PENDAHULUAN
• Normal : sistem imun dapat bereaksi terhadap banyak sekali mikroba tetapi tidak
bereaksi terhadap antigen diri sendiri (self) -- Toleransi Imunologik.

• Autoimmunitas : Kegagalan tubuh dalam membedakan antigen diri dan bukan diri --
sistem imun dapat menyerang sel dan jaringan sendiri.

• Penyakit Autoimun : Penyakit yang disebabkan oleh proses autoimmunitas

menghasilkan respons imun yang produktif. • Imunogenik : Limfosit dapat diaktifkan sehingga berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel efektor dan memori.tidak adanya respons terhadap antigen yang dicetuskan oleh terpaparnya limfosit pada antigen tersebut.TOLERANSI IMUNOLOGIK : • Toleransi imunologik -. Limfosit dapat secara fungsional tidak aktif atau dibunuh. • Tolerogenik: respons seperti itu disebut imunogenik. sehingga timbul toleransi .

• Toleransi limfosit T perifer : Dipicu ketika sel T matur mengenali antigen diri di jaringan perifer. menimbulkan inaktivasi fungsional (anergi) atau kematian sel tersebut.TOLERANSI IMUNOLOGIK : • Toleransi limfosit T sentral : Mekanisme utama toleransi sentral pada sel T adalah kematian sel T imatur dan pembentukan sel T regulator CD4. atau pada waktu limfosit reaktif terhadap antigen diri ditekan oleh sel T regulator .

Toleransi perifer: limfosit autoreaktif matur dapat diinaktivasi atau didelesi setelah bertemu dengan autoantigen di jaringan perifer atau ditekan oleh sel T regulator.Toleransi sentral dan perifer terhadap autoantigen. a. Sebagian limfosit autoreaktif mungkin menyelesaikan maturasinya dan keluar menuju jaringan perifer. dan sebagian sel T berkembang menjadi sel T regulator. limfosit B mengubah spesifisitasnya (receptor editing). . b. Toleransi sentral: limfosit imatur spesifik untuk autoantigen dapat bertemu dengan autoantigen tersebut di dalam organ limfoid generatif (sentral) lalu didelesi.

Anergi Sel T Jika sel T mengenali antigen tanpa kostimulasi yang kuat. atau sel T mengikat reseptor penghambat. misalnya cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4). yang menghambat aktivasi. . reseptor sel T dapat kehilangan kemampuan untuk memberikan sinyal aktivasi.

dan kegagalan toleransi-diri adalah penyebab yang mendasari timbulnya penyakit autoimun. • Dengan mempelajari bagaimana cara menginduksi toleransi pada limfosit yang spesifik untuk antigen tertentu. kita mungkin dapat menggunakan pengetahuan ini untuk mencegah atau mengontrol reaksi imun yang tidak diinginkan. .MENGAPA TOLERANSI IMUNOLOGIK PENTING UNTUK DIPELAJARI ? • Antigen diri biasanya menginduksi toleransi.

TOLERANSI LIMFOSIT T .

memasuki jaringan perifer .  Belum diketahui : Faktor apa yang menyebabkan sel T CD4+ Timus akan mati atau menjadi TReg  Pembetukan Sel T Regulator (TReg)  Sebagian sel T CD4+ imatur yang mengenali antigen diri dalam Timus dengan afinitas tinggi akan menjadi TReg -.TOLERANSI LIMFOSIT T SENTRAL Mekanisme Utama :  Kematian Sel T Imatur  Limfosit yang belu menyelesaikan maturasinya dan berikatak kuat dengan antigen diri yang ditampilkan sebagai peptida yang terikat oleh molekul diri major histocompatibility complex (MHC) -- Apoptosis.

Toleransi Sel T Sentral Pengenalan yang kuat terhadap autoantigen oleh sel T imatur di timus dapat menyebabkan kematian sel tersebut (seleksi negatif atau delesi). atau berkembangnya sel T regulator yang memasuki jaringan perifer. .

TOLERANSI LIMFOSIT T PERIFER “ Toleransi perifer dipicu ketika sel T matur mengenali antigen diri di jaringan perifer. menimbulkan inaktivasi fungsional (anergi) atau kematian sel tersebut. atau pada waktu limfosit reaktif terhadap antigen diri ditekan oleh sel T regulator “ .

B.Toleransi Sel T Perifer A. Tiga mekanisme utama toleransi sel T perifer digambarkan disini: anergi intrinsik-sel. dan delesi (kematian karena apoptosis). Respons sel T normal memerlukan pengenalan antigen dan kostimulasi. . penekanan oleh sel T regulator.

MEKANISME UTAMA TOLERANSI LIMFOSIT T PERIFER • Anergi Intrinsik Sel • Regulasi Respons Sel T oleh reseptor Penghambatan • Penekanan Imun oleh Sel T Regulator • Delesi : Apoptosis Limfosit Matur .

ANERGI “ Anergi sel T menunjukkan pada ketidak tanggapan fungsional yang berlangsung lama yang dipicu ketika selsel ini mengenali antigen diri “ .

MEKANISME ANERGI • Ketika sel T mengenali antigen tanpa kostimulasi. Dalam beberapa kasus. sel T dapat mernilih untuk mengikat salah satu reseptor penghambatan yang merupakan keluarga CD28. yaitu cytotoxic T lymphocyte- associated antigen 4 (CTLA-4. • Pada saat pengenalan antigen diri. atau CD152) atau programmed death protein 1 (PD-1 ) . hal ini berkaitan dengan aktivasi enzim (ligase ubiquitin) yang memodifikasi protein sinyal dan menjadikan mereka sasaran untuk penghancuran intraseluler oleh protease. kompleks TCR mungkin kehilangan kemampuannya untuk mengirimkan sinyal aktivasi.

reseptor sel T dapat kehilangan kemampuan untuk memberikan sinyal aktivasi.Anergi Sel T Jika sel T mengenali antigen tanpa kostimulasi yang kuat. atau sel T mengikat reseptor penghambat. yang menghambat aktivasi. . misalnya cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4).

REGULASI RESPON SEL T OLEH RESEPTOR PENGHAMBATAN Respon Imum dipengaruhi oleh keseimbangan antara reseptor aktivasi dan inhibisi. . Programmed Death 1 (PD-1) PD-1 memiliki immunoreceptor tyrosinebased inhibitory motif (ITIM) khas untuk reseptor yang memberikan sinyal penghambatan. Reseptor penghambatan : Cytotoxic T Lymphocite-associated Antigen 4(CTLA -4) Fungsi CTLA-4 adalahuntuk menghentikan aktivasi sel T yang memberikan respons dan juga memperantarai fungsi supresif sel T regulator.

Mekanisme : • Sebagian sel regulator memproduksi sitokin (misalnya. yang. seperti yang dibahas sebelumnya. . sehingga mengurangi ketersectiaan sitokin tersebut untuk sel T yang memberikan merespons. IL-10. • Sel T regulator. • Sel regulator mengekspresikan CTLA-4. dan • makrofag. PENEKANAN IMUN OLEH SEL T REGULATOR Sel T regulator berkembang di timus atau di jaringan perifer setelah mengenali antigen diri dan menekan aktivasi limfosit spesifik untuk antigen diri tersebut yang dapat berbahaya. berdasarkan tingginya ekspresi reseptor IL-2. sel dendritik. TGF-~) yang menghambat aktivasi limfosit. dapat mengikat dan memakai faktor pertumbuhan sel T yang penting ini. dapat menghambat atau menghilangkan molekul B7 yang ctibuat oleh APC sehingga APC ini tidak mampu memberikan kostimulasi melalui CD28 dan mengaktifkan sel T.

dalam proses yang tergantung faktor transkripsi FoxP3. (Anak panah yang lebih besar berasal dari timus. Dendriticcell (sel dendritik). DC. menunjukkan bahwa sebagian besar sel tersebut mungkin berasal dari timus) . . dibandingkan dengan yang dari jaringan perifer. SelT CD4+yang mengenali autoantigen dapat berdiferensiasi menjadi sel regulator di timus atau di jaringan perifer. Sel-sel regulator ini menghambat aktivasi sel T naif dan diferensiasinya menjadi sel T efektor melalui mekanisme tergantung- kontak atau dengan mensekresi sitokin yang menghambat respons sel T. Perkembangan dan pemeliharaan sel T regulator juga memerlukan interleukin-2 (tidak diperlihatkan).Perkembangan dan fungsi sel T regulator.

• Pengenalan antigen diri dapat menyebabkan koekspresi reseptor kematian (death receptors) dan ligan mereka. • Pengenalan antigen memicu produksi protein pro-apoptosis pada sel T yang memicu kematian sel dengan menyebabkan protein mitokondria bocor keluar dan mengaktifkan caspase. enzim sitosolik yang mencetuskan apoptosis. DELESI : APOPTOSIS LIMFOSIT MATUR • Pengenalan antigen diri dapat memicu jalur apoptosis yang mengakibatkan eliminasi (delesi) limfosit autoreaktif. . Interaksi ligan-reseptor ini menghasilkan sinyal melalui reseptor kematian yang berujung pada aktivasi caspase dan apoptosis.

Protein anti-apototik mencegah pelepasan mediator apoptosis dari mitokondria. misalnya Fas dan Fas ligand(FasU. pada limfosit. . mengekspresikan protein anti-apoptotik (pro-survivan dan berproliferasi dan berdiferensiasi. Pengenalan autoantigen oleh sel T tanpa kostimulasi menyebabkan defisiensi relatif protein anti-apoptotik intraseluler. Alternatif lain. dan kelebihan protein pro-apoptotik menyebabkan kematian sel dengan merangsang pelepasan mediator apoptosis dari mitokondria (kematian karena apoptosis jalur mitokondria [intrinsik]). pengenalan autoantigen dapat menyebabkan ekspresi reseptor kematian dan ligannya. MEKANISME APOPTOSIS LIMFOSIT T Sel T merespons antigen yang disajikan oleh antigen- presenting cells (APCs) yang normal dengan mensekresi interleukin-2 (IL-2). dan pengikatan reseptor kematian tersebut akan menyebabkan apoptosis sel tersebut melalui jalur reseptor kematian (ekstrinsik).

TOLERANSI LIMFOSIT b .

lipid. misalnya lupus eritematosus sistemik. • Diduga bahwa penyakit yang berhubungan dengan produksi autoantibodi. TOLERANSI LIMFOSIT B • Polisakarida. . • Protein diri mungkin tidak menimbulkan respons autoantibodi karena adanya toleransi dalam sel T helper dan sel B. dan asam nukleat diri adalah antigen tak tergantung sel T yang tidak dikenali oleh sel T. disebabkan oleh kelainan toleransi baik pada limfosit B maupun sel T helper. • Antigen-antigen ini harus mencetuskan toleransi pada limfosit B untuk mencegah produksi autoantibodi.

• Mekanisme Toleransi Limfosit B Sentral : • Receptor Editing • Delesi • Anergi . TOLERANSI LIMFOSIT B SENTRAL • Pada waktu limfosit B matur berinteraksi kuat dengan antigen diri di dalam sumsum tulang. maka sel B baik akan mengubah spesifisitas reseptor mereka (receptor editing) ataupun akan dibunuh (delesi).

Toleransi sentral pada limfosit B imatur.atau menurunkan ekspresi reseptor antigennya dan menjadi tidak tanggap secara fungsional. atau mati karena apoptosis (seleksi negatif. atau delesi). Sel B imatur yang mengenali autoantigen di sumsum tulang akan mengubah reseptornya (receptor editing). .

sel B tersebut akan menjadi anergi karena adanya hambatan persinyalan dari reseptor antigen. . TOLERANSI LIMFOSIT B perifer • Limfosit B matur yang bertemu dengan antigen diri di jaringan limfoid perifer akan menjadi tidak mampu untuk merespons antigen tersebut. • Hipotesis : apabila sel B mengenali antigen namun tidak mendapat pertolongan sel T (karena sel T helper telah dieliminasi atau bersifat toleran).

Toleransi perifer pada limfosit B. atau akan mati karena apoptosis (delesi). . atau aktivasinya ditekan oleh pengikatan terhadap reseptor penghambat. Sel B matur yang mengenali autoantigen tanpa pertolongan sel T akan diinaktivasi secara fungsional dan menjadi tidak mampu menanggapi antigen tersebut (anergi).

autoimunitas .

autoimunitas • Autoimunitas didefinisikan sebagai respons imun terhadap antigen diri (autologous). . • Kerusakan jaringan pada penyakit autoimun dapat disebabkan oleh autoantibodi terhadap antigen diri atau oleh sel T autoreaktif terhadap antigen diri. dan prevalensi beberapa penyakit autoimun meningkat. • Autoimunitas merupakan penyebab dari penyakit yang penting. diperkirakan mengenai kira-kira 2% sampai 5% populasi negara maju.

misalnya infeksi. • • Rangsangan lingkungan dapat menyebabkan kerusakan sel dan jaringan serta peradangan dan mengaktifkan limfosit autoreaktif tersebut.Patogenesis • Patogenesis Faktor utama pada perkembangan autoimunitas adalah gen kerentanan yang diturunkan serta pemicu lingkungan. menyebabkan berkembangnya sel Tefektor dan autoantibodi yang bertanggungjawab untuk penyakit autoimun. • Gen kerentanan menganggu jalur toleransi-diri sehingga menyebabkan limfosit T dan B yang bersifat autoreaktif akan tetap ada. .

misalnya infeksi atau rangsangan inflamasi. Pemicu lingkungan.Postulat mekanisme autoimunitas. sehingga menimbulkan kerusakan jaringan . Pada model yang diusulkan tentang autoimunitas yang diperantarai oleh sel T yang spesifik organ. mungkin karena mempengaruhi pemeliharaan toleransi-diri. mendorong masuknya limfosit ke dalam jaringan dan aktivasi antigen- presenting cells (APCs) yang diikuti aktivasi sel T autoreaktif. berbagai macam loki genetik bertanggung jawab atas kerentanan terhadap autoimunitas.

. dengan kontribusi terbesar dibuat oleh gen MHC. • Banyak penyakit autoimun pada manusia dan hewan peliharaan yang dikaitkan dengan alel MHC tertentu.Faktor Genetik • Risiko yang diturunkan pada sebagian besar penyakit autoimun dikaitkan pada banyak loki gen. • Polimorfisme pada gen non-HLA berhubungan dengan berbagai penyakit autoimun dan berperan pada kegagalan toleransi-diri atau kelainan aktivasi limfosit.

.

• Respons imun alami terhadap infeksi dapat mengubah struktur kimia autoantigen. yang akan menyebabkan peningkatan produksikostimulator dan sitokin oleh APC. . sehingga memicu timbulnya penyakit autoimun. • Mekanisme : • Suatu infeksi pada jaringan dapat mernicu suatu respons imun alami lokal. • Beberapa mikroba infeksius dapat menghasilkan antigen peptida yang serupa dan bereaksi silang dengan autoantigen.Peranan Infeksi dan Pengaruh Lingkungan Lain • Infeksi dapat mengaktifkan limfosit autoreaktif.

. kulit dan tempat lainnya (mikrobiom) dapat berpengaruh pada kesehatan sistem imun dan pemeliharaan toleransi-diri.. • Jumlah yang banyak serta komposisi mikroba komensal normal di usus.Peranan Infeksi dan Pengaruh Lingkungan Lain .. • Mekanisme : • Infeksi juga dapat merusak jaringan dan melepaskan antigen yang dalam keadaan normal terlindungi dari sistem imun.

mimikri molekular juga dapat diterapkan pada limfosit B autoreaktif. Gambar ini menunjukkan konsep yang diterapkan pada sel T. b. pertemuan antara sel T matur dengan autoantigen yang disajikan oleh resting tissue antigen-presenting cells (APCs) menimbulkan toleransi perifer.Mekanisme di mana mikroba dapat mendorong terjadinya autoimunitas. . Oleh karena itu respons imun yang diawali oleh mikroba ini akan ditujukan langsung ke sel dan jaringan diri (self) . Dalam keadaan normal. c. Beberapa antigen mikrobial dapat bereaksi silang dengan autoantigen (mimikri). dan bukan menjadi toleran. sel T spesifik akan diaktifkan. Mikroba dapat mengaktifkan APC untuk mengekspresikan kostimulator. dan bila APC ini menyajikan autoantigen. a.