CICLO CELULAR

Puede dividirse en dos fases

principales:
La interfase, es un intervalo en el
que la clula crece y efecta
diversas actividades metablicas,
as como debe duplicar su ADN
cromosmico, sintetizar histonas y
otras protenas asociadas al ADN,
producir una reserva adecuada de
organelos y ensamblar las
estructuras necesarias para que se
lleven a cabo la mitosis y la
citocinesis.
La fase M incluye:
1) Mitosis, durante el cual los
cromosomas duplicados se separan
en dos ncleos.
2) Citocinesis, en la que toda la
clula se divide en dos clulas hijas.
 BASES CONCEPTUALES DEL
CICLO CELULAR
1. El ciclo celular puede considerarse como
una secuencia de acontecimientos
organizados temporalmente
2. El inicio de cada uno de ellos es
consecuencia de la finalizacin de los
anteriores
3. La relacin entre unos acontecimientos y
otros se establece directamente o a
travs de algn tipo de seales
4. La necesidad de conocer la finalizacin
de una etapa para comenzar la siguiente
conlleva la existencia de controles a lo
largo del ciclo celular
5. Ciertos acontecimientos actan como
limitantes para la progresin del ciclo
celular. Tipo G1 S G2 Mitosis
Epitelio intestinal 9 7 1-5 1
La duracin de los ciclo celulares vara desde de rata
30 minutos (en clulas que carecen de G1 y Clulas 25 8 2,5-3 3
G2), hasta varios meses en los tejidos de osteoprogenitoras
crecimiento lento, como el hgado. Fibroblastos en 6 8 5 0,5 a 2
El ciclo celular dura aproximadamente el mismo cultivo
tiempo en las clulas del mismo tipo y su Meristema de raz 5 a 15 10-30 3a9 2a6
duracin difiere entre clulas de distinto tipo.
 TIPOS DE CELULAS
CELULAS PERMANENTES: son
altamente especializadas y han
perdido la capacidad de dividirse:
clulas nerviosas, clulas
musculares.
Fase G0 permanente

CELULAS QUIESCENTES.
normalmente no se dividen, pero
que pueden ser inducidas a replicar
su DNA y dividirse cuando reciben el
estmulo adecuado: clulas
hepticas, linfocitos.
Fase G0 larga

CELULAS LABILES: tienen un nivel

relativamente alto de actividad
mittica en condiciones normales:
clulas epiteliales,
espermatogonias, clulas
primordiales hemopoyticas,
Fase G0 corta
INTERFASE

La clula se observa con un

ncleo esfrico lleno de
cromatina y dentro de l uno o
varios nucleolos.
La mayora de las clulas pasa
la parte ms extensa de su vida
en interfase, durante la cual
duplican su tamao y el
contenido cromosmico

La interfase comprende tres etapas:

S (sntesis). Es la etapa de
replicacin del DNA.
G1. (gap, espacio o hueco),
intervalo entre el final de la
mitosis y el inicio de sntesis de
DNA
G2. intervalo entre el trmino de
la sntesis de DNA y la prxima
mitosis. Durante esta etapa la
clula contiene el doble (4n) de
la cantidad de DNA presente en
la clula diploide original (2n).
FASE G1

Es generalmente la fase del ciclo celular ms variable en duracin.

Este periodo se caracteriza por la reanudacin de la sntesis de RNA y protenas, que
estaba interrumpida durante la mitosis.
En tejidos de rpida renovacin, cuyas clulas estn constantemente en divisin, el
periodo G1 es corto; un ejemplo es el epitelio que reviste el intestino delgado, que se
renueva en el hombre cada tres das.
Si los nutrientes son pobres, o si las clulas reciben un estmulo antiproliferativo, tal
como una seal para emprender una diferenciacin, puede retrasar su progresin a
travs de ciclo celular en G1 o salir del ciclo celular y entrar a Go.
En G1 empiezan a duplicarse los centrosomas.
Poco antes de finalizar la fase G1 existe un punto de control G1.

FASE G0
Las clulas que normalmente no se dividen
quedan en un estado G1 permanente, y, para
distinguirlas de las clulas que estn en un
G1 transitorio, se dice que estas clulas
estn en G0.
La fase G0 puede durar horas o das, o an
toda la vida del organismo, como las
neuronas.
FASE S
- Ocurre la replicacin del ADN.
- Se sintetizan las protenas histnicas y se
incorporan a los nucleosomas apenas el ADN
es replicado.

FASE G2
Tiene lugar los preparativos necesarios para
la prxima mitosis.
La sntesis del RNA y de las protenas,
iniciadas en el periodo G1 contina en los
perodos S y G2 y se interrumpe en el periodo
siguiente (periodo M).
Debe completarse la duplicacin de los
componentes citoplasmticos.
FASE M

Etapa del ciclo celular en que la clula

dedica toda su energa a una sola
actividad: la separacin cromosmica.
La mayor parte de las actividades
metablicas entre ellas la transcripcin
y la traduccin se detienen y la clula
entra en una falta relativa de respuesta
a los estmulos externos.
Entre los procesos que tienen lugar en
el citoplasma, el ms llamativo es la
formacin del huso mittico, que se
organiza cada vez que la clula
comienza a dividirse y desaparece al
final de la divisin.
Ocurre condensacin de la cromatina
en los cromosomas
Vesiculacin de la membrana nuclear.
Los organelos membranos (RE, Golgi)
tambin se fragmentan en vesculas.
Particin del citoplasma y distribucin
equitativa en las clulas hijas.
Se detiene el trnsito vesicular.
 GENES REGULADORES DEL CICLO CELULAR

Los genes que controlan el ciclo de divisin celular, pueden dividirse en dos grandes grupos:
1. Genes que codifican protenas para el ciclo (enzimas y precursores de la sntesis de
DNA, enzimas para la sntesis y ensamblaje de tubulinas, etc.).
2. Genes que codifican protenas que regulan positiva o negativamente el ciclo celular..
* Genes que regulan positivamente el ciclo corresponde a los denominados proto-
oncogenes. Sus productos activan la proliferacin celular, para que clulas
quiescentes pasen a la fase S y entren en divisin. Entre estos genes estn los que
codifican las protenas del sistema de ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas.
* Genes que codifican protenas reguladoras negativas del ciclo celular. Se denominan
genes de verificacin (chk) o genes supresores tumorales.

CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)

Las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) trabajan

en asociacin en la regulacin positiva del ciclo.
Dependiendo del tipo de ciclina y Cdk a las que se asocien
pueden formar el factor promotor de la fase S (SPF) en G1 y el
factor promotor de la fase M (MPF) en G2.
 LAS CICLINAS

* Las ciclinas son molculas cuyo nombre

se debe a que en el curso de cada ciclo
celular alternan un periodo de sntesis
creciente seguido por otro de rpida
degradacin.
* Las ciclinas interaccionan con la Cdk.
* En relacin con el momento del ciclo en
que actan, se distinguen entre:
o Ciclinas G1. Actan al final del
periodo G1 y promueven el paso
de G1 a S. Se conoce la ciclina D
o Ciclinas G1/S. Se activan al final de
G1 y comienzos de S. Se conoce
la ciclina E.
o Ciclinas S. Actan durante la fase
S y son necesarias para iniciar la
replicacin del DNA. Se conoce la
ciclina A.
o Ciclinas mitticas (M). Promueven
la mitosis. Se conoce la ciclina B.
 MPF
LAS CICLINAS Cdk1-cyclin B

Son molculas cuyo nombre se debe a

que en el curso de cada ciclo celular
alternan un periodo de sntesis creciente
seguido por otro de rpida degradacin,
controlando de esta manera, la actividad de
varias Cdks al interaccionar con stas, en
diferentes puntos del ciclo celular. Cdk4-cyclin D
En relacin con el momento del ciclo en Cdk6-cyclin D
que actan, se distinguen entre:
Ciclinas D. Actan al final del periodo
G1 y promueven el paso de G1 a S.
Ciclinas E. Se activan al final de G1 y pRb
comienzos de S.
Ciclinas A. Actan durante la fase S y
son necesarias para iniciar la
replicacin del DNA.
Ciclinas B. Promueven la mitosis.
SPF
CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA
Las Cdk al ser activadas por las ciclinas
fosforilan a molculas cruciales para la
progresin del ciclo celular.
En eucariotas se han identificado numerosas
Cdk. Las 4 Cdk que activan las ciclinas
mencionadas en vertebrados son: Cdk1,
Cdk2, Cdk4 y Cdk6.
 La Fase S se produce cuando la Ciclina G1 activa a la
Cdk2
La ciclina G1 activa a la quinasa
Cdk2, la cual inicia una cadena de
fosforilaciones en sucesivas
protenas intermediarias.

La ciclina G1 y la Cdk2 se unen y se

componen un complejo proteico
denominado SPF (S phase-promoting
factor) o FPR (factor promotor de la
replicacin).

EL SPF indice la apertura de los

orgenes de replicacin y activa a
molculas involocradas en la sntesis
de DNA, como las DNA polimerasas,
helicasa, etc.

El SPF acta a travs del complejo

pre-RC (pre_replication complex). Este
complejo est formado por ORC
(origin recognition complex), MCM
(minichromosome maintenamce proteins)
y cdc6p (cell division cycle protein).
La Fase M se produce cuando la Ciclina M activa a la CdK1

Cuando la ciclina M alcanza un

determinado umbral de concentracin, se
une a la cdk1 y ambas molculas
componen un complejo denominado MPF
(M phase-promoting factor).

La cdk1 fosforila a diversas protenas cdk

citoslicas y nucleares, en particular a las
que regulan la estabilidad de los
filamentos del citoesqueleto, a las que
componen los laminofilamentos de la
lmina nuclear, a las histonas H1, etc.

Consecuencias de las fosforilaciones:

Se desintegra la red de filamentos de actina
Se disgrega la lmina nuclear
Se modifica la asociacin de las histonas H1
con el DNA.
 Cdk1

Cdk1
El APC inactivo es activado de manera
directa o indirecta por el FPM (Cdc2-Ciclina
B) despus que ste ha inducido los
acontecimientos del comienzo de la mitosis
hasta la metafase. El APC activado primero
poliubiquitiniza el inhibidor de la anafase,
que impide la separacin de las cromtides
hermanas, con lo cual se inicia la anafase.
Posteriormente, el APC poliubiquitina la
ciclina B, lo que trae como consecuencia la
inactivacin del FPM y la salida de la
mitosis
Las cromtides hermanas estn unidas a la altura de sus
centrmeros, y mltiples puntos a lo largo de los brazos
cromosmicos, por las cohesinas. La funcin de la
cohesina es regulada por el inhibidor de la anafase.
Conforme las clulas entran en anafase, el inhibidor de
la anafase es poliubiquitinizado por el APC, y degradado
por el proteosoma. Como consecuencia la cohesina es
inactivada, lo que permite a la fuerza ejercida por los
cinetocoros arrastrar las cromtides hermanas hacia
polo opuestos.
 GENES SUPRESORES DE TUMORES.

Los genes supresores tumorales o genes de verificacin

regulan negativamente el ciclo. Su misin es asegurar que
no se contine el proceso ms all de un punto si se ha
producido una alteracin del proceso normal.
La verificacin tiene como objeto asegurar la fidelidad de
la replicacin y segregacin del genoma.
Hay al menos dos puntos de verificacin:
G1 tardo (previene la entrada en S) y
G2 tardo (previene la entrada en mitosis).

Entre los genes de verificacin se encuentran los que

codifican:
Protenas que inactivan la Cdk por fosforilacin-
desfosforilacin.
El gen rb (retinoblastoma), perteneciente al brazo
largo del cromosoma 13.

La actividad de E2F es inhibida por la unin de protena Rb hipo-

fosforilada. La polifosforilacin de la protena Rb, primero por la
Cd4/6-Ciclina D y luego por la CDk2-ciclina E, en la mitad de G1y
en su parte final, libera el E2F de modo que activa la
transcripcin.
GENES SUPRESORES DE TUMORES Y ONCOGENES
La p53 hace que se expresen otros genes
de protenas reguladoras como los p21 y
p16 que bloquean la actividad de la cdk2.
Las clulas, al no replicar su ADN se
estabilizan en la fase G1. Si el ADN
replicado tiene un dao peligroso para las
clulas hijas, la protena p53 se encarga de
la apoptosis ).
 DESTRUCCION DE LOS COMPLEJOS CICLINAS - CDK

Cdk mittico son CDK mittico promueve

tambin llamados su propia destruccin
Factores promotores por activacin de APC
de la mitosis (FPM)

La destruccin de las
ciclinas implica su
ubiquitinacin por las
enzimas ligasas de
ubiquitina. Una de ellas, el
complejo denominado
APC (anafase-promoting
complex) destruye las
ciclinas M y otros
reguladores de la mitosis.
 PUNTOS DE CONTROL EN LA REGULACION DEL CICLO
CELULAR
El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso del ciclo. En regiones
concretas del ciclo, la clula comprueba que se cumplen las condiciones para pasar a la
siguiente etapa, de tal modo que, si no se cumplen esas condiciones, el ciclo se detiene.
Existen tres transiciones principales:
- Punto de restriccin: Paso de G1 a S o iniciacin de la replicacin.
- Punto de control de la fase G2: Paso de G2 a M o iniciacin de la mitosis.
- Punto de control del huso mittico: Paso de metafase a anafase.
Un punto de control funciona durante la fase S y G2 para impedir la activacin del FPM
antes de que se complete la sntesis de DNA.
Otro punto de control acta al
principio de la mitosis, para
impedir la activacin del APC
y la iniciacin de la anafase,
hasta que el huso mittico se
forme por completo y todos
los cinetocoros de los
cromosomas estn fijados de
manera adecuada a los
microtbulols del huso
Los puntos de control que
funcionan en respuesta a
dao del DNA impiden la
entrada en la fases S o M,
hasta que se repare la lesin.
 VISION GENERAL DE LA REGULACIN DEL CICLO CELULAR

Cdk-CiclinaM APC
- Fosforila las protenas de la lmina - Degrada el inhibidor de la anafase
nuclear - Degrada la coiclina del complejo
- Estimula la transcripcin de la tubulina
Cdk.ciclina M
para que se forme el huso
- Activa cohesinas y condensinas
- Se produce la telofase y la
- Activa el APC en metafase citocinesis
- Se degrada el CKI del complejo
Cdk-ciclina G1 y G1/S, activndolos

Se comprueba que la Se forman los complejos pre-

replicacin se ha replicacin del DNA en los
terminado y que todo est orgenes de: los complejos de
preparado para la mitosis reconocimiento de origen (ORC)

Cdk-Ciclina G1 y G1/S
Cdk-ciclina S - Inactivan el APC
- Activan a la ligasa de ubiquitina para que se degrade su CKI - Activan a Cdk-ciclina S
- Terminan de activar los complejos pre-replicacin del DNA. - Fosorila a los CKI que bloquean
- Se pone en marcha toida la batera de protenas para la a los cdk-ciclina S
replicacin del DNA
- Se activan los complejos Cdk-ciclina M, entre ellos el FPM
 OTRAS SEALES QUE REGULAN Cells anchor to dish surface and
divide.
EL CICLO CELULAR

Tamao celular. When cells have formed a

complete single layer, they
El valor del tamao celular adecuado para stop dividing (density-
sobrepasar G1 se expresa en la relacin dependent inhibition).
de Hertwig (Vn/Vc-Vn). El factor crtico es
la razn V celular/n de copias de DNA. En
muchas clulas no se cumple.

Limitacin de la expansin por contacto. If some cells are scraped away,

En cultivos celulares, las clulas dejan de the remaining cells divide to fill
the dish with a single layer and
crecer y dividirse cuando ocupan toda la then stop (density-dependent
superficie de la placa (inhibicin por inhibition).
contacto). Parece que el efecto inhibidor
se debe a la competencia por los factores
de crecimiento, de modo que las clulas
en contacto no reciben los suficientes.
After forming a single layer,
Temperatura. cells have stopped dividing.
Modifica la frecuencia de la divisin
celular. Por encima o por debajo de
temperaturas lmites se detiene el ciclo.
Este efecto de la temperatura se ejerce Providing an additional supply
of growth factors stimulates
sobre la actividad de las ciclinas y Cdk. further cell division.
 Edad.
Los fibroblastos de pulmn humano en cultivo slo se dividen un determinado nmero de veces.
Este nmero es inversamente proporcional a la edad del individuo As, los fibroblastos de un feto
humano se dividen 50 veces, mientras que los de una persona de 80 aos, tan slo alcanzan 30
divisiones.

Caractersticas intrnsecas del tipo celular

Hay clulas, como las epiteliales, que se dividen
continuamente y las de su progenie, una vez
diferenciadas, tienen vida corta. Otras, como las
neuronas, no se dividen nunca y, si mueren, no
son reemplazadas. En otros casos como el tiroides
y el hgado, las clulas no se dividen normalmente
pero si se suprime gran parte del tejido entran en
divisin.
Estas caractersticas intrnsecas pueden residir
especialmente en el citoplasma. Si se trasplanta el
ncleo de una clula al citoplasma enucleado de
otra cambia la frecuencia de divisin de ese
ncleo con respecto a la que tena en la clula
donde primeramente estaba alojado. Si se
trasplanta el ncleo inactivo de un eritrocito de
pollo a un fibroblasto enucleado de pollo, el ncleo
del eritrocito se vuelve activo y hasta entra en
divisin.
REGULACIN DE LA DUIVISIN CELULAR POR TRANSDUCCIN DE SEAL