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HERENCIA MONOGNICA O

MENDELIANA

DRA. ARIADNA GONZLEZ DEL ANGEL


MDICO GENETISTA
ENFERMEDADES MONOGNICAS O
MENDELIANAS

Enfermedades genticas que se originan

por la mutacin de un solo gen y que se

heredan con un patrn caracterstico.


ESTRUCTURA BSICA DE UN GEN

GEN

GEN: secuencia del DNA a partir de


la cual se obtiene un producto proteico
funcional.
GENOMA HUMANO

GENOMA NUCLEAR GENOMA MITOCONDRIAL


3,300 Mb (n) 16.6 kb
20% 80%

Genes y DNA extragnico


secuencias relacionadas
70-80% 20-30%
Secs. nicas o DNA nico o Moderada a
moderadamente repetitivas de bajo # de copias altamente repetitivo
<10% >90%
60% 40%
DNA codificante DNA no-codificante
(80-100 Mb)
Agrupaciones de repetidos Repetidos
y en tandem dispersos
Pseudogenes (secuencias Alu y Kpn)
Fragmentos de genes
Intrones y secuencias no traducibles
Elementos enhancers / silencers y promotores
GENOMA NUCLEAR
3,300 millones de pb por genoma haploide
22 autosomas y 2 sexocromosomas: 23,000 GENES
1 gen cada 30-60 kb y 1,000-2,000 genes por
cromosoma
Mayor abundancia de genes en regiones
peritelomricas
Slo un 2-3% codifica para RNAs o polipptidos
Herencia biparental
99.9995% DEL GENOMA HUMANO
HERENCIA MONOGNICA

GEN: Unidad de transmisin hereditaria


ALELO: Formas alternativas de un gen en un
locus determinado
LOCUS: Posicin especfica en un cromosoma
de un gen
LOCI: Plural de locus
HERENCIA MONOGNICA

GENOTIPO: Es la constitucin gentica de


un individuo.

FENOTIPO: Es la expresin observable del


genotipo.
ENFERMEDADES MONOGNICAS

AUTOSMICAS: El gen mutado se localiza en


uno de los 22 pares de autosomas

LIGADAS AL SEXO: El gen mutado se localiza


en el cromosoma X o en el Y
ENFERMEDADES MONOGNICAS

DOMINANTE: La caracterstica o fenotipo


se manifiesta en estado heterocigoto

RECESIVO: La caracterstica o fenotipo se


manifiesta en estado homocigoto
HOMOCIGOTO
Los dos alelos para un locus determinado de
un par de cromosomas homlogos son iguales
HETEROCIGOTO

Los dos alelos para un locus determinado de un


par de cromosomas homlogos son diferentes
ENFERMEDADES MONOGNICAS

CLASIFICACIN

Dominante
Autosmica
Recesiva

Ligada al sexo Dominante


Recesiva
ESTADSTICA OMIM MARZO 29, 2005
AUTOSMICA LIGADA AL X LIGADA AL Y MITOCONDRIAL TOTAL

Genes con secuencia


conocida 9565 432 48 37 10082
Genes con secuencia
conocida y fenotipo 367 36 0 0 403
Descripcin fenotpica,
base molecular conocida 1532 138 2 27 1699
Fenotipo o locus
mendeliano, base 1336 134 4 0 1474
molecular desconocida
Otros fenotipos con
sospecha de base 2143 153 2 0 2298
mendeliana
TOTAL
14943 893 56 64 15956
Hombre Aborto

Mujer Matrimonio

Sexo no
Divorcio
determinado

3 5 Nmero de Matrimonio
personas del sexo consanguneo
indicado

Gemelos
Afectado
monocigticos

Portadora de enfermedad
recesiva ligada al X Gemelos
dicigticos
Probando
I
1 2
Fallecido Padres ( I ), hijos
II sanos ( II-1,3 ) y
probando ( II-2 ).
Embarazo 1 2 3
RBOLES GENEALGICOS
HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

Afectados
HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

Progenitor afectado
Gametos
A a
Progenitor normal
a Aa aa
Afectado Normal
Gametos

a
Aa aa
A: Gen mutado Afectado Normal
a: Gen normal
HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

Progenitor afectado
Gametos
A a
Progenitor afectado
AA Aa
A Afectado Afectado
Gametos

a Aa aa
Afectado Normal
A: Gen mutado
a: Gen normal
HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

El carcter se manifiesta en los heterocigotos


para el gen
El carcter se transmite a travs de un
individuo afectado y generalmente aparece
en todas las generaciones (herencia vertical)
Se presenta por igual en ambos sexos
Hay transmisin de varn a varn
Un individuo afectado tiene un 50% de riesgo
de transmitir el carcter a su descendencia
MUTACIN DE NOVO

Afectado
SINDACTILIA
Malformacin de extremidad ms frecuente en caucsicos
Herencia autosmica dominante
POLIDACTILIA

Defecto de extremidad
ms frecuente en raza
negra
Tipos: Preaxial eje radial
Central
Postaxial eje
cubital
Herencia autosmica
dominante
ACONDROPLASIA

1 en 15 000 a 40 000 R. N.
ESTUDIOS DE IMAGEN

Acondroplasia
Herencia autosmica dominante
ACONDROPLASIA
MUTACIONES EN FGFR3
En el 98% de los casos sustitucin de glicina
por arginina en la posicin 380 a nivel del
dominio transmembranal de FGFR3 (4p16)
Nucletido 1138
G por A
G por C
G1138A es la mutacin ms frecuente que
ocurre en el humano
SNDROME DE MARFN

1 en 10 000 a 20 000
Gen FBN1 en 15q
Protena Fibrilina
NEUROFIBROMATOSIS

1 en 3 000
Gen NF1, gen supresor de tumor, cromosoma 17q
Protena neurofibromina
ESCLEROSIS TUBEROSA

1 en 10 000 a 15 000
TSC1 en 9q34 y y TSC2 en 16p13
Son supresores de tumor
HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

Afectados
HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

Portadores
Afectados
HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

Progenitor portador
Gametos
A a
Progenitor portador
AA Aa
A Normal Portador
Gametos

a Aa aa
A: Gen normal Portador Afectado
a: Gen mutado
HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

Progenitor afectado
Gametos

a a

Progenitor sano

A Aa Aa
Portador Portador
Gametos

A Aa Aa
Portador Portador
A: Gen normal

a: Gen mutado
HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

Progenitor afectado
Gametos

a a

Progenitor portador

A Aa Aa
Portador Portador
Gametos

a aa aa
Afectado Afectado

A: Gen normal

a: Gen mutado
HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

Progenitor afectado
Gametos

a a

Progenitor afectado

a aa aa
Afectado Afectado
Gametos
aa aa
a Afectado Afectado

a: Gen mutado
HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

El carcter se manifiesta en los homocigotos para el gen


Los afectados son hijos de padres portadores clnicamente
sanos, generalmente se observa slo en una generacin
(herencia horizontal)
Se presenta por igual en ambos sexos
Es frecuente el antecedente de consanguinidad o
endogamia en los padres de los afectados
Una pareja de portadores tiene un 25% de riesgo de
transmitir el carcter a su descendencia
ENFERMEDADES
AUTOSMICAS RECESIVAS

Atrofia msculoespinal
1 en 6 000 R. N.
Albinismo oculocutneo Gen SMN en 5q12.2
1 en 35 000 R. N. Supervivencia de motoneuronas
Gen OCA1 en 11q
Enzima tirosinasa
DOBLE HETEROCIGOTO

Individuo con dos alelos mutados en loci diferentes

Frecuente en hijos de progenitores con sordera neurosensorial


HEMICIGOTO

En el humano el varn presenta la mitad de la


dosis para la mayora de los genes localizados en
el cromosoma X con relacin a la mujer.

x x x Y
MUJER VARON
HERENCIA LIGADA AL X

x x x x x Y x Y
HOMOCIGOTA HETEROCIGOTA HEMICIGOTO
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

Varn sano
Gametos

Xn Y

Mujer portadora
XaXn XaY
Xa
Portadora Afectado
Gametos

XnXn XnY
Xn
Sana Sano
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

Varn afectado
Gametos

Xa Y

Mujer normal
XnXa XnY
Xn
Portadora Sano
Gametos

XnXa XnY
Xn
Portadora Sano
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

Varn afectado
Gametos

Xa Y

Mujer portadora
XaXa XaY
Xa
Afectada Afectado
Gametos

XnXa XnY
Xn
Portadora Sano
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X
El carcter generalmente slo se manifiesta en
varones
La transmisin del carcter es a travs de una
mujer portadora clnicamente sana
No se observa transmisin de varn a varn
En la descendencia de un varn afectado todas sus
hijas sern portadoras y los hijos varones sern
sanos
En la descendencia de una mujer portadora el 50%
de los hijos varones estar afectado y el 50% de
sus hijas ser portadoras
ENFERMEDADES RECESIVAS
LIGADAS AL X

Hemofilia A, gen Xq28 Distrofia muscular de Duchenne


1/5000 a 1/10000 R.N. Varones 1/3500 R.N. Varones
Deficiencia factor VIII de la Gen DMD en Xp21
coagulacin
HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X
HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X
HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X
HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X
Varn enfermo
Gametos

X a Y

Mujer normal
X nX a X nY
X n
Enferma Sano
Gametos

n X nX a X nY
X
Enferma Sano
X a= alelo mutado
X n = alelo normal
HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X

Varn sano
Gametos

X n Y

Mujer enferma
X aX n X aY
X a
Enferma Enfermo
Gametos

n XnXn X nY
X
Sana Sano
X a = alelo mutado
X n = alelo normal
CARACTERISTICAS DE LA
HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X

Habitualmente la enfermedad es menos


severa en la mujer que en el varn
Existen antecedentes de mltiples abortos o
fallecimientos del sexo masculino
Todas las hijas de un varn enfermo estarn
afectadas mientras que todos los hijos
varones siempre sern sanos
Una mujer enferma transmite el
padecimiento al 50% de su descendencia de
ambos sexos
ENFERMEDADES
DOMINANTES LIGADAS AL X
Raquitismo hipofosfatmico
Gen PHEX en Xp22.1

Sndrome de Rett
Frecuencia 1/10,000-15,000 mujeres
Gen MECP2 en Xq28
Represin transcripcional
HERENCIA HOLNDRICA O LIGADA AL Y
HERENCIA HOLNDRICA O LIGADA AL Y

No exista evidencia concluyente en el humano debido a


que la mayora de los genes en Y estn relacionados con
espermatogneis y al mutarse condicionaran infertilidad.
Con las tcnicas de fertilizacin
asistida un varn infrtil podra
transmitir una mutacin ligada
al Y a sus hijos varones.
PENETRANCIA
Expresin de un genotipo mutado, se
calcula por el porcentaje de individuos
que presentan una mutacin y la
manifiestan.
Para que exista expresividad variable se
requiere que haya penetrancia.
PENETRANCIA
UMBRAL
Penetrancia 100%

GEN GEN
NORMAL MUTADO

Penetrancia 30%

GEN GEN
NORMAL MUTADO

FENOTIPO NORMAL FENOTIPO ANORMAL


NO PENETRANCIA

Afectados
PLEIOTROPISMO
GEN MUTADO

PROTEINA ANORMAL

HUESO PIEL DIENTES OJOS OIDOS


EXPRESIVIDAD VARIABLE

Polidactilia en mano derecha


Polidactilia en mano izquierda
Polidactilia en ambos pies
HETEROGENEIDAD GENTICA
GENOTIPOS DIFERENTES CONDICIONAN
FENOTIPOS SIMILARES.
ALLICA: Diferentes mutaciones en un mismo
gen que producen un fenotipo anormal similar,
ejem. fibrosis qustica, distrofia muscular
Duchenne/Becker
NO ALLICA O DE LOCUS: Diferentes mutaciones
en dos o ms genes que producen un fenotipo
anormal similar, ejem. hipoacusia
neurosensorial, albinismo
INFLUENCIADO POR EL SEXO
El efecto fenotpico de un alelo se observa

ms frecuentemente en un sexo que el otro,

ejem. calvicie, gota, hemocromatosis

hereditaria.

El gen mutado puede ser autosmico o ligado

al X.
LIMITADO AL SEXO
Afeccin de una funcin o estructura

presente en slo varones o mujeres, ejem.

falla ovrica prematura, sndrome de ovario

poliqustico, tero bicorne.

El gen mutado puede ser autosmico o ligado

al X.