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COAGULACIN SANGUNEA

La sangre debe
Los sistemas fisiolgicos permanecer lquida
que regulan la fluidez de dentro del rbol vascular
la sangre son complejos y y aun as coagular con
precisos. rapidez en sitios de lesin
vascular.

Cuando se forman Bajo circunstancias


trombos intravasculares, la normales, un equilibrio
activacin rpida del fino entre la coagulacin y
sistema fibrinoltico la fibrinlisis evita la
restaura el trnsito trombosis y las
expedito. hemorragiass
ASPECTOS GENERALES DE LA HEMOSTASIA
La hemostasia es la interrupcin de la salida de
sangre de un vaso lesionado
1. Plaquetas, en primer trmino, se adhieren a las
macromolculas en las regiones subendoteliales
del vaso lesionado, sitio en que se activan.
2. una vez activadas, se agregan para formar el
cogulo hemosttico primario (tapn)
3. Adems de inducir la adherencia y la activacin
plaquetarias, la lesin de la pared del vaso deja
al descubierto factor tisular (TF, tissue factor)
hstico que comienza la cascada de la
coagulacin
4. Generacin inmediata y abundante de trombina
(factor IIa), sustancia que convierte el fibringeno
en fibrina
5. Despus curar y cicatrizar la herida las
plaquetas se agregan, y se degradan los
cogulos de fibrina
ESTRUCTURA DE LOS FACTORES DE
COAGULACIN
Adems del factor XIII, los otros factores de coagulacin incluyen, el II, VII, IX, X, XI,
XII y precalicrena
Un segmento de unos 200 residuos aminocidos en la terminacin carboxilo de cada
uno de los zimgenos mencionados presenta homologa con la tripsina y contiene el
sitio activo de las proteasas
Nueve a 12 residuos glutamato cerca de la terminacin amino de los factores II, VII,
IX y X son convertidos en residuos carboxiglutamato (Gla) durante su biosntesis en
el hgado
Residuos Gla se ligan al calcio y son necesarios para las actividades coagulantes de
las protenas mencionadas
COFACTORES PROTENICOS NO ENZIMTICOS
Los factores V y VIII, que son protenas homlogas de 350 000 Da, actan como cofactores.

El factor VIII circula en el plasma unido al factor de von Willebrand

El factor V, adems de circular en el plasma, tambin es almacenado en las plaquetas en una forma activada
parcialmente

El factor hstico es un cofactor lipoprotenico no enzimtico que desencadena la coagulacin al intensificar la


eficiencia cataltica de VIIa, se expresa constitutivamente en la superficie de clulas subendoteliales de msculo
de fibra lisa y en fibroblastos, que quedan al descubierto cuando se lesiona la pared del vaso

Ciningeno de alto peso molecular, tambin acta como cofactor, superficies con carga negativa como los
catteres, las endoprtesis y otros dispositivos mdicos en contacto con sangre, activan el factor XII en una
reaccin intensificada por el ciningeno de alto peso molecular
Una glicoprotena

LA TROMBINA formada por dos cadenas


de polipptidos de 36
aminocidos unidas por
un puente disulfuro.
No es un constituyente normal de la sangre
circulante
Una vez activada, la
sino que se genera a partir de la protrombina molcula tiene una forma
o factor II mediante una reaccin catalizada ms o menos esfrica, en
por el factor activado de Stuart (factor Xa). la que se han identificado
tres puntos importantes
Es el paso final de las dos cascadas
convergentes de reacciones, llamadas va
intrnseca y va extrnseca de la coagulacin.
La ruptura de la protrombina entre los
sitio cataltico que confiere a la molcula su propiedad de serina
aminocidos Arg274-Thr275 y Arg323- proteasa, donde se fija el sustrato (el fibringeno), tambin llamado
Ile324 produce la trombina de un peso receptor de trombina
molcular de 32 kd
dos sitios para la fijacin de la antitrombina III y la inactivacin de la
trombina cargados positivamente llamados exositio 1 y exositio 2
INICIO DE LA
COAGULACIN VA INTRNSECA COMIENZA
VA EXTRNSECA
casi todas las circunstancias el factor hstico 1. Cuando el factor XII, la precalicrena
expuesto en los sitios de lesin de la pared del y el ciningeno de alto peso
vaso inicia la coagulacin por la va extrnseca. molecular interactan con caoln,
vidrio u otras superficies, para
La pequea cantidad del factor VIIa que circula generar cantidades pequeas de
en el plasma se une a TF subendotelial y al factor XIIa
complejo de dicho factor y el factor VIIa, para
despus activar los factores X y IX. 2. Activacin del factor XI en XIa y del
factor IX en factor IXa; este ltimo
En ausencia de TF, el factor VIIa posee mnima activa el factor X en una reaccin
actividad. Cuando dicho factor se fija a TF en acelerada por el factor VIIIa,
presencia de fosfolpidos aninicos y calcio, la fosfolpidos aninicos y calcio
actividad del factor aumenta unas 30 000 veces
FIBRINLISIS
El sistema fibrinoltico disuelve la fibrina intravascular, gracias a la accin de
la plasmina
1. Para iniciar dicho fenmeno, los activadores de plasmingeno en primer
lugar convierten el plasmingeno unicatenario, que es un precursor inactivo,
en plasmina bicatenaria
2. Se conocen dos activadores de plasmingeno diferentes; a saber: el
activador de plasmingeno tisular o hstico (t-PA, tissue plasminogen
activator) y el activador de plasmingeno por urocinasa (u-PA) o
simplemente urocinasa
MECANISMOS ANTICOAGULANTES NATURALES
En el interior de un vaso sanguneo intacto normalmente no se produce la activacin
plaquetaria ni la coagulacin. (Edelberg et al., 2001)

Varios mecanismos reguladores que necesiten que el endotelio vascular sea sano, evitan
la trombosis
xido ntrico y la prostaciclina (PGI2, prostacyclin) son sintetizados por las clulas
J
endoteliales y liberados a la sangre. Ambos inducen la vasodilatacin e inhiben la activacin
plaquetaria y la agregacin subsecuente
La antitrombina es una protena plasmtica que inhibe las enzimas de coagulacin de las
vas intrnseca y comn
Protena C, un zimgeno plasmtico homlogo de los factores II, VII, IX y X; su actividad
depende de la unin de calcio a residuos Gla dentro de su dominio aminoterminal
FRMACOS Antitrombticos

Antiplaquetarios

Inhiben la activacin o la
agregacin de plaquetas

Anticoagulantes

Aplacan la formacin de fibrina

Fibrinolticos
ANTICOAGULANTES
PARENTERALES
Heparina y derivados
Aspectos bioqumicos. La heparina, un glucosaminoglucano presente en los
grnulos secretores de las clulas cebadas, es sintetizado a partir de los
precursores de UPD-azcar
Fuente. La heparina se extrae normalmente de la mucosa intestinal de cerdos
en la que abundan clulas cebadas, y los preparados pueden tener
cantidades pequeas de otros glucosaminoglucanos
Derivados de heparina. Los derivados de heparina de uso actual
comprenden las heparinas de bajo peso molecular (LMWH, lowmolecular-
weight heparins) y el fondaparinux
MECANISMO DE ACCIN
La heparina, las heparinas de bajo peso molecular y el fondaparinux
No poseen actividad anticoagulante intrnseca
se ligan a la antitrombina y aceleran la velocidad con la cual inhibe diversas proteasas de la
coagulacin
se fija a la antitrombina por medio de una secuencia especfica de pentasacrido que contiene
un residuo 3-O-sulfatado de glucosamina, estructura que est presente en aproximadamente
30% de las molculas de heparina y no es tan abundante en las molculas del sulfato de
heparano endgeno
Antitrombina inhibe los factores de coagulacin activados y que participan en las vas
intrnseca y comn, pero es relativamente poca su actividad contra el factor VIIa
El factor 4 plaquetario, protena catinica liberada de los grnulos durante la activacin de
los trombocitos, se une a la heparina e impide que interacte con la antitrombina; dicho
fenmeno puede limitar la actividad de la heparina en una zona muy cercana a la de trombos
con abundantes plaquetas
M.A HEPARINA
M.A heparinas de bajo peso molecular

M.A fondaparinux
EFECTOS FARMACOLGICOS DIVERSOS
Dosis grandes de heparina interfieren en la agregacin plaquetaria y con ello
prolongan el tiempo de hemorragia.
A diferencia de lo sealado, las LMWH y el fondaparinux ejercen escaso efecto en
las plaquetas
La heparina limpia in vivo el plasma lipmico al liberar la lipoproteinlipasa al
interior de la circulacin y esta ltima enzima hidroliza los triglicridos hasta la
forma de glicerol y cidos grasos libres
Una vez que se deja de administrar la heparina, a veces hay hiperlipemia de rebote
USO CLNICO
1. Cabe utilizar heparina, LMWH y fondaparinux para iniciar el tratamiento de la trombosis
venosa y la embolia pulmonar, porque las tres tienen comienzo rpido de accin (Hirsh et
al., 2001)
2. se inicia al mismo tiempo la administracin del antagonista de vitamina K ingerido (como
la warfarina), y se contina el uso de la heparina o uno de sus derivados durante cinco
das
3. Las heparinas de bajo peso molecular o el fondaparinux, ante el hecho de que no
necesitan medicin seriada y sistemtica, pueden utilizarse fuera del hospital
4. Los pacientes que muestran los dos trastornos mencionados causados por cncer suelen ser
tratados durante largo tiempo con LMWH en vez de warfarina, a causa de la nusea y el
vmito por quimioterpicos, afeccin del hgado por el cncer y dificultad para usar la
va venosa, por lo cual sera muy difcil usar la warfarina
USO CLNICO
1. La heparina y las LMWH se utilizan durante angioplastia con globo en coronarias
con colocacin de endoprtesis con filtro o sin l para evitar la trombosis
2. tal situacin no se usa el fondaparinux ante el peligro de trombosis por el catter,
complicacin causada por la activacin del factor XII debido a la presencia del
catter
3. A diferencia de la warfarina, no cruzan la placenta la heparina, las LMWH y el
fondaparinux, y no se les ha achacado la gnesis de malformaciones fetales
ABSORCIN Y FARMACOCINTICA
Absorcin La heparina, las La heparina se introduce en goteo Las semividas biolgicas de
LMWH y el fondaparinux no se intravenoso continuo, en goteo LMWH y el fondaparinux son ms
absorben en la mucosa del tubo intermitente cada 4 a 6 h o por largas que las de la heparina, y
digestivo; por ello, habr que inyeccin subcutnea cada 8 a 12 son 4 a 6 h, y en promedio, 17 h,
aplicarlos por va parenteral. h; es inmediato su comienzo de respectiva
accin por la VE

Excrecin Fragmentos de
heparina ms pequeos son Individuos cuya depuracin de
eliminados casi exclusivamente por creatinina es menor de 30 ml/min,
los riones, los frmacos se estn contraindicados las LMWH y
acumulan en individuos con el fondaparinux
insuficiencia renal, lo que tambin
puede culminar en hemorragias
EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICIDAD
HEMORRAGIA
1. constituye el primer efecto adverso de la heparina, y la de
grandes proporciones se observa en 1 a 5% de pacientes tratados
con heparina intravenosa, en casos de tromboembolia venosa(Hirsh
et al., 2001)
2. Incidencia de dicha complicacin es un poco menor en personas
que reciben LMWH, para tal indicacin
3. Efecto anticoagulante de la heparina desaparece en trmino de
horas de haber interrumpido su uso.
4. La hemorragia leve causada por ella se puede controlar sin
necesidad de administrar algn antagonista.
5. En caso de hemorragia letal se pueden revertir los efectos de la
heparina en forma muy rpida con el goteo endovenoso de
sulfato de protamina
6. se fija vidamente a la heparina y con ello neutraliza su efecto
anticoagulante
7. producto tambin interacta con plaquetas, fibringeno y otras
protenas plasmticas y puede causar un efecto anticoagulante
por s misma
TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA
1. incidencia puede ser menor, pero tambin se observa trombocitopenia con las
LMWH y con fondaparinux y es importante medir de manera seriada el nmero
de plaquetas.
2. incidencia de la trombocitopenia y la trombosis inducida por heparina es mayor
en pacientes quirrgicos que en enfermos mdicos, las mujeres son dos veces ms
propensas que los hombres a desarrollar esta condicin
3. importante interrumpir inmediatamente el uso de heparina, LMWH y
fondaparinux en caso de que en cinco das o ms de haber comenzado el
tratamiento, sea cual sea la dosis o la va de administracin, surja
trombocitopenia no explicada o cualquiera de las manifestaciones clnicas
mencionadas
LEPIRUDINA
1. un derivado de la hirudina obtenida por
ingeniera gentica
2. inhibidor directo de la trombina, que
aparece en las glndulas salivales de las
sanguijuelas medicinales.
3. En Estados Unidos ha sido aprobada para
tratar individuos con trombocitopenia
inducida por heparina I. se administra por va intravenosa
II. El frmaco se excreta por los riones y su semivida
es de 1.3 h.
III. Es necesario usarla con cautela en sujetos en
insuficiencia renal, porque se acumula y origina
hemorragia en ellos.
IV. No se cuenta con antdoto de la lepirudina
DESIRUDINA ARGATROBAN
1. compuesto sinttico se liga de
modo reversible al sitio cataltico
1. un derivado de la hirudina obtenida por de la trombina
ingeniera gentica
2. indicada para evitar la trombosis venosa 2. se administra por va intravenosa
profunda en personas a quienes se planea y su comienzo de accin es
realizar ciruga de reemplazo de cadera inmediato.
3. eliminada por el rin y su semivida es de 3. Su semivida es que 40 a 50 min;
unas 2 h despus de su aplicacin es metabolizado por CYP del
subcutnea
hgado y excretado en la bilis
4. utilizar el frmaco con precaucin
individuos con disminucin de la funcin 4. por esa razn, en individuos en
renal, y medir todos los das la creatinina insuficiencia heptica se necesita
srica y aPTT disminuir sus dosis
ANTICOAGULANTES ORALES
Warfarina HISTORIA
1. 1939 Despus de enterarse de la notificacin de un trastorno hemorrgico en ganado
vacuno como consecuencia de la ingestin de trbol dulce descompuesto en silos,
identificaron el frmaco hemorrgico como bishidroxicumarina (dicumarol)
2. En 1948 se introdujo como un raticida extraordinariamente eficaz un congnere sinttico
ms potente que recibi el nombre de warfarina, como acrnimo del propietario de la
patente (Wisconsin Alumni Research Foundation, WARF)
3. Se identific la capacidad de la warfarina como anticoagulante teraputico, aunque no
fue aceptada ampliamente, en parte por el temor de que tuviera efectos txicos
inaceptables
4. 1951 un recluta militar sobrevivi sin problemas un intento de suicidio con dosis masivas de
un preparado de warfarina destinado al control de roedores
MECANISMO DE ACCIN
1. Los anticoagulantes orales son antagonistas de la vitamina K
2. El hgado sintetiza principalmente los factores de coagulacin II, VII, IX y X y
las protenas anticoagulantes C y S, y son biolgicamente inactivos, hasta que
se carboxilan 9 a 13 de los residuos glutamato aminoterminales para formar
residuos Gla que se unen a calcio
3. Esta reaccin de la protena precursora de descarboxilacin necesita de CO2,
O2, y vitamina K reducida y es catalizada por la glutamilcarboxilasa .
4. La carboxilacin est acoplada directamente a la oxidacin de la vitamina K,
a su epxido correspondiente
necesario regenerar la vitamina K
reducida del epxido, para
carboxilacin sostenida y sntesis
de protenas biolgicamente
competentes.
La enzima que cataliza tal
reaccin, la vitamina K epxido
reductasa (VKOR, vitamin K
epoxide reductase) es inhibida por
dosis teraputicas de warfarina