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Insuficiencia Heptica Aguda Grave

Ao 2005

Alejandra Villamil
Unidad de Trasplante Heptico
Hospital Italiano de Buenos Aires
Insuficiencia heptica aguda grave
Entidad patolgica infrecuente

Ningn centro puede estudiarla individualmente

Alta morbi/mortalidad

Contina siendo una patologa con pocas posibilidades

terapeticas

Pocos estudios randomizados

Grupos muy heterogneos de pacientes

Severidad
Etiologa
Definicin inicial

Una condicin devastadora potencialmente reversible,


consecuencia de una necrosis heptica masiva, caracterizada
por la aparicin de encefalopata heptica dentro de las
primeras ocho semanas despus de los primeros sntomas,
en ausencia de enfermedad heptica previa
Trey y Davidson, 1970
Definicin actual

Sindrome clnico caracterizado por el desarrollo de


coagulopata y cualquier grado de alteracin del estado
neurolgico dentro de las 26 semanas del inicio
de una enfermedad hepatica aguda.
Definicin actual

Sindrome clnico caracterizado por el desarrollo de


coagulopata y cualquier grado de alteracin del estado
neurolgico dentro de las 26 semanas del inicio
de una enfermedad hepatica aguda.
Insuficiencia heptica aguda grave
Forma de Presentacin
Encefalopata
IHAG Hiperaguda

Ictericia 1 sem

Encefalopata
IHAG Aguda

Ictericia 1 a 4 semanas

Encefalopata

IHAG Subaguda

Ictericia 4 a 26 semanas

OGrady, Lancet 1993


Forma de presentacin
Impacto evolutivo
80 -

70 -
Porcentaje de pacientes

60 - Edema cerebral

50 - Sobrevivientes

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -

Hiperaguda Aguda Subaguda

OGrady, Lancet 1993


Insuficiencia Heptica Hiperaguda

Insulto nico, severo

Por ej : Paracetamol
Hepatitis A

Mayor rapidez y extension de


la regeneracin heptica

Mejor evolucin y sobrevida del paciente


El pronstico:

Est relacionado con la forma de presentacin


o con la etiologa?
Insuficiencia heptica aguda grave
Etiologa
HEPATITIS VIRAL AGUDA ESTEATOSIS MICROVESICULAR
A Embarazo
B Sndrome de Reye
Delta
E ORIGEN VASCULAR
Herpes simplex, VZV, Herpes 6 Hepatitis isqumica (shock)
Epstein Barr Sndrome de Budd Chiari agudo
Citomegalovirus Enfermedad veno-oclusiva
Parvovirus B19
Adenovirus MISCELANEAS
Enfermedad de Wilson
DROGAS Invasin tumoral masiva
Paracetamol Hepatitis autoinmune
Tetraciclinas
Isoniazida-PZ
Halotano y derivados TOXICOS
Inhibidores de la monoamino-oxidasa Hongos del grupo amanita
Antiinflamatorios no esteroides Solventes clorados
Antitiroideos Fsforo blanco
Otros Toxinas de origen vegetal
Cocana - Ecstasy
Insuficiencia Heptica Aguda Grave

Sobrevida segn etiologa


70
Sobrevida (%)

Hepatitis A
60
Paracetamol
50

40 Hepatitis B

30 Criptognica

20

10 Drogas /
Halotano
0
1973- 76 1977-79 1980-82 1983-87
Aos
Hughes, Gut 1991
Etiologa en EEUU:
Registro Poblacin Adulta (n = 684)
n 320 300
300
280
260
240
220
200
180
160
140
120
97
100 86
80 49
60 40 30
40 27 15 27
20 8 5
0
Isquemica

Wilson
Indeter

Hep B

Budd-Chiari
Autoimm
Drogas

Embarazo
Paracetamol

Hep A

Otras
ALFSG 2000-2005
Insuficiencia heptica aguda grave
Etiologa en tres paises distintos

Etiologa Gran Bretaa Espaa EEUU

Paracetamol 58 % 2.3 % 48 %
Hepatitis virales 12 % 36 % 11 %
Criptognica 16 % 32 % 15 %
Otras 12 % 29 % 26 %
Etiologa en la Argentina
Indeterminada 60 29%

Autoinmune 40 19%

Hepatitis B 30 15%
Drogas 25 12%
Hepatitis A 23 11%
Embarazo 7
Txicos 5
Wilson 5
Otras 11
0 10 20 30 40 50 60 70
Villamil, 2001 Nmero de Casos
Etiologa en la Argentina
Indeterminada 60 29%
Autoinmune 40 19%
Hepatitis B 30 15%
Drogas 25 12%
Hepatitis A 23 11%
Embarazo 7
Txicos 5
Wilson 5
Otras 11
0 10 20 30 40 50 60 70
Villamil, 2001 Nmero de Casos
Hepatitis Autoinmune

La IHAG es una forma de presentacin inusual de la


hepatitis autoinmune

Factores genticos y geogrficos pueden influir la


expresin clnica, susceptibilidad y severidad de la
enfermedad.
Introduccin

La hepatitis autoinmune en la poblacin peditrica argentina

Inflamacin ms severa
Evolucin clnica ms agresiva
Menor respuesta a tratamiento con esteroides

Evolucin rpida y frecuente a la cirrosis

Alvarez, Hepatology 1992


Introduccin
Pediatric and adult forms of type I autoimmune hepatitis
in Argentina: Evidence for differential genetic predisposition

Diferentes haplotipos genticos


(HLA DRB1-1301 / DQB1-0603)

Influencias ambientales

Pando M, Hepatology 1999


Introduccin

Pediatric and adult forms of type I autoimmune hepatitis


in Argentina: Evidence for differential genetic predisposition

Diferentes haplotipos genticos


(HLA DRB1-1301 / DQB1-0603)

?
Influencias ambientales HAV

Pando M, Hepatology 1999


Poblacin
Se han analizado retrospectivamente 88 pacientes consecutivos
adultos evaluados por falla heptica fulminante
en el Hospital Italiano de Buenos Aires
entre Junio 1994 y Junio 2004

Hepatitis autoinmune Otras etiologas


n = 31* n = 57
Criptognica (n = 32)
Hepatitis A (n = 7)
Hepatotoxicidad (n = 6)
Hepatitis B (n = 4)
* 3 pacientes excludos por cirrosis Amanita phalloides (n = 2)
Otros (n = 6)
Villamil A, Seattle 2005
Pacientes y Metodos

Criterios diagnsticos de Hepatitis Autoinmune

Serologa viral negativa (A, B, C y Epstein Barr)


Ausencia de abuso de drogas hepatotxicas o de alcohol
Ttulos positivos para FAN, ASMA, anti LKM o anti LC1
Hipergammaglobulinemia

Biopsia heptica compatible con hepatitis autoinmune

Villamil A, Seattle 2005


Pacientes y Mtodos
ANA y/o ASMA +
+
Biopsia heptica sugestiva de HAI
Anti LKM 1 + n = 14
Score de HAI > 10
o n=8
Anti LC1 +
n=6
Contraindicacin a
esteroides
n=3
(sepsis)

n = 28*
Terapia esteroide
n = 25
(prednisona 1mg /kg/da VO
o va enteral, hasta la muerte,
trasplante o recuperacin heptica)

* 3 pacientes excludos por cirrosis


Villamil A, Seattle 2005
Resultados
Presentacin clnica

Lesiones papulosas, no puriginosas , hiperpigmentadas,


en cara, parte posterior y superior de trax

20 / 28 (70 %) pacientes han presentado acn comednico


Villamil A, Seattle 2005
Presentacin Anatomo-Patolgica

Infiltrado Inflamatorio 23
Hepatitis de Interfase 19
Fibrosis 1
Hallazgos Histolgicos
Infiltracin plasmocitaria (>50 %) 16
Necrosis submasiva 19

Villamil A, Seattle 2005


Hepatocitos multinucleados 3
Resultados
Evolucin clnica
Hepatitis Autoinmune Fulminante
n = 28

Contraindicacin a esteroides Terapia con esteroides


n=3 n = 25
67 %
17 pts
Mala evolucin Recuperacin
n=19 n=9
Muerte* Muerte*
n=2 n=5 Se agreg azatioprina
Tiempo medio: 7.9 das al recuperar la
Tx heptico* funcin heptica
(2-27 das)
n = 12
* 2 pacientes fallecieron post-Tx heptico: sepsis (n=1), aspergilosis (n=1)
Villamil A, Seattle 2005
Resultados
Evolucin clnica
Hepatitis Autoinmune Fulminante
n = 28

Contraindicacin a esteroides Terapia con esteroides


n=3 n = 25

17 pts
Mala evolucin Recuperacin
n=19 n=9
Muerte* Muerte*
n=2 n=5 Se agreg azatioprina
Tiempo medio: 7.9 das al recuperar la
Tx heptico* funcin heptica
(2-27 das)
n = 12
* 2 pacientes fallecieron post-Tx heptico: sepsis (n=1), aspergilosis (n=1)
Villamil A, Seattle 2005
Conclusiones

La hepatitis autoinmune es frecuente en la poblacin


argentina de pacientes con falla heptica fulminante

La hepatitis autoinmune Tipo II y la necrosis extensa


estn asociadas a un mal pronstico

El diagnstico temprano y el inicio de precoz de tratamiento


esteroide podran tener un impacto favorable en la sobrevida

Villamil A, Seattle 2005


Hepatotoxicidad por Drogas
Progresin de IHAG por Paracetamol en EEUU

To tal ALF cases: 85 94 99 123 133 128


60%
51%
Percent of ALF Cases 50% 47%
44%
38% 38%
40%
28%
30%
20%
10%
0%
1998 1999 2000 2001 2002 2003

YEAR
IHAG por Paracetamol

Ningn trasplante heptico en la Argentina por paracetamol


Insuficiencia Heptica Aguda Grave

El Paracetamol como desventura teraputica

Una ingesta diaria de paracetamol a dosis teraputicas


por varios das en el contexto de alcoholismo crnico
y frecuentemente malnutricin puede llevar a la IHAG

Zimmmerman, Hepatology 1995


IHAG por Drogas en Argentina

Tipo de Droga Nmero de Casos


Homeopticos 6 (24%)
AINES* 5 (20%)
Tuberculostticos 4 (16%)
Halotano 3 (12%)
Carbamazepina 2 (8%)
Hierbas medicinales 1
Difenilhidantona 1
Ketoconazol 1
Allopurinol 1
Cocana 1
* Nimesulida en 4/5
Villamil, 2001
Fisiopatogenia
de la falla heptica
IHAG : Fisiopatogenia

Severo insulto
Modelo tipo
sepsis

Hepatocitos

Citoquinas pro-inflamatorias

Severa disfuncin circulatoria


Hipoxia Tisular
Falla multiorgnica
Mayor riesgo de infecciones
bacterianas y fngicas

Pulmn Rion

Impacto de la prdida de la
funcin hepatocelular

Aparato circulatorio Coagulopata


Cerebro

Falla multiorgnica
Alteraciones Hemodinmicas

Vasodilatacin y circulacin hiperdinmica


(hipovolemia relativa)
Hipotensin arterial (xido ntrico)
Hipertensin arterial, taqui o bradicardia

Patrn tipo sepsis


Coagulopata en IHAG

Disminucin de los factores de coagulacin


(fibrinogeno, II, V, VII, IX y X)
Disminucin de ATIII
Trombocitopenia y disminucin de la funcin plaquetaria
Coagulacin intravascular diseminada ?

Baja incidencia de sangrado espontneo (hemorragia


digestiva alta 6%, hemorragia cerebral <1%)

Profilaxis gstrica anti-lceras de stress?


Insuficiencia Renal en IHAG

Etiologa funcional por vasoconstriccin renal


(aumento de ARP y disminucin de PG urinarias)
Aumenta la presin intracraneana y la encefalopata
Requiere hemofiltracin continua precoz

Complicacin frecuentemente subestimada (40-70% de los pacientes)

Evitar AINE y contraste EV !!

Elevada mortalidad
Encefalopata Heptica en IHAG

Edema Cerebral
El edema cerebral en la encefalopata
Amonio por IHAG Citokinas

ONS

Astrocito Endotelio

Neurona
ONS

Oxido
Glutamina Glutamato ntrico

Tumefaccin Edema Vasodilatacin


astrocitaria cerebral Aumento flujo cerebral

Blei, J Hepatol 2000


Infecciones en la IHAG
Infecciones en IHAG

Factores predisponentes
- Deficiente opsonizacin (compl. y fibronectina)
- Deficiente adherencia de neutrfilos
- Disminucin en la funcin de clulas de Kupffer
- Disminucin en la produccin de MSP
50-80% infecciones bacterianas
32% infecciones fngicas (Cndida y Aspergillus)
Infecciones en IHAG
Localizacin

Cateter
Bacteriemia
Intravascular
sin foco
Tracto 4%
15 %
Urinario
22 %
Bacteriemia
con foco
12 %

Tracto respiratorio
47 %
Rolando, Hepatology 1990
Infecciones en IHAG
Expresin clnica
70 Rto de Blancos > 11000/ L
60 Temperatura >38
Porcentaje de pacientes

50

40

30

20

10

0
Bacteriemia Respiratoria Urinaria Cateter

Rolando, Hepatology 1990


Fisiopatogenia : Rol de la infeccin
?
Severo insulto Infeccin

Hepatocitos

?
Citoquinas pro-inflamatorias Infeccin

?
Severa disfuncin circulatoria Infeccin
Hipoxia Tisular
?
Falla multiorgnica Infeccin
Pronstico
Clasificacin funcional de la hepatitis

Mortalidad
IHAG TP 80 %
>20%

Hepatitis Aguda 10 %
TP 2050 %
Grave

Hepatitis Aguda 0%
TP > 50 %
Pronstico segn compromisos orgnicos
por SIRS en pacientes con IHAG
Fallecidos
Egreso Hospitalario

70 Trasplantados
Porcentaje de pacientes

60

50

40

30

20

10

0
0 1 rgano 2 rganos 3 rganos
Rolando, Hepatology 2000
Causas de muerte en IHAG

Edema cerebral >50 %

Infecciones
La insuficiencia heptica debe ser sospechada
antes de la aparicin de la encefalopata
La insuficiencia heptica debe ser sospechada
antes de la aparicin de la encefalopata

Insuficiencia Heptica Aguda Incipiente


Insuficiencia Heptica Aguda Incipiente

Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 %

Reconocimiento precoz

Puntos crticos

Evaluar drogas Etiologa

Suspender Tratamientos especficos

10 a 15 % evolucionan a IHAG
Bernuau, Lancet 1993
Honkoop, Hepatology 2000
Primera ley de la IHAG

Sospechar a priori que cualquier enfermedad


heptica aguda es secundaria a toxicidad por
drogas

Suspender toda medicina, incluyendo ts de

hierbas y preparados homeopticos

Bernuau, Barcelona 2001


Primera ley de la IHAG

Drogas no hepatotxicas ?
Cada ao se identifican drogas no descriptas
previamente como hepatotxicas

Ninguna droga debe escapar a la ley


excepto:
Insulina ( diabetes)
Quinina (malaria)
Remplazo tiroideo, adrenal, pituitario
Segunda ley de la IHAG

Rpida derivacin a una Unidad de Trasplante Heptico

No menospreciar la IHA Incipiente

Los tratamientos especficos son ms efectivos cuando


se aplican antes del desarrollo de encefalopata
Manejo de la IHAG
Insuficiencia Heptica Aguda Grave
Tratamientos Especficos

Herpes simplex Aciclovir 8-10 mg/Kg, 3/d


Hepatitis B (HBV DNA +) Lamivudine
Hepatitis por Paracetamol N-acetilcistena
Hepatitis autoinmune Corticoides
Esteatosis del embarazo Interrupcin del embarazo
Enfermedad de Wilson D-penicilamina
Hgado de shock Soporte hemodinmico - O2
Hepatitis por A Phalloides Antdoto
Manejo de la IHAG establecida
Complicaciones

1. Trastornos hemodinmicos

3. Infecciones bacterianas y micticas

4. Diatesis hemorrgica

5. Alteraciones respiratorias

6. Hipoglucemia

7. Hipertensin portal

8. Edema cerebral
Insuficiencia Heptica Aguda Grave
Evolucin

< 20% recuperacin


y sobrevida

?
> 80% deterioro TxH
y muerte emergencia
Insuficiencia Heptica Aguda Grave
Evolucin con Trasplante Heptico

100
90
Sobrevida (%)

80
70
60 UNOS - 2000
50
40
30
20
10
0 Aos
0 3 6 9
Trasplante heptico en
IHAG
riesgo operatorio Inmunosupresin
de por vida

20 a 30 % sobreviviran sin trasplante

Liver transplantation cannot be accepted as


the perfect and ideal treatment for
fulminant hepatic failure
S Sherlock
Situacin Ideal

Trasplantar lo antes posible aquellos pacientes que de


lo contrario fallecern por insuficiencia heptica.

No trasplantar aquellos pacientes que sobrevivirn.

No trasplantar aquellos pacientes que fallecern por


falla multiorgnica o por dao neurolgico irreversible
Determinando el pronstico en IHAG:
Cuando absoluta y definitivamente
debemos saber la respuesta

El paciente con enfermedad irreversible debe


ser reconocido en forma temprana para que la
bsqueda de un donante se inicie lo antes posible

Lake, Hepatology 1995


Indicadores pronsticos en IHAG

1. Criterios de Kings College

2. Criterios de Clichy

3. Volumetra heptica por TAC

4. Indice de severidad (Japn)

5. APACHE

6. Biopsia heptica por va transyugular


Indicacin de trasplante en la IHAG
Criterios del Kings College

IHAG secundaria a intoxicacin por paracetamol:

.pH < 7.30, independientemente del grado de encefalopata, o


.TP > 100 segundos y creat > 300 umol/litro (encefalopata III IV)

IHAG no secundaria a paracetamol:

.TP > 100 segundos, o


. 3 de los siguientes parmetros:
.edad < 10 > 40 aos.
.etiologa hepatitis no A no B, halotano o drogas
.ictericia > 7 das antes del comienzo de la encefalopata.
.tiempo de protrombina > 50 segundos
.bilirrubina srica > 300 mcmol/l
OGrady y col.
Indicacin de trasplante en la IHAG
Criterios del Hospital Beaujon
(Clichy)
Mayores de 30 aos

Encefalopata heptica y factor V inferior a 30%

Menores de 30 aos

Encefalopata heptica y factor V inferior a 20%

Bernuau y col
Utilidad de biopsia heptica en IHAG

Descartar causas extrahepticas


Informacin etiolgica
Valor pronstico

Qu ocurre en un pais de alta prevalencia de HAI


como la Argentina?
Aplicabilidad del Trasplante Heptico
en IHAG
Contraindicaciones
Edad
Causas Extrahepticas de IHAG
Presencia de enfermedades concomitantes
Insuficiencia renal o respiratoria severa
HIV+
Adiccin activa a alcohol o drogas
Enfermedad psiquiatrica grave
Categoras de lista de espera para
Trasplante Heptico (Adultos)

1- EMERGENCIA

1- Hepatitis fulminante o subfulminante en UTI


2. Retrasplante inmediato por no funcin primaria del injerto
3. Trombosis vascular aguda con gangrena heptica

2- Ordenamiento segn valores de MELD


Nmero de pacientes en lista para tx heptico:
Relacin con el nmero de trasplantes

Nmero de pacientes en lista


350 -
Nmero de trasplantes
300 -

250 -
Pacientes

200 -

150 -

100 -

50 -

0 -
1995 1997 1999 2001 2003 2004

INCUCAI-
Costos segn situacin clnica pre-trasplante

Consumo de insumos
250.000 Permanencia en UTI
Uso de hemoderivados
Costos Hospitalarios

Das de hospitalizacin
200.000

150.000

100.000

50.000

Electivo Urgencia Emergencia

Categoras
Hospital Italiano, 2002
Sobrevida segn situacin clnica pre-trasplante
100 -

80 -

60 -

40 -
Electivo
Urgencia B
Urgencia A
20 -
Emergencia

0- meses
0 12 24
INCUCAI - DCT (Dic 2001)
Evolucin en lista de espera

34 % mueren en lista de espera


(tiempo medio espera 1,3 dias)
Bismuth et al

Soporte mdico TxH


Soporte heptico artificial Recuperacin

Muerte (34%)
Soporte Heptico Artificial

Puente hacia el Puente hacia la


trasplante heptico regeneracin heptica
Sistemas de Soporte Heptico Artificial
Clasificacin

Hgado artificial No biolgicos


detoxificacin

Hgado bioartificial
Biolgicos
Soporte heptico xenogeneico
detoxificacin
Trasplante de hepatocitos biotransformacin
biosintesis
Extensin de la injuria heptica

Factores Determinantes de Sobrevida


en IHAG

Velocidad de regeneracin heptica


Se puede estar absolutamente seguro de
la evolucin de un paciente con IHAG?

La respuesta es siempre un enftico NO

Lake, Hepatology 1995