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FARMACOLOGÍA

MOLECULAR

DEFINICION

• Se refiere a los efectos de los fármacos,
sobre el corazón, el sistema vascular y
aquellas partes del sistema nervioso y el
sistema endocrino que participan en la
región de la función cardiovascular.
• *Los métodos de la farmacología
molecular incluyen técnicas matemáticas,
físicas, químicas precisas y de biología
molecular para entender como las células
responden a las hormonas o a los agentes
farmacológicos, y como la estructura
química se relaciona con la actividad
celular.*

• Los receptores que reciben las señales
de los ligandos endógenos están
localizados:
• a) intracelularmente y reciben señales
de pequeñas moléculas lipófilas
(esteroides, tiroxina, vitamina A y sus
derivados)
• b) en la superficie celular o membrana
y reciben señales tanto de moléculas
hidrófilas como lipófilas (aminas,
péptidos, aminoácidos y eicosanoides)

• A su vez, los receptores de
membrana se clasifican en
varias categorías
• a) Receptores asociados a
canales iónicos.
• b) Receptores asociados a
proteínas G
• c) Receptores que poseen
actividad enzimática
intrínseca
• d) Receptores que carecen
de actividad intrínseca
catalítica

• b) Bombas de transporte activo de iones y moléculas transportadoras. pero sus posibilidades de interacción con moléculas del organismo se extienden a otras de gran importancia entre las que destacan: • a) Canales iónicos en membranas celulares e intracelulares. • c) Enzimas intracelulares y extracelulares .• Los fármacos van a actuar sobre muchos de estos receptores propios de ligandos endógenos.

se necesitan proteínas situadas en la membrana para transportarlas. la glucosa. etc. los aminoácidos y los nucleósidos. como son los iones (H+ . Ca2+. K+ . Los tipos más importantes son los siguientes .ACCIONES RELACIONADAS CON MOLÉCULAS DE TRANSPORTE • Puesto que la membrana celular es esencialmente impermeable al agua y a la mayor parte de las moléculas hidrosolubles. Na+ . Cada tipo de célula del organismo dispone de un juego de proteínas transportadoras ajustado a sus necesidades de intercambio iónico y metabólico.).

aminoácidos y azúcares. Cambios pequeños de conformación de la proteína mantienen abierto o cerrado el canal.• a) Proteínas canales: son macromoléculas proteicas que abarcan el grosor entero de la membrana. Facilitan el movimiento de pequeñas moléculas: iones. conformando en su interior la estructura que permite que un gran número de iones pueda pasar a su través. • b) Proteínas transportadoras. pero la abertura permite que el paso de iones sea masivo (hasta 108 iones/seg). sólo pueden fijar una o unas pocas moléculas al mismo tiempo. . • c) Bombas asociadas a ATP: Son ATPasas que utilizan la energía liberada en la hidrólisis del ATP para trasladar iones a través de la membrana en contra de su gradiente electroquímico.

al modificar su conformación. • c) cerrado. pero al estar cargados eléctricamente. también deben hacerlo a favor del gradiente eléctrico. CANALES IÓNICOS • Los canales iónicos permiten el flujo pasivo de los iones a favor de su gradiente de concentración química. además. los mantienen en uno de estos tres estados: • a) cerrado y disponible para ser activado (en reposo). • b) abierto (activo). pero sin poder ser activado (inactivado o refractario). • Los canales. se encuentran sometidos a influencias reguladoras que. .

lo que es lo mismo. • Su activación depende muy estrechamente del potencial o. al tiempo que regulan el potencial de membrana y los cambios transitorios en la concentración de Ca2+ intracelular de casi todas las células. es muy sensible al nivel de potencial específico para cada canal. . CANALES DEPENDIENTE DEL VOLTAJE • Sirven para propagar potenciales de acción en células eléctricamente excitables.

• Estos dos procesos aseguran que la activación de los canales iónicos sea rá. • b) la inactivación.pida. que controla la velocidad y la intensidad con que el canal se cierra durante una despolarización mantenida.• La actividad de un canal dependiente del voltaje es controlada a escala de milisegundos por dos procesos separables: • a)la activación: que controla la dependencia del tiempo y el potencial bajo la cual está sometida la abertura del canal iónico en respuesta a los cambios del potencial de membrana. pero pasajera .

CANALES IONICOS ASOCIADOS A RECEPTORES a) canales iónicos en los que el receptor y el canal forman parte de una misma proteína b) canales iónicos en los que el receptor y el canal forman parte de proteínas diferentes • Son canales cuya abertura o cierre se asocia específica y directamente a la interacción de un ligando con un receptor situado en la membrana de la célula. .

SISTEMA DE COTRANSPORTE Y ANTITRANSPORTE .

. glucosa. etc) que van en contra de su propio gradiente.• Son sistemas que acoplan el transporte de un ion a favor de su gradiente electroquímico con el movimiento de otra u otras sustancias (iones.

• antitransporte: si el transporte de ambas sustancias van en sentido contrario.• Cotransporte: Si el transporte de ambas sustancias va en la misma dirección. .

aminoacidos del tubulo proximal • Epitelio grueso de la rama ascendente del asa de henle: Na+ -Cl.EJEMPLOS DESDE EL PUNTO DE VISTA DE LA POSIBLE ACCION FARMACOLOGICA COTRANSPORTE: • En la celulas de la nefrona: Na+-gluocsa y Na+.-2K+ • Tubulo contorneado distal: Na+-Cl- *los ultimos dos son selectivamente inhibidos por distintas familias de fármacos que se comportan como diureticos .

GABA y colina): Na+ -Cl-neurotransmisor merced *El neurotransmisor es captado por l membrana desde el espacio sináptico y es introducido en la terminación nerviosa en contra de su gradiente. Energía proporcionada por la bomba sodio potasio. en la membrana de las terminaciones nerviosas de sistemas de monoaminas y aminoacidos (noradrenalina.• En el sistema nervioso. dopamina. . serotonina.

• ANTITRANSPORTE: • En los granulos de varicosidades presentes en las terminaciones monoaminergicas y en las células cromafines • Célula cardiaca: 3Na+ -Ca2+ El calcio es expulsado en contra de su gradiente • célula parietal de la mucosa gástrica: antitransporte de aniones Cl- -HCO3- .

SISTEMAS ENZIMATICOS DE TRANPORTE ACTIVO .

vesículas. . Este transporte se realiza mediante bombas cuya energia es proporcionada fundamentalmente por el ATP. etc. reticulos. cisternas.• El transporte activo requiere el suministro acoplado de energía libre. • Las denominadas bombas de protones intervienen en numerosos procesos de transporte activo. tanto a través de la membrana celular como a través de las membranas intracelulares que conforman vacuolas.

la llamada proteína de multitransporte de farmacos(multidrug-transport protein). .• El elemento intermediario común de alta energía es la fuerza pro motriz y las enzimas que intervienen son las denominadas proton- ATPasas. y ha cobrado últimamente importancia una cuarta. • Se conocen bien tres clases denominadas P. V y F.

que se encuentra en la membrana celular.• ATPasas de tipo P: Operan a través de un estado intermedio de fosforilacion en el residuo aspartato. . La mayoría de ellas son bombas iónicas compuestas por una subunidad principal de unos 100kD.

gránulos cromafines. vesículas sinápticas. complejo de Golgi. . lisosomas. vacuolar. Su función consiste en generar una fuerza pro motriz a expensas del ATP y producir una acidificación limitada al espacio interno de diversas organelas del s.• ATPasas de tipo V: Se localizan en las membranas citoplasmáticas e intervienen en procesos del tipo de la endocitosis y la exocitosis. acrosomas y gránulos densos de plaquetas.

• ATPasas de tipo F: Se encuentran en mitocondrias y cloroplastos. y su función es sintetizar ATP a expensas de la fuerza pro motriz generada por las cadenas de transporte de electrones. .

.• Proteína P170 y CFTR: • Glucoproteína de membrana que se caracteriza por usas la energía derivada de la hidrolisis del ATP para extraer de la célula todo un conjunto fármacos a los que la célula había sido expuesta anteriormente y que habían penetrado en su interior.

ACCIONES RELACIONANDAS CON LA ACTIVACION DE PROTEINAS G .

etc. esta acoplada la proteína G.• Mecanismos generales: Numerosos ligandos endógenos ejercen su acción celular mediante la interacción con receptores de membrana que están asociados a diversos tipos de proteínas G. de carácter estructural. se producirá una determinada respuesta efectora que siempre representa una modificación en una o varias proteínas determinadas. . sean de carácter enzimático. a su vez. Como consecuencia de esta interacción y en función del tipo de proteína G al cual esta acoplado y del sistema efector al cual. de función transportadora.

• Sistemas efectores: La activación del receptor y la de su correspondiente sistema efector alteraran la concentración intracelular de compuestos fisiológicamente muy activos que se llaman segundos mensajeros. .

• Estos segundos mensajeros activaran de modo característico protein-cinasas que catalizan la fosforilacion de sustratos proteicos muy variados en estructura. treonina y tirosina) de cadena proteica. función y ubicación. • La reacción consiste básicamente en la transferencia de grupos fosfato desde el ATP hasta uno o mas grupos hidroxilo presentes en aminoácidos (serina. .

su actividad biológica: • Aumento o disminución de la actividad catalítica si se trata de una enzima • Cambio conformacional o posicional • Capacidad para asociarse a otras proteínas .• La adición de estos grupos fosfato cargados eléctricamente altera la conformación de la proteína afectada y. consiguientemente.

• Es decir cambios que conllevan respuestas fisiológicas. etc. que forman parte de la actividad de la célula y que se manifestaran de forma inmediata (activación o cierre de canales y cambios metabólicos múltiples) o de forma tardía si los procesos de fosforilacion afectan la actividad del núcleo y han de expresarse en forma de síntesis de nuevas moléculas (factores de transcripción.). enzimas. . receptores.

ACCIONES RELACIONADAS CON RECEPTORES DE MEMBRANAS CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA PROPIA 31 .

Esto significa que en la porción extracelular del receptor existe un dominio al cual se fija el ligando. y que la presencia del agonista en este dominio provoca la modificación adecuada para que la porción intracelular de esa molécula.• Existen receptores de membrana cuya naturaleza es enzimática por sí misma. 32 . actúe sobre sus sustratos específicos. la que posee la actividad enzimática.

33 .

canales iónicos y otras proteínas. • El GMPc se comporta como señal intracelular. fosfodiesterasas de 34 nucleótidos cíclicos. .SISTEMA GUANILILCICLASA • El GMP cíclico (GMPc) es un segundo mensajero que abunda en numerosas células de organismos inferiores y Superiores. capaz de actuar sobre proteín-cinasas.

• Se distinguen dos tipos de guanililciclasas: • uno situado en la membrana plasmática y otro en la fracción citosólica de las células • En las membranas plasmáticas se han aislado varias formas de guanililciclasas que constituyen actualmente una familia. como los 35 factores natri uréticos de aurícula y cerebro . Se caracterizan por conformar una proteína monomérica que posee una única porción transmembrana. capaz de identificar y fijar a diversos péptidos. En su porción externa N-terminal se encuentra el dominio que actúa como receptor.

donde actúa directamente sobre canales catiónicos sin que haya de por medio ninguna cinasa. 36 .• El GMPc ejerce diversas funciones. manteniéndolos abiertos en un estado de parcial despolarización. Una de las mejor conocidas es su influencia sobre los bastones de la retina.

RECEPTORES CON ACTIVIDAD INTRÍNSECA TIROSÍN-CINASA • El interés por los receptores con actividad tirosín-cinasa ha aumentado progresivamente al comprobar su participación en las acciones de ligandos cuyo papel ha experimentado una importancia creciente. los factores de crecimiento y los factores neurotróficos • La activación de estos receptores provoca funciones muy diversas y trascendentales: regulación de la proliferación y diferenciación de las células. ajustes en el metabolismo celular. etc. 37 . promoción de la supervivencia celular. como son la insulina.

la mayoría de los Trk se dimerizan y la proteín-cinasa de cada monómero fosforila un conjunto concreto de residuos de tirosina en el dominio citosólico de su pareja dimérica. 38 . proceso al que se denomina • autofosforilación.ACTIVACIÓN DE RAS Y CASCADA DE CINASAS • Todos los Trk poseen un dominio extracelular que contiene el sitio al que se fija el ligando. un solo segmento hidrófobo transmembrana en disposición a-hélice y un dominio citosólico en que se incluye la región que posee actividad cinásica • Debido a la fijación del ligando.

Otros receptores de membrana presentan actividad serín/treonín-cinásica. 39 . fosforilan residuos de serina o treonina en su propio dominio citosólico.RECEPTORES CON OTRAS ACTIVIDADES INTRÍNSECAS ENZIMÁTICA • Existen receptores de membrana que poseen actividad proteín-fosfatasa en su dominio citosólico. al ser activados. con lo que modifican su actividad. Estos receptores retiran los grupos fosfato de los residuos fosfotirosina presentes en diversos sustratos proteicos.

que son las tirosín-cinasas • Poseen estructura dimérica y.ACCIONES RELACIONADAS CON RECEPTORES ASOCIADOS A TIROSÍN-CINASA • Estos receptores se diferencian de los Trk. Esto desencadena la fijación a. al ser activados. en que ellos no poseen la actividad tirosín- cinasa en su molécula. sino que se encuentran directamente asociados a otras moléculas citosólicas independientes. se monomerizan formando homodímeros o heterodímeros. antes descritos. La cinasa activada fosforila residuos de tirosina en el propio receptor (porción intracitoplásmica) que adquiere entonces capacidad para fosforilar a su vez diversos sustratos 40 . y posterior activación de una proteína citosólica con actividad tirosín-cinasa.

41 .

pero también los ligandos que activan receptores de membrana son capaces de provocar modificaciones o respuestas a largo plazo que implican la regulación de la expresión génica. tras ser activados por sus ligandos. 42 . se introducen en el núcleo y modifican o regulan la expresión génica.RECEPTORES DE MEMBRANA Y ACCIÓN EN EL NÚCLEO • Como se explica más adelante. existen receptores intracelulares que.

Esta inducción se realiza invariablementea través de proteín-cinasas que penetran en el núcleo. cuyo ARNm comienza a aumentar en 15 min tras la activación del receptor y se mantiene elevado no más de 30-60 min. esta acción se desarrolla en dos fases.pdf 43 .SE DESARROLLA EN DOS FACES • Con frecuencia. donde directa o indirectamente fosforilan residuos de treonina. serina o tirosina en proteínas de la región promotora de los genes que van a codificar las proteínas denominadas factores de transcripción www.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/acspc-033538-pdf.cancer. La primera consiste en la inducción de genes de acción inmediata o temprana (IEG: immediate early-genes).

los factores de transcripción penetran de nuevo en el núcleo para activar los genes de acción tardía. de inicio más lento y duración mayor.• En una segunda fase. enzimas relacionadas con la síntesis de mediadores o con vías de señalización de ligandos 44 . capaces de codificar proteínas diversas: receptores.

que presentan marcada homología estructural. andrógenos. 45 . los retinoides (ácido retinoico y otros derivados de la vitamina A). gestágenos. las hormonas tiroideas y la vitamina D con sus metabolitos activos. Todos estos compuestos se fijan y regulan la actividad de miembros específicos de • una súper familia de factores de transcripción. ACCIONES RELACIONADAS CON RECEPTORES INTRACELULARES • Los ligandos naturales que se comportan de este modo son las hormonas de naturaleza esteroidea (estrógenos. gluco y mineral corticoides).

.permiten el flujo pasivo de los iones a favor de su gradiente de concentración química. a) Cotransporte b) Antitransporte c) Ambas d) Ninguna de las dos .me canismo que consite:Si el transporte de ambas sustancias va en la misma dirección.• 1. también deben hacerlo a favor del gradiente eléctrico.. A) CANALES IONICO B) CANALES IONICOS ASOCIADAS A PROTEINAS C) CANALES REGIDOS POR VOLTAJE 3. pero al estar cargados eléctricamente..Los receptores que reciben las señales de los ligandos endógenos están localizados: • A) intracelularmente • B) en la superficie celular o membrana • C) AMBAS • D) NINGUNA DE LAS DOS • 2.

• 4. • A) Proteínas canales • B) Proteínas transportadoras • C) bombas asociadas a ATP • 5. • A) la activación • B) la inactivación • C) ambas • D) ninguna • 6.. aminoácidos y azúcares.-controla la dependencia del tiempo y el potencial bajo la cual está sometida la abertura del canal iónico en respuesta a los cambios del potencial de membrana.Es la que interviene en la endocitosis y la exocitosis • A) ATPasa de tipo F • B) ATPasa de tipo P • C)ATPasa de tipo V • D)Ningunas de las anteriores . sólo pueden fijar una o unas pocas moléculas al mismo tiempo.-Facilitan el movimiento de pequeñas moléculas: iones.