You are on page 1of 85

LIPID 2

Siti Annisa Devi Trusda,dr.,M.Kes
Biochemistry Department
Universitas Islam Bandung

POKOK BAHASAN
• METABOLISME LIPID SEDERHANA
– SINTESIS ASAM LEMAK
– OKSIDASI ASAM LEMAK
– SINTESIS TAG
• METABOLISME LIPID KOMPLEKS
– METABOLISME KOLESTEROL
– METABOLISME LIPOPROTEIN
• ASPEK NUTRISI LIPID

Fatty Acid Biosynthesis
Synthesis Beta Oxidation
• Cytosol • Mitochondria
• Requires NADPH • NADH, FADH2
• Acyl carrier protein • CoA
• D-isomer • L-isomer
• CO2 activation • No CO2
• Keto  saturated • Saturated  keto

Sintesis Asam Lemak • Sintesis asam lemak ≠ kebalikan jalur pemecahannya. Sumber utama karbon untuk asam lemak berasal dari karbohidrat dlm diet . • Asam lemak di sintesis jika terdapat kelebihan kalori dalam diet.

Sumber energi: NADPH (dari jalur pentosa fosfat) • Palmitat ini nantinya di ubah menjadi asam lemak lain. .• Glukosa dari diet karbohidrat di ubah menjadi asetil koA yang menyediakan 2 unit karbon.dengan bantuan kompleks enzim fatty acid synthase menghasilkan palmitat.

karena itu sintesis FA terjadi di sitosol • GlukosaAsetil KoAMalonil KoApalmitat • FA dibawa oleh albumin ke hati dan jaringan perifer .• Kompleks fatty acid synthase ada di sitosol.

adiposa • Di hati & adiposa: GlukosaDHAPgliserol fosfat. Sintesis TAG • Sintesis gliserol fosfat: akseptor awal asam lemak selama sintesis TAG • Ada 2 jalur untuk produksi gliserol fosfat: di liver dan jar.enzim: gliserol fosfat dehidrogenase • Di hati: gliserol bebasgliserol fosfat dg bantuan gliserol kinase .

kolesterol.• Gliserol fosfat + Fatty acyl CoA  lysophosphatidic acid  Phosphatidic acid diacylglyceroltriacylglycerol • Penyimpanan TAG: – Di jar adiposa: depot fat – Di hati : bersama kolesteril ester. fosfolipid dan protein membentuk lipoprotein : VLDLmengangkut lipid endogen ke jar perifer .

• Untuk mobilisasi TAG: Hormone-sensitive Lipase diaktivasi oleh ↓ glukosa darah & epinefrin. di inaktivasi oleh ↑ glukosa darah dan insulin. • Gliserol hasil degradasi TAG ditransport ke hatigliserol fosfatDHAP .

Franz Knoop : asam lemak dipecah via oksidasi pada C–β. • Asam lemak diaktifkan di luar membran mitokondria. Eugene Kennedy dan Lehninger :oksidasi asam lemak di mitokondria. . Oksidasi Asam Lemak • 1904. • proses oksidasi terjadi di dalam matriks mitokondria. • 1949.

• Molekul asil KoA rantai panjang tidak dapat melintasi membran mitokondriadiperlukan suatu mekanisme transport khususkarnitin • Prosesnya dinamakan carnitine shuttle • Gugus asil dipindahkan dari atom sulfur pada KoA ke gugus hidroksil pada karnitin dan membentuk asil karnitin. Katalisis: karnitin transferase I. yang terikat pada membran di luar mitokondria. .

Untuk masuk ke dalam matrik mitokondria. asam lemak yg sudah diaktivasi  memerlukan karier  karnitin -Karnitin asiltransferase I : membran luar -Karnitin asiltransferase II : membran dalam .

. • Gugus asil dipindahkan lagi ke KoA di matriks. • Karnitin dikembalikan ke sitosol oleh translokase menggantikan masuknya asil karnitin dari sitosol. dikatalisis oleh karnitin asil transferase II.• asil karnitin masuk mitokondria o/ translokase. • Molekul asil KoA rantai sedang dan pendek dapat menembus mitokondria tanpa adanya karnitin.

• Kelainan pada transferase atau translokase atau defisiensi karnitin dapat menyebabkan gangguan oksidasi asam lemak rantai panjang • penumpukan FFA dan gugus asil rantai cabang di seltoksik • Primer: kongenital. hemodialisis . kehamilan.t. luka bakar.trauma. infeksi berat. malnutrisi.u mengenai otot skelet & jantungkardiomiopati-kelemahan otot dg mioglobinemia • Sekunder: penyakit hati.

NADH dan FADH2 terbentuk pada setiap 1x oksidasienergi yg terbentuk tinggi . pemecahan tiolitik yang menghasilkan asetil KoAterus diulang (untuk rantai karbon genap)hasil:Asetil KoA. oksidasi yg menghasilkan NADH. hidrasi. • 4 Langkah oksidasi: oksidasi yg menghasilkan FADH2.• Siklus pertama beta oksidasi terdiri atas 4 reaksi berurutan yang menghasilkan pemendekan rantai karbon sebanyak masing2 dua buah.

.

• Oksidasi asam lemak dengan nomor atom karbon ganjil : = genap sampai tersisa 3 karbonpropionil CoA • Dimetabolisme dg 3 tahap: – Karboksilasi propionil CoAD-metilmalonil CoA – D-metilmalonil CoAL-metilmalonil CoA o/metilmalonil CoA racemase – L-metilmalonil CoAsuksinil CoAmasuk siklus TCA. enzim: metilmalonil CoA mutase (perlu vit B12) Oksidasi asam lemak tidak jenuh (unsaturated fatty acid)hasil: energi< as.lemak jenuh .

• Beberapa ciri penting jalur biosintesis asam lemak adalah : 1. yang disebut sintase asam lemak . Sintesis: di luar mitokondria. oksidasi :di dlm matriks mitokondria. 2. enzim – enzim pemecahan tampaknya tidak saling berikatan. . sedangkan zat antara pada pemecahan asam lemak berikatan dengan koenzim A. Zat antara pada sintesis asam lemak berikatan kovalen dengan gugus sulfhidril pada protein – pembawa asil ( ACP ). 3. Sebaliknya. Enzim – enzim pada sintesis asam lemak pada organisme yang lebih tinggi tergabung dalam suatu rantai polipeptida tunggal.

Perpanjangan rantai oleh kompleks fatty acid synthase terhenti setelah terbentuknya palmitat (C16). 5. sedangkan oksidator pada pemecahan asam lemak adalah NAD dan FAD. 6. diperpanjang dengan cara penambahan berturut –turut unit dua karbon yang berasal dari asetil KoA. Perpanjangan rantai lebih lanjut dan penyisipan ikatan rangkap oleh system enzim yang lain.4. Reduktor pada sintesis asam lemak adalah NADPH. . Donor aktif unit dua karbon pada tahap perpanjangan adalah malonil – ACP. Reaksi perpanjangan dipacu oleh pelepasan CO2. Rantai asam lemak yang sedang tumbuh.

• Masuknya asetil KoA ke siklus TCA tergantung pada tersedianya oksaloasetat untuk pembentukan sitrat. Oksaloasetat dalam keadaan normal dibentuk dari piruvat. . Badan Keton • Asetil KoA yang terbentuk pada oksidasi asam lemak akan memasuki siklus TCA hanya jika pemecahan lemak dan karbohidrat terjadi secara berimbang. • [] oksaloasetat ↓ jika karbohidrat tidak tersedia /penggunaannya tidak sebagaimana mestinya.

hidroksibutirat dan Aseton disebut dengan badan keton.• Pada puasa atau DM.3. oksaloasetat dipakai untuk membentuk glukosa pada jalur glukoneogenesis tidak tersedia untuk kondensasi dengan asetil KoA dialihkan kepembentukan asetoasetat dan D-3- hidroksibutirat. . D. • Asetoasetat.

.

jantung.• Badan keton diproduksi di mitokondria hati. • Sumber energi yang penting utk jar perifer: – Dapat larut airtidak perlu lipoprotein/albumin – Dihasilkan selama jumlah asetil KoA berlebih – Dipakai oleh otot.bahkan otak . korteks renal.

enzim : HMG CoA liase • Asetoasetataseton(spontan) • Asetoasetat+NADH3 hidroksibutirat. Sintesis badan keton oleh hati • Selama puasa.enzim: 3- hidroksibutirat dehidrogenase .enzim: HMG CoA synthase • HMG CoA+Asetil CoAAsetoasetat.enzim: thiolase • Asetoasetil CoA+Asetil CoAHMG CoA. hati dibanjiri oleh asam lemak yang dimobilisasi dari jaringan adiposa • Fatty acyl CoA+Asetil CoAasetoasetil CoA.

• Ketika laju pembentukan badan keton> penggunaan. kadarnya akan meningkat di darah (ketonemia)ketonuria • Ditemukan pada DM yang tidak terkontrol • Ketonemiaacidemia (gugus karboksil pd keton:pKa≈4)ketoasidosis .

energi dari ATP. tempat : hati dan adiposa • GlukosaDHAPgliserol fosfat • Gliserol fosfat + Fatty acyl CoA  lysophosphatidic acid  Phosphatidic acid diacylglyceroltriacylglycerol . reduktor : NADPH • Sintesis FA di sitosol • GlukosaAsetil KoAMalonil KoApalmitat • Sintesis gliserol fosfat :awal sintesis TAG. REVIEW • Karbon untuk sintesis FA berasal dari Asetil KoA.

hydration.• Oksidasi FA di matriks mitokondria secara β- oksidasi • Hasil dari oksidasi FA: Asetil KoA. thiolysis . dan FADH2 • Karnitine membawa asam lemak rantai panjang ke dalam mitokondria untuk didegradasi • 4 urutan reaksi degradasi asam lemak adalah : oxidation. oxidation. NADH.

aseton.• Badan keton: asetoasetat. 3- hidroksibutirat • Badan keton dibentuk jika terjadi kelaparan atau DM tidak terkontrol • Sumber energi untuk jaringan perifer • Bila berlebih : ketonemiaacidemia&ketonuria .

Biosynthesis of cholesterol Struktur .

PERANAN KOLESTEROL  Kolesterol memiliki peranan dalam  Membentuk struktur membran  Prekursor hormon steroid  Prekursor garam/asam empedu  Prekursor Vitamin D .

KOLESTEROL DALAM DIET  Misalkan asupan 400 mg / hari  200 mg diabsorpsi  1000 mg di ekskresikan  800 mg dari sintesis de novo Mengurangi kolesterol dalam diet memiliki efek sangat sedikit terhadap kolesterol darah !!! .

tapi tidak dibutuhkan dalam diet karena semua sel dapat mensintesisnya dari prekursor sederhana .KOLESTEROL TIDAK DIBUTUHKAN DALAM DIET  Kolesterol merupakan molekul esensial.

KOLESTEROL DISINTESIS DARI ASETIL KO A DALAM EMPAT TAHAP  Semua atom karbon berasal dari prekursor tunggal – acetate .

TAHAP 1  Tiga unit asetat berkondensasi membentuk intermediat enam karbon. mevalonat .

• Acetoacetyl-CoA berkondensasi dengan acetyl-CoA membentuk b- hydroxy-b- methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) .• 2 molekul acetyl-CoA berkondensasi membentuk acetoacetyl-CoA.

 HMG-CoA synthase sitosol dalam jalur ini
berbeda dengan isozim mitokondria yang
mengkatalisis sintesis HMG-CoA dalam
pembentukan benda keton

• Tahap akhir adalah
reduksi HMG-CoA
menjadi mevalonate,
dikatalisis oleh HMG-CoA
reductase.

TAHAP 2

• Konversi mevalonate menjadi unit isopren
teraktivasi

• Molekul yang mengandung isoprene adalah
intermediet penting dalam biosintesis kolesterol

TAHAP 3
 Polimerisasi dari enam unit 5-carbon
isoprene untuk membentuk struktur linier
squalen dengan 30-carbon

TAHAP 4 • Siklisasi squalene membentuk 4 cincin inti steroid. Modifikasi setelahnya mengarah ke produk final: kolesterol .

dan diregulasi pada beberapa tahapan .REGULASI BIOSINTESIS KOLESTEROL  Sintesis kolesterol adalah proses yang kompleks dan membutuhkan energi tinggi.

AKTIVITAS HMG-COA REDUCTASE MENGATUR BIOSINTESIS KOLESTEROL  Tahap yang lajunya bisa dihambat dalam jalur kolesterol dikatalisis oleh HMG-CoA reductase  Aktivitasnya bisa dimodulasi mencapai 100x lipat .

HMG-COA REDUCTASE DIATUR OLEH KOLESTEROL ATAU DERIVAT KOLESTEROL Gene Transcription mRNA Translation Protein Protein degradation Amino acids .

SEBAGIAN BESAR DARI KOLESTEROL YANG DIBUAT DI HATI DI EKSPORT  Sebagian besar sintesis kolesterol terjadi di hati  Dan sebagian besar di eksport keluar hati .

Cholesteryl esters –ditransport dan disekresi dlm partikel lipoprotein ke jar lain yg memakai kolesterol atau disimpan di hati . Garam empedu – amphipathic cholesterol derivative yg membantu pencernaan lipid 2. KOLESTEROL DIEKSPORT DALAM 2 BENTUK 1.

PEMBENTUKAN KOLESTERYL ESTER Terjadi di hati Mengubah kolesterol ke bentuk yg seluruhnya hidrofobik .

TRANSPORT KOLESTEROL : MASALAH • Kolesterol dan cholesteryl ester tidak larut air • Harus dipindahkan dari tempat pembentukan ke jaringan yg membutuhkan .

TRANSPORT KOLESTEROL : PEMECAHAN  Kolesterol dan kolesteril ester dibawa dalam plasma darah. dari satu jaringan ke jaringan lain sebagai lipoprotein plasma .

KOLESTEROL ESTER MEMASUKI SEL DENGAN RECEPTOR MEDIATED ENDOCYTOSIS .

yang kemudian ditransport ke usus untuk dieliminasi . diekskresi lewat feses 2.DEGRADASI KOLESTEROL  Struktur cincin kolesterol tidak dapat dimetabolisme menjadi CO2 dan H20 pada manusia  Cincin sterol yang intak dieliminasi dari tubuh dengan cara: 1. Sekresi kolesterol ke empedu. Konversi menjadi asam empedu.

MENURUNKAN KOLESTEROL  Statins– mengurangi aktivitas HMG CoA  Muscle weakness  Mengapa? .

MENURUNKAN KOLESTEROL  Bile sequestering agents liver NH3+ NH3+ Bile Bile acids acids 95 % reabsorbed 1. Utilize more cholesterol to make bile acids >10% in feces 5% in feces . Bind bile acid 2.

MENURUNKAN KOLESTEROL  Oat bran  Soluble fiber  Bind bile acids?  Niacin  3-8 grams / day (need 60 mg)  Inhibits VLDL excretion ? (fatty liver)  Flushing and liver damage .

.

4% .8% Cancer 22.7% Stroke 7.4% Other causes 22. SURVEY Half of the leading causes of death are affected by diet Heart disease 35.0% Atherosclerosis 1.1% Diabetes 1.

every fifth male has suffered a heart attack. SURVEY • The chance of a North American dying of heart and blood disease is 1 in 2. •By age 60. •Twice as many women die each year from cardiovascular disease as from all types of cancer. .

•Each year there are 1. •This means 2000 people per day… 6 fully loaded 747s. . someone dies of cardiovascular disease every 32 seconds.000 to 800. SURVEY •In North America.000 fatal.5 million heart attacks with 600.

. • In North America. • Less than 30% stick to it for more than 1 year.3 diets a year. Women weigh 15 to 30 lb more. many men weigh 20 to 30 lb more than they should. • In North America. up to 10 million are enrolled in official weight loss programs. SURVEY:Diet & Weight • Up to 30-35% of adults are overweight. • The average American dieter goes on 2.

•Over 85% of doctors surveyed feel that they are unsuccessful in changing patients dietary habits. . •Over 50% of heart patients are no longer on a low-fat diet within 6 months of their coronary event. SURVEY… •North Americans eat 33 billion hamburgers per year (3/week/person).

ENERGY STORAGE TRIGLYCERIDE ENERGY PRODUCTION STEROID SYNTHESIS CHOLESTEROL CELL MEMBRANES BILE ACIDS .

Structure of Lipoproteins .

TRIGLYCERIDE-RICH LIPOPROTEINS CHYLOMICRON VLDL TRIGLYCERIDE 90-95% 50-65% CHOLESTEROL 2-4% 8-14% ESTERS PHOSPHOLIPIDS 2-6% 12-16% FREE CHOLESTEROL ~1% 4-7% PROTEINS 1-2% 5-10% 80-1000 NM 30-80 NM .

CHOLESTEROL-RICH LIPOPROTEINS LDL HDL TRIGLYCERIDE 5-6% ~7% CHOLESTEROL 35-45% ESTERS (CE) 10-20% PHOSPHOLIPIDS 22-26% 25% FREE 6-15% ~5% CHOLESTEROL PROTEINS 22-26% ~45% 20-25 nm 8-13 nm .

Metabolisme kilomikron .

METABOLISME VLDL .

Metabolisme HDL • HDL disintesis dan disekresi oleh hati dan usus • Apo C dan Apo E disintesis di hati. dan ditransfer dari HDL hati ke HDL usus. kemudian HDL usus masuk ke plasma • Fungsi utama HDL adalah sebagai penyedia apo C dan apo E yg dibutuhkan dlm metabolisme VLDL dan kilomikron • HDL nascent terdiri atas fosfolipid bilayer diskoid yg mengandung apoA dan kolesterol bebas .

kemudian fosfolipid dan kolesterol bebas dikonversi mjd kolesteril ester dan lisolesitin • Kolesteril ester bergerak ke bagian dalam yg hidrofobik.• Lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT) berikatan dengan disk. densitas merenggangHDL 2 • HDL2HDL3 . lisolesitin ditransfer ke albumin plasma terbentuk HDL3 • Dengan bantuan ATP binding cassette transporter- 1 HDL 3 menerima kolesterol dari jaringan yg kemudian di esterifikasi oleh LCATukuran membesar.

Metabolisme HDL .

.

HDL dan REVERSE CHOLESTEROL TRANSPORT •Semua sel dapat membuat kolesterol •Hanya HDL yg dapat mengambil koleserol dari jaringan perifer • Hanya hati yang dapat mendegradasi kolesterol .

HDL CAN TRANSFER CHOLESTEROL ESTER INTO THE LIVER DIRECTLY OR THROUGH OTHER LIPOPROTEINS .MECHANISMS OF REVERSE CHOLESTEROL TRANSPORT 1. HDL CAN CARRY CHOLESTEROL DIRECTLY BACK TO THE LIVER 2.

B B B B B CE CE CE CE Tg Tg Tg CE CE CE CE Tg Tg Tg Tg CE Tg CE Tg CE Tg CE Tg CE CE Tg B B B B CE CE CE CE CE CE Tg CE CE Tg CE CE CE B B Tg CE Tg CE Tg CE Tg CE Tg Tg Tg CE Tg B B B B Tg Tg Tg CE CE CE CE CE Tg CE Tg CE Tg Tg CE CE CE CE CE CE Tg Tg CE Tg CE Tg CE B CE CE Tg CE Tg B B B B CE CE CE CE Tg Tg Tg CE CE CE CE Tg Tg Tg B Tg CE Tg CE Tg CE Tg CE Tg CE CE Tg CE Tg B B B B CE CE Tg CE Tg CE CE CE CE CE Tg CE Tg CE CE CE CE Tg CE Tg CE Tg CE Tg CE VLDL IDL LDL .

SEKRESI DAN PENGGUNAAN LIPID DARI MAKANAN  Manusia dewasa mencerna 60-150 g lipid per hari  Bentuk lipid dari makanan:  90%triasilgliserol (dulu trigliserida)  Sisanya: kolesterol. fosfolipid dan asam lemak bebas. . kolesteril ester. ABSORPSI.DIGESTI.

. penting untuk :  neonatus yg minum susu sbg sumber kalori  Pasien dg insufisiensi pankreas mis: cystic fibrosislingual & gastrik lipase membantu pasien ini memecah TAG krn lipase pankreas kurang/tidak ada.PROSES PENCERNAAN LIPID DARI DIET  Lambung: lipase tahan asamkel.di blkg lidah.

2 tahap emulsifikasi: asam empedu (seperti detergen) peristaltik (pencampuran mekanik) . Emulsifikasi lipid di usus halusduodenum ↑ area permukaan droplet lipid yang hidrofobik shg enzim pencernaan yg bekerja di perbatasan droplet-larutan aqueous sekitar dapat bekerja efektif.

• Degradasi lipid oleh enzim pankreas – TAG oleh pankreatik lipase melepas asam lemak pada C1 &C3. Kol. misal : fosfatidilkolin (PL). hasil: FA & 2 monoasilgliserol – Kolesteril ester: kolesterol diet sebagian besar berada dlm bentuk bebas (belum teresterifikasi). 10-15% ada dlm bentuk teresterifikasi.ester didegradasi dg bantuan enzim kolesteril esterase menghasilkan FA & kolesterol – Fosfolipid : Fosfolipase A2 melepas FA dari C2 fosfolipidlisofosfolipid.dg bantuan lipase dipecah menjadi FA dan gliserilfosforil kolindiekskresikan di feces/didegradasi/diabsorbsi .

 Kontrol digesti lipid :  Hormonal : kolesistokinin(dulu pankreozim) merangsang kontraksi kandung empedu dan sekresi enzim pankreas. menurunkan motilitas gaster  Sekretin: merangsang liver dan pankreas untuk melepas larutan yang kaya bikarbonat untuk menetralisir makanan yang asam dari lambung .

 Absorpsi lipid oleh enterosit: FFA+ kolesterol bebas + 2 MAG + asam empedumixed micelles  Bentuk: cakram  Amfipatik : gugus hidrofobik di dalam. gugus hidrofilik diluar  Dapat larut di lingkungan lumen intestinal yg aqueous  Mendekati brush border membrane diabsorpsi .

.

.

• Setelah diabsorpsi oleh enterosit. campuran lipid kemudian bermigrasi ke Retikulum Endoplasma. – FA diubah menjadi Fatty Acyl coA oleh Fatty acyl coA synthetase – Fatty acyl coA+2MAGTAG o/TAG synthase – Lisofosfolipidfosfolipid o/asiltransferase – Kolesterol diesterifikasiFA o/asiltransferase .

dg lapisan tipis fosfolipid &apolipoprotein B-48 di sekelilingnyamenyatukan molekul TAG dan kolesteril ester yang baru terbentuk  chylomicronke limfatik ke aliran darah . Sekresi lipid dari enterosit sangat hidrofobikperlu dikemas sbg droplet lipid.

.

ALHAMDULILLAHIRABBIL ALAMIIN .