por degeneracin
mielnica y dao axonal
Generalmente afecta nervios perifricos, sensitivos o motores
Se manifiesta como adormecimiento, dolor y disfuncin, generalmente
en miembros inferiores. Tambin puede haber disfuncin intestinal y
vesical, por afectacin de SNA.
Generalmente progresiva e irreversible
Complicaciones microvasculares: Retinopata diabtica

No proliferativa: hemorragias, edemas, engrosamiento de capilares
retinianos y microaneurismas
Proliferativa: neovascularizacin y fibrosis de la retina
La consecuencia ms importante es el dao progresivo en la retina
que conduce a ceguera
Diabetes mellitus
Control evolutivo
del paciente diabtico
Control evolutivo
Glucemia
Hemoglobina glicosilada
Cuerpos cetnicos
Microalbuminuria
Perfil lipdico
Marcadores genticos
Marcadores de autoinmunidad
Hormonas
Diabetes mellitus
Estrategias teraputicas
DM1
Insulina (duracin corta, mediana y larga)
DM2
Hipoglucemiantes orales
Dieta y reduccin de peso
Ejercicio fsico
Insulina
Insulinas
Ultrarpida: Lys-Pro (5-15 min; 3-4 hs)
Rpida o Regular (0,5-1 hs; 5-8 hs)
Lenta: NPH (2-4 hs; 18-24 hs)
Ultralenta (4-8 hs; 18-36 hs)
Premezclas
Hipoglucemiantes orales
Estimulantes de las clulas : Estimulan la secrecin pancretica de insulina; slo son efectivos si
hay clulas funcionantes.
- sulfonilureas clorpropamida (1 gen); glipizida (2 gen)

- no-sulfonilureas repaglinida
Biguanidas: Inhiben la produccin heptica de glucosa y aumentan la sensibilidad de los tejidos

perifricos a la insulina y la captacin de glucosa por el msculo esqueltico; slo son efectivos si hay
insulina presente. No estimulan la secrecin de insulina, por lo que no producen hipoglicemia.
- metformina
Inhibidores de a glucosidasa: Inhiben esta enzima del borde en cepillo intestinal, retardando la
hidrlisis y absorcin de carbohidratos complejos. Se usan en combinacin con alguna de las anteriores.
- acarbosa, miglitol
Tiazolidindionas: Aumentan la sensibilidad de los tejidos perifricos a la insulina y la captacin y

oxidacin de la glucosa en msculo y tejido adiposo, independientemente de la insulina presente.
- rosiglitazona
Nociones esenciales de la
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MELLITUS
Cecilia L. Basiglio
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Acciones metablicas: La insulina promueve:

Acciones mitognicas: La insulina promueve:

El estmulo ms importante para su secrecin es el aumento de la glucosa

La unin de insulina a su receptor activa vas de sealizacin de MAPK y

LaDiabetes Mellitus es un grupo de

Se calcula que en el ao 2003 haba en el mundo alrededor

El aumento de personas con diabetes estar acompaado

Aproximadamente un 80% de las muertes por diabetes se

Casi la mitad de las muertes por diabetes ocurren en

La OMS calcula que las muertes por diabetes aumentarn en

DIABETES MELLITUS TIPO 1

DIABETES MELLITUS TIPO 2

OTROS TIPOS ESPECFICOS DE DIABETES

DIABETES MELLITUS GESTACIONAL

CARACTERSTICAS DIABETES DIABETES

Prevalencia en la 0,5-1 % 5-8%

Prevalencia en la 5-10 % 90-95 %

Edad de debut 5-15 aos >40 aos

Autoinmunidad presente ausente

Herencia polignica polignica

Patognesis insulinopenia Insulinorresistencia y

Manifestaciones clnicas: trada clsica

Diabetes mellitus tipo 1

Se produce por la destruccin autoinmune progresiva

Generalmente esta destruccin es idioptica, pero a

La secrecin de insulina es mnima o nula

Se presenta durante la primera infancia y la

Poblacin en estudio Riesgo de DM1 (%)

Poblacin general 0,5

Familiares con DM1: madre/padre 2-6

Familiares con DM1: hermanos 8

Familiares con DM1: mellizo 20-50

Genes HLA clase II

Genotipo de mayor riesgo: DR3-DQ2, DR4-DQ8

Autoanticuerpos asociados a DM1

ICA (anti-clula del islote)

GADA (anti-decarboxilasa del cido glutmico)

IA-2A (anti-tirosina fosfatasa)

Mecanismos de autoinmunidad en la DM1

Diabetes mellitus tipo 2

El riesgo de desarrollar DM2 aumenta con la obesidad y la

Presenta una importante predisposicin gentica

Se presenta en adultos mayores de 30-40 aos obesos o

Aparicin de IR con Acentuacin de IR con Disfuncin de clula beta e

Tejido adiposo y resistencia insulnica

Eltejido adiposo de localizacin abdominal

Tejido adiposo y resistencia insulnica

Tejido adiposo y resistencia insulnica

Resistina:aumenta resistencia a la insulina

Diabetes mellitus tipo MODY

Maturity-Onset Diabetes of the Young

Varias formas de diabetes asociadas a

Diabetes mellitus tipo LADA

Latent Autoimmune Diabetes of the Adult

Es una forma lenta y progresiva de

El diagnstico de se basa en tres criterios clnicos:

diabetes de inicio en la edad adulta

Prevalencia en no insulino requirientes: 10%

Diabetes mellitus gestacional