You are on page 1of 94

Genetik Hastalıklar

Yrd. Doç. Dr. Hatice Özer
Patoloji AD.

Genetik hastalıklar
Terminoloji :
 Herediter hastalıklar (Kalıtsal Hastalıklar):
 anne ve babadan geçer, gametler yoluyla
kuşaktan kuşağa aktarılır.Yani familyal
(ailesel)’dir.
Konjenital hastalık (Doğumsal Hastalıklar):
 Doğumda var olan demektir. Herediter
olmayabilir. (örn konjenital sifiliz)

 Her genetik hastalık da konjenital değildir!

genetik hastalıklar 2006 2

MUTASYON
Mutasyon: DNA’daki kalıcı değişikliklerdir

– Germ hücrelerini etkileyen mutasyonlar
sonraki kuşaklara iletilir
• Kalıtsal hastalıklara sebep olabilir.

– Somatik mutasyonlar ise sonraki kuşaklara
iletilmez,
• Kanser ve bazı kongenital malformasyonlara
neden olduklarından önemlidir
genetik hastalıklar 2006 3

Genetik Hastalıklar Dört grupta toplanabilir: 1. Kromozom hatalarından oluşan hastalıklar • Kromozomlardaki yapısal veya sayısal anormallikler sonucu oluşan hastalıklar (örn trizomiler. diabetes mellitus) 3. klienfelter send) 4. (örn depo hast) 2. Multifaktöriyel (poligenik) kalıtımlı hastalıklar • Bir fenotipik karakter veya hastalığın ekspresyonunu hem genetik hem de çevresel faktörler etkiler. Geniş etkili mutant genlere bağlı hastalıklar (mendeliyen hastalıklar) • Geniş etkili tek gen mutasyonları sonucu ortaya çıkar. Çoğu kalıtsal ve aileseldir. turner send. Atipik kalıtımı olan tek gen hastalıkları genetik hastalıklar 2006 4 . (örn hipertansiyon.

MENDELİYEN HASTALIKLAR (Tek Gen Defektinin Neden Olduğu Hastalıklar) • Tek gen hastalıklarının kalıtım şekilleri: – Otozomal dominant (OD) – Otozomal resesif (OR) – X’e bağlı hastalıklar • X’e bağlı resesif (XR) • X’e bağlı dominant (XD) genetik hastalıklar 2006 5 .

Mendeliyen Hastalıklar -Otozomal dominant hastalıklar- • Olgunun anne babasından en az biri etkilenmiştir • Hem kızlar hem de erkekler etkilenir ve her ikisi de hastalığı çocuklarına geçirebilir • Etkilenmiş birey normal bir kişiyle evlendiğinde çocuğun hasta olma riski %50’dir genetik hastalıklar 2006 6 .

– Bu olguların kardeşleri hastalıktan etkilenmez ve hastalık için riskleri artmamıştır genetik hastalıklar 2006 7 . kendilerinin geliştiği yumurta veya spermlerdeki yeni mutasyonlarla ortaya çıkar. Mendeliyen Hastalıklar -Otozomal dominant hastalıklar- • Bazı hastaların anne babası etkilenmemiştir: – Bu bireylerdeki hastalık.

semptomlar erişkin yaşa kadar ortaya çıkmaz genetik hastalıklar 2006 8 . ancak bireyler arasındaki ekspresyonu farklı ( örn polidaktilide bir veya daha fazla sayıda ekstra parmak olabilir) • Çoğu kez başlama yaşı gecikmiştir. bir özellik mutant geni taşıyan tüm bireylerde görülüyor. Mendeliyen Hastalıklar -Otozomal dominant hastalıklar- • Azalmış penetrans ve değişken ekspresyon nedeniyle klinik bulgular farklılık gösterir – Azalmış penetrans. mutant geni taşımasna rağmen bazı bireyler fenotipik olarak normaldir – Değişken ekspresyon.

transport proteinleri) – Yapısal proteinler Kollagen ve eritrosit membranındaki sitoskeletal komponentler (örn spektrin) gibi genetik hastalıklar 2006 9 . Otozomal dominant hastalıklarda genellikle enzim olmayan iki büyük grup protein etkilenir: – Kompleks metabolik yolların düzenlenmesi ile ilgili ve genellikle feed-back kontrolü olan proteinler (membran reseptörleri. Mendeliyen Hastalıklar -Otozomal dominant hastalıklar- • Normal gen ürünündeki %50’lik bir azalma klinik semptomlardan sorumludur.

genetik hastalıklar 2006 10 .

olgunun akraba evliliği sonrası olması büyük olasılıktır genetik hastalıklar 2006 11 . ancak kardeşler hastalığı gösterebilir • Kardeşlerde etkilenme şansı dörtte bir (her doğumda tekrarlama riski %25) • Eğer mutant gen toplumda düşük bir sıklıkta görülüyorsa. Mendeliyen Hastalıklar -Otozomal Resesif Hastalıklar- • Mendeliyen hastalıkların en geniş grubunu oluşturur • Genellikle anne baba etkilenmez.

Mendeliyen Hastalıklar -Otozomal Resesif Hastalıklar- • Defektin ekspresyonu daha tek düzedir • Tam penetrans sıktır • Hastalığın başlangıcı genellikle erken yaşlardadır • Yeni mutasyonlar olsa da. onun soyundan olanların diğer heterozigotlarla evlenip etkilenmiş çocuklar doğurmaları için birkaç nesil geçmelidir. – Heterozigotlarda eşit miktarda normal ve defektif enzim sentezlenir ve enzim aktivitesinin yarısına sahip olan hücreler normal işlev görür (doğal emniyet payı) genetik hastalıklar 2006 12 . • Bir çok olguda mutasyonlarla etkilenen proteinler enzim proteinleridir. bunlar klinik olarak çok nadiren saptanabilir. – Etkilenen birey asemptomatik bir heterozigot olduğundan.

genetik hastalıklar 2006 13 .

Mendeliyen Hastalıklar -Otozomal Resesif Hastalıklar- • Enzim eksikliğinin biyokimyasal sonuçları: – Bloğun yerine bağlı olarak substratın birikimine bir veya iki ara ürünün birikimi de eşilik edebilir. Sonuçta substrat. bunların bazılarının yüksek kosantrasyonu da zararlı olabilir ( Lesch- Nyhan Send) • Enzim eksikliğine bağlı fonksiyon bozukluğu/kaybı – α1-antitripsin eksikliğinde nötrofil elastazın inaktivasyonu gerçekleşemeyeceğinden genetik amfizem gelişir hastalıklar 2006 14 . Ara ürünün artmış konsantrasyonu da küçük yolu uyararak bu yolun ürünlerinde fazla miktarda yapıma yol açabilir. Eğer bu son ürün önceki basamaklarda kullanılan enzimlerin feed-back inhibitörü ise. son ürün eksikliği ara ürünlerin ve bunların katabolik ürünlerinin aşırı yapımına neden olur. ara ürünler veya küçük yolların ürünlerinin yüksek konsantrasyonları doku hasarı oluşturabilir – Enzim defekti metabolik bloğa ve normal fonksiyon için gerekli olan son üründe eksikliğe neden olabilir (albinizm).

genetik hastalıklar 2006 15 .

genetik hastalıklar 2006 16 .

Y’e bağlı bir hastalık bilinmemektedir. Erkek çocukların mutant geni alma riski %50’dir – Heterozigot kadınlar normal alleli de olduğundan nadiren tüm fenotipik bulguları gösterir (normal allel inaktive olursa tam ekspresyon olabilir) – Etkilenen erkek hastalığı oğullarına geçiremez. ancak bütün kızlar etkilenir genetik hastalıklar 2006 17 . Mendeliyen Hastalıklar -X’e Bağlı Hastalıklar- • Seks kromozomlarına bağlı geçen hastalıkların tümü X’e bağlı olup. • Çoğu X’e bağlı resesiftir – Heterozigot kadın taşıyıcılar tarafından sadece erkek çocuklara geçirilir. ancak bütün kızları taşıyıcı olur • X’e bağlı dominant çok az hastalık vardır (Vit D’e dirençli rikets) – Heterozigot kadınların hem kızlarında hem de oğullarında %50 risk vardır – Etkilenen erkekler hastalığı oğullarına geçiremezler.

genetik hastalıklar 2006 18 .

Mendeliyen Hastalıklar Etkilenen protein yapısına göre sınıflandırılabilir genetik hastalıklar 2006 19 .

genetik hastalıklar 2006 20 .

Mendeliyen Hastalıklar 1. Enzim proteinlerindeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar • Fenilketonüri • Galaktozemi • Lizozomal depo hastalıkları • Glikojen depo hastalıkları 4. Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar • Marfan sendromu • Ehlers-Danlos sendromları 2. Reseptör proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar • Ailesel hiperkolesterolemi 3. Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar genetik hastalıklar 2006 21 • Nörofibromatozis tip 1 ve2 .

fibrilin’in hem kalitatif hem de kantitatif eksikliğidir • Fibrilin.1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar MARFAN SENDROMU • Bağ dokusunun OD hastalığıdır • Temel biyokimyasal anormallik. gözler ve kardiyovasküler sistemde görülür genetik hastalıklar 2006 22 . fibroblastlar tarafından salgılanan bir glikoprotein olup ESM’de mikrofibriller birikimler oluşturur ve elastik liflerin bir iç elemanı olarak kabul edilir • Tüm vücuttaki bağ dokusu etkilense de başlıca klinik bulgular iskelet sistemi.

bacaklar ve parmaklar ileri dercede uzun (arknodaktili) – Yüksek damak – Eklemlerde hiperekstansibilite – Değişik spinal deformiteler (ağır kifoskolyoz) – Göğüs kafesi deformitesi • Göz bulgusu – Bilateral lens dislokasyonu veya subluksasyonu (taşyıcı ligamaetlerin zayıflığına bağlı) • Kardiyovasküler sistem – Aort anevrizması ve diseksiyonu (tunika mediyadaki elestik liflerin parçalanması) – Aort yetmezliği – Mitral ve triküspit yetmezliği – Konjestif kalp yetmezliği genetik hastalıklar 2006 23 – Aort rüptürü ve ölüm (%30-45) . uzun ve narin yapılı – Kollar.1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar MARFAN SENDROMU • İskelet anormallikleri – İnce.

ligamentler. eklemler hipermobil – Olağanüstü elastik cilt aynı zamanda aşrı frajil ve travmaya yatkın • İç organlarda kolon ve büyük arterlerin rüptürü (tip IV) • Gözde frajilite. 1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar EHLERS-DANLOS SENDROMLARI • Kollagen sentezi veya yapısındaki defektlerle karakterize • Her üç mendeliyen kalıtımı da içerebilir • En az 10 klinik ve genetik çeşidi var (farklı kollagen genlerindeki mutasyonlar) • Cilt. kornea rüptürü ve retine dekolanı (tipVI) • Diyafram hernisi (tip I) genetik hastalıklar 2006 24 . eklemler gibi kollagende zengin dokular sıklıkla etkilenir – Cilt hiperekstansibil.

1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar EHLERS-DANLOS SENDROMLARI • Moleküler temeli: – Lizil hidroksilaz enzimi eksikliği sonucu tip I ve II kollagande normal çapraz bağlanmanın bozulması (tip VI. OR) – Pro-α1 (III) genindeki mutasyonlara bağlı olarak tip III kollagen sentezinde azalma – EDS tip VII’de tip I kollagen genindeki mutasyon sonucunda prokollagen tip I’in kollagene dönüşmesinde defekt genetik hastalıklar 2006 25 .

homozigotlarda beş kattan fazla atrmış genetik hastalıklar 2006 26 . OD • LDL reseptör geninde mutasyonlar sonucu meydana gelir • LDL’nin hücre içine transportu ve katabolizması bozulur (katabolizmanın azalması) • IDL’nin karciğere transportu da bozulduğundan. plazmadaki IDL’nin büyük kısmı LDL’ye dönüşür (sentezin artması) • Heterozigotlarda plazma kolesterol düzeyi iki-üç kat. 2)Reseptör proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyel hastalıklar AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ • Oldukça sık görülür (heterozigotların sıklığı 500’de 1).

2)Reseptör proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyel hastalıklar AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ • Heterozigotlar erişkin yaşlara kadar asemptomatik kalır – Erişkin yaşta tendon kılıflarında kolesterol bikimi (ksantomlar) ve ateroskleroz • Homozigotlar ise daha ciddi şekilde etkilenir – Çocukluk döneminde kutenöz ksantomlar – 15 yaş civarında myokard enfarktüsü genetik hastalıklar 2006 27 .

ancak sonra onu hücre içine alamaz. ancak reseptör endosom içinde kalır. Bu mutasyonlar başlıca beş grupta toplanabilir: 1. ancak ER’dan golgiye taşınması bozuktur. – Reseptör sentezi yoktur. 5. – Yapılan reseptörler hücre yüzeyine taşınır. hücre yüzeyindeki siklusuna tekrar dönemez genetik hastalıklar 2006 28 .2)Reseptör proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyel hastalıklar AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ • En az 35 farklı mutasyon tesbit edilmiştir. Clas IV mutasyonlar. – Reseptör proteini sentezlenir. Clas III mutasyonlar. Clas I mutasyonlar. 2. Clas V mutasyonlar. Clas II mutasyonlar. – Reseptörler LDL’ye bağlanır. ancak LDL’ye normal olarak bağlanamazlar. – Reseptörler LDL’ye bağlanabilir. 3. 4. onu hücre içine alabilir.

genetik hastalıklar 2006 29 .

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar • Fenilketonüri • Galaktozemi • Lizozomal depo hastalıkları • Glikojen depo hastalıkları genetik hastalıklar 2006 30 .

(%4’ten az bebeğin IQ’su 50-60 dan yüksektir. ayın sonunda ağır mental retardasyon olur. Ancak birkaç hafta içinde plazma fenilalanin düzeyi artar ve beyin gelişimini bozar. – IQ ları düşüktür. – Hiperfenilalaninemi ve fenilketonüriye neden olur – Bebekler doğumda normaldir.3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar FENİLKETONÜRİ A)Klasik FKÜ : – En sık görülen formdur. (Öz İskandinav ) – OR – Homozigotlarda fenilalanin hidroxilaz enzimi eksiktir. – Genellikle 6.) genetik hastalıklar 2006 31 .

genetik hastalıklar 2006 32 . – Trozin eksikliğine bağlı olarak saç ve ciltte azalmış pigmentasyon. diğer nörolojik anomaliler vardır.doğumdan sonraki ilk 1 hf’da Gutrie Testi ile yapılır (tarama testi).3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar A)Klasik FKÜ: – Konvülsiyon.egzema – Hayatın erken döneminde diyette fenilalanin kısıtlanmalı. – Tanı.

genetik hastalıklar 2006 33 .3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Hastalıklar B)Maternal FKÜ: – Erken dönem diyet tedavisi alan ve klinik olarak normal olan kadınların çoğu doğurgan çağa ulaşır. – Bu olay fenilalaninin teratojen etkisinden kaynaklanır – Hamilelikten önce maternal fenilalanin diyetle düşürülmelidir. Çoğunda hiperfenilalaninemi vardır – Bu hastaların çocuklarında heterozigot olmalarına rağmen mental retardasyon ve konjenital anomaliler olmaktadır.

• Ağır enzim eksikliği Klasik FKÜ nedenidir.3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar FENİLKETONÜRİ: • Fenilalanin Hidroksilaz geninin birkaç mutant alleli tanımlanmıştır. • Parsiyel Fenilalanin Hidroksilaz eksikliği benign hiperfenilalaninemi nedenidir. Nörolojik hasar yoktur. genetik hastalıklar 2006 34 .

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar GALAKTOZEMİ • OR kalıtım gösterir.Üridil transferaz enzimi eksik • Galaktoz 1 P ve galaktilol ve diğer metabolitler kc. Lens sıvı çeker. gliozis. ödem vb. böbrek. • Galaktilol lenste birikir. • Galaktozun glukoza çevrilmesi basamaklarında gerekli olan Galaktoz 1-P. • Erken dönemde hepatomegali yağlanmaya bağlıdır. dalak. genetik hastalıklar 2006 35 . lens. serebral kortekste birikir. olur. şişer ve katarakt oluşur.. • SSS de sinir hücresi kaybı. Zamanla alkolik siroza benzer yaygın skar oluşumu izlenebilir.

genetik hastalıklar 2006 36 . hepatomegali ve katarakt ilk birkaç haftada açığa çıkar. • İlk 6-12 ay içinde mental retardasyon açığa çıkar • Fulminant EC sepsisi sıklığı artmıştır.3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar GALAKTOZEMİ • Doğumdan hemen sonra büyüme geriliği görülür. Süt alımıyla birkaç günde ishal ve kusma başlar • Sarılık.

• Tedavi : İlk birkaç yılda galaktoz diyetten çıkarılır. • Amniyotik sıvıda fibroblat kültürü ile antenatal tanısı mümkündür. Lökosit ve eritrositlerde transferaz eksikliğini direkt gösteren testler daha güvenilir.3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Hastalıklar GALAKTOZEMİ • Tanı : İdrarda glukoz dışında redükte şeker varsa şüphelenilir. genetik hastalıklar 2006 37 .

– Tay-Sachs Hastalığı(GM2 Gangliosidoz) – Nieman Pick Hastalığı – Gaucher Hastalığı – Mukopolisakkaridoz genetik hastalıklar 2006 38 . • Lizozomal bir enzim eksikliğinde olur.3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Hastalıklar LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI • OR kalıtım gösterir.

oligosakkarit Spesifik enzime bağlı yan zincir yıkım enzimi genetik hastalıklar 2006 39 . LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Hastalık Enzim Eksikliği Biriken Başlıca Metabolit Glikojenozlar Tip II Pompe Hastalığı Lizozomal Glikosidaz Glikojen Sfingolipidozlar GM1 Gangliosidoz GM1 Gangliosid GM1 Gangliosid β Galaktosidaz GM2 Gangliosidoz Tay-Sachs Hastalığı Heksoaminidaz A GM2 Gangliosidoz Gaucher Hastalığı Glukoserbrozidaz Glukoserebrozit Nieman Pick Hastalığı Sfingomyelinaz Sfingomyelin Mukopolysaccaridoz MPS 1 H (Hurler Sendromu) α-L-İduronidaz Heparan sülfat Dermatan Sülfat MPS 2 H (Hunter Sendromu) L-İdurunosülfat sülfataz Heparan sülfat X’e bağlı Ressesif Dermatan Sülfat Glikoproteinazlar Glikoprotein.

OSS ve retina tutulumunun klinik etkileri baskın • SSS de ve nöronlarda. yağ boyaları pozitif • Elektron mikroskopide lizozom içinde çevrimsel yapılar (whorl) • İlerleyici nöron harabiyeti. fagositlerde kompleks lipid birikimi • Nöronları etkileyen diğer depo hastalıklarında olduğu gibi makulada ‘kiraz-kırmızısı lekeler’ görülür • Hasta doğan bebeklerde mental retardasyon. 2-3 yılda ölürler. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Tay-Sachs Hastalığı • GM2 Gangliosidoz • Heksozaminidaz α subunit eksikliği • SSS. sinirlerin akson silindirleri ve glial hücrelerde GM2 depolanır • Etkilenen hücreler şişkin. • Antenatal tanı mümkündür genetik hastalıklar 2006 40 .mikroglia proliferasyonu. balonlaşmış (sitoplazmik vakuol) görünür. körlük ve ağır nörolojik fonksiyon bozuklukları olur.

genetik hastalıklar 2006 41 .

çok sayıda fagositik hücre içeren dalak. ki. lenf bezleri ve ac ler ve tüm SSS en ağır etkilenen organlardır • Masif organomegali. • Sfingomyelinaz eksik. • Ölüm ilk üç yaştadır genetik hastalıklar 2006 42 . B. kc. • Birikim fagositik hücrelerde olur. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Niemann-Pick Hastalığı • Lizozomlarda sfingomyelin ve kolesterol birikimi olan heterojen bir grup hastalık (Tip A. ağır nörolojik bozukluklar olur. C). • Sfingomyelinin seramid ve fosforilkoline dönüşümü bozulur.

Hücreler köpüksü (Foamy) görünüm alır. • Yağ boyaları pozitif genetik hastalıklar 2006 43 . LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Nieman-Pick Hastalığı • Tüm fagositik hücrelerde ve nöronlarda sfingomyelin ve kolsterol birikir. Fagositik hücreler sayısız lipit partikülleri ile doludur.

genetik hastalıklar 2006 44 .

nöronların balonlaşması ve vakuolizasyonu baskın histolojik değişiklik – ½ veya 1/3 olguda retinada ‘kiraz kırmızısı lekeler’ görülür genetik hastalıklar 2006 45 . bazen paralel palizatlanmış lameller şekilde ob (zebra bodies) • Beyin ve göz tutulumu önemli. konsantrik lameller myelin figürleri anımsatan membranöz sitoplazmik body’ler içeren sekonder lizozomlar. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Nieman-Pick Hastalığı • EM’de. sulkuslar genişlemiştir – Nöronal tutulum diffüz olup. – Beyinde gyruslar daralmış.

Bu hücrelere Gaucher Hücresi denir. • Seramidden glukoz rezidülerini ayıran glukoserebrozidaz enzimi eksik • RES hücrelerinde glukoserebrozid birikir. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI GAUCHER HASTALIĞI • OR geçişli 3 tipi var. genetik hastalıklar 2006 46 .

peyer plakları’ndaki fagositik hücrelerce alınır • Bu fagositler. ki. Belirgin sitoplazmik vakuolizasyon yoktur. dalak. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI GAUCHER HASTALIĞI • Normalde eski kan hücreleri ve özellikle eritrositlerin yıkımında oluşan glikolipidler bir düzen içinde yıkılır. şişkinleşen lizozomal birikimler sonucunda100 µm’ye kadar genişler ve buruşmuş kağıt görünümü verirler. PAS pozitif genetik hastalıklar 2006 47 . • Gaucher hastalığında ise bu yıkım glikolipid düzeyinde durur. • Bunlar dolaşımda makroveziküller olarak taşınırken kc. timus. ac. tonsil.

genetik hastalıklar 2006 48 .

Gaucher cells genetik hastalıklar 2006 49 .

ki tutulumunda radyolojik kortikal kemik erozyou – Yaşam süresi uzun • Tip 2: – Ağır SSS tutulumu ile karakterize – Virchow-robin aralığında. arterioller çevresinde adventisyel hücreler olarak görülür – Nöronlarda lipid birikimi yok – Hastalık ilk 6 ayda görülür ve yüksek oranda ölümcül • Tip 3: Jüvenil form – İç organları ve beyni etkiler genetik hastalıklar 2006 50 . dalak. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI GAUCHER HASTALIĞI • Tip 1: kronik nonnöronopatik form – Olguların %99 – SSS tutulumu olmaksızın sadece hepatosplenomegali ile karakterli – Kc. lökopeni. lenf bezi ve ki’de gaucher hücreleri – Anemi.

Lizozomal MPS birikimleri olur. – Heparan sülfat – Keratan sülfat – Kondroitin sülfat genetik hastalıklar 2006 51 . • Dokulardan biriken MPS’ler: – Dermatan Sülfat. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Mukopolisakkaridozlar • Mukoplisakkaritlerin parçalanmasında bozukluk olur.

dalak. kalp. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Mukopolisakkaridozlar • Hunter Sendromu dışında tümü OR’tir. • Multipl organ (kc. genetik hastalıklar 2006 52 . kan damarları) tutulumu ile karakterize progresif hastalıklar • Kaba yüz görünümü. • Biriken MPS’lerin idrarla atılımı sıklıkla artmış • Tanımlanan 7 tipi vardır. eklem sertliği. mental retardasyon vardır. korneada bulanıklaşma.

lenf bezi. kapak lezyonları. düz kas hücreleri ve damar endotelinde MPS birikimi • Etkilenen hücreler (nöronlar dahil). iskelet deformiteleri. PAS pozitif boyanan intrasitoplazmik çok sayıda küçük vakuoller • Dalak. ki. kan damarları ve kalp tutulumu • Hepatosplenomegali. beyin lezyonları sıklıkla görülür • Bazı sendromlarda myokardiyal iskemi. öz koroner arterlerde olmak üzere subendotelyal arterial depozitler. enfarktüs ve kardiyak yetmezlik gelişir genetik hastalıklar 2006 53 . şişkin berrak sitoplazmalı (balon hücreler) olup. fibroblast. damar duvarı. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Mukopolisakkaridozlar • RES. kc.

– X’e bağlı Resesif geçiş gösteren tek istisna MPS. Kaba yüz görünümü ve iskelet anormalileri olur (Gargoylizm) • Dermatan Sülfat ve Heparan sülfat birikir • Etkilenen çocuklarda beklenen yaşam 6-10 yıl ( kardiyak komplikasyon) Hunter Sendromunda (MPS II H). – Dermatan Sülfat ve Heparan sülfat birikir – Korneada bulanıklaşma olmaması ve daha hafif klinik seyri ile ayrılır genetik hastalıklar 2006 54 . LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Mukopolisakkaridozlar Hurler Sendromunda (MPS I H): • α –L-İdüronidaz eksiktir. – α –L-İdüronat Sülfataz eksiktir.

Glikojen Depo Hastalıkları • Çoğu OR olarak katılır • Glikojen sentezi ve yıkımında kullanılan enzimlerden herhangi birindeki kalıtsal eksiklik sonucu • Çeşitli dokularda fazla miktarda glikojen veya glikojenin anormal formları birikir • Spesifik enzim eksikliğine bağlı olarak. – Depolanan glikojenin tipi… – Hücre içindeki yerleşimi… – Etkilenen hücrelerin doku dağılımı… değişir genetik hastalıklar 2006 55 .

Glikojen Depo Hastalıkları • Glikojen en sık sitoplazmada. bazen nükleus içinde depolanır • Glikojen depo hastalıklarından olan Pompe hastalığı’ndaki eksik enzim. lizozomlarda lokalize olduğundan bu hastalık aynı zamanda lizozomal depo hastalıklarının bir formudur*** genetik hastalıklar 2006 56 .

Glikoz 6 fosfataz eksikliği sonucu oluşan von Gierke Hastalığı (tip I glikojenaz) • Hepatositlerde glikojen ve az miktarda lipidin intrasitoplazmik birikimi. Glikojen Depo Hastalıkları Patofizyolojisine göre başlıca üç grupta toplanabilir: 1. Hepatik formlar  Glikojen metabolizması (sentezi ve yıkımı) ile ilgili hepatik enzimlerin eksikliği • Glikojen depolanmasına bağlı kc de büyüme • Glikoz yapımındaki bozukluğu bağlı hipoglisemi  Prototipi. intranükleer glikojen • Böbrek tübül epitel hücrelerinde intrasitoplazmik glikojen genetik hastalıklar 2006 57 .

Myopatik formlar  Glikolizde kullanılan enzimlerin eksikliğinde kaslarda glikojen depolanması olur  Yetersiz enerji üretimine bağlı olarak kas güçsüzlüğü. Glikojen Depo Hastalıkları 2. Kas fosforilazı eksikliği sonucu görülen Mc Ardle Hastalığı (tip V glikojenoz) • İskelet kasında sarkolemmal bölgede belirgin olan glikojen birikimi genetik hastalıklar 2006 58 . eksersiz sonrası kas krampları  Glikolizdeki bloğa bağlı olarak kan laktat düzeyinde artma olmaz  Prototipi.

genetik hastalıklar 2006 59 .

Glikojen Depo Hastalıkları 3. ancak kardiyomegali en belirgindir  Hepatositlerde lizozomlarda glikojen birikimine bağlı balonlaşma  Kalp ve iskelet kasında sarkoplazmada ve membrana bağlı glikojen  Tip IV glikojenoz (Brancher glikojenoz )  Kc. kalp ve kaslarda zararlı etkisi olan anormal glikojen formunun depolanması olur genetik hastalıklar 2006 60 . Diğer iki kategoriye uymaz  Tip II glikojenoz (Pompe hastalığı)  Lizozomal asit maltaz eksikliği  Tüm organlarda glikojen depolanır.

genetik hastalıklar 2006 61 .

4)Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar NÖROFİBROMATOZİS • Klinik ve genetik olarak birbirinden farklı iki OD hastalık içerir: – Tip I (von Reckling-hausen hastalığı). %90 – Tip II (bilateral akustik nörofibromatozis) genetik hastalıklar 2006 62 .

4)Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki
mutasyonların neden olduğu mendeliyen
hastalıklar
NÖROFİBROMATOZİS
TİP 1:
• NF-1 geni 17. kromozomdadır, ras
onkoproteininin negatif düzenleyicisi olarak
görev yapan proteini kodlar;

• NF-1 genindeki mutasyon sonucundaki ras
onkoproteinini artmış aktivitesi, tümör
oluşumuna katkıda bulunur
genetik hastalıklar 2006 63

4)Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki
mutasyonların neden olduğu mendeliyen
hastalıklar
NÖROFİBROMATOZİS
TİP 1:
• Başlıca üç klinik bulgusu vardır:
– Nörofibromlar; her boyutta ve her yerde görülebilir
• Kutenöz:genellikle ciltten kabarık, kapsülsüz, tek tek yumuşak,
sesil veya pedinküllü nodüller şeklinde çok sayıda
• Subkutenöz:cilt altında sert, ağrılı kitleler
• Pleksiform: 20 cm> multilobar pleksiform kitleler oluşur.
Mikroskopik olarak; periferik sinirde bulunan tüm elemanları
(schwann hücreleri, nöritler, fibroblastlar) içerirler, bu
komponenetler miksoid stromada gevşek ve düzensiz bir
patren sergilerler

– ‘café-au-lait’ lekeleri; pigmente,düzgün sınırlı maküler cilt
lezyonları
– Lisch nodülü; pigmente iris hamartomları
genetik hastalıklar 2006 64

genetik hastalıklar 2006 65

genetik hastalıklar 2006 66 .

café-au-lait lekeleri genetik hastalıklar 2006 67 .

Lisch nodülleri genetik hastalıklar 2006 68 .

genetik hastalıklar 2006 69 .

genetik hastalıklar 2006 70 .

genetik hastalıklar 2006 71 .

nörofibrom genetik hastalıklar 2006 72 .

nörofibrom genetik hastalıklar 2006 73 .

nörofibrom genetik hastalıklar 2006 74 .

feokromasitom) • %30-50’sinde iskelet lezyonları (skolyoz. erozif kemik defektleri. kemik kistleri) genetik hastalıklar 2006 75 .4)Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar NÖROFİBROMATOZİS TİP 1: • Estetik rahatsızlık • Yerleşim yer nedeniyle ciddi durumlar (spinal kanalda yerleşen tm ler) • Nörofibromların malign transformasyonları (öz boyun ve ekstremitelerdeki büyük sinir köklerine tutunmuş pleksiform tm ler) • Başka tümörlerin gelişim riski yüksek (optik gliom. meningiom.

meningioangiomatosis. bu genin bir tümör süpresör gen olduğu düşünülmekte • Hastaların çoğunda periferal nörofibromlar ve ‘cafe-au- lait’ lekeleri mevcut. glial hamartomlar) genetik hastalıklar 2006 76 . ancak Lisch nodülleri yok • Belirleyici özelliği bilateral akustik nörom olması • Multipl meningiomlar sık • Gliomlar da görülebilir (spinal cord ependimomları) • Bazı olgularda non-neoplastik lezyonlar görlebilir ( schwannosis. kromozomda olup.4)Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar NÖROFİBROMATOZİS TİP II: • Tip 1’den çok daha nadir • Tip 2 nörofiromatozis geni 22.

boy. MULTİFAKTÖRİYEL KALITIMLI HASTALIKLAR • Multifaktöryel kalıtım. kan basıncı gibi birçok karakterde mevcuttur • Bunlar genlerle idare edilen. • Her iki monozigot ikizin de etkilenme şansı monozigot olmayan ikizlerin etkilenme şansından daha fazladır. ancak çevresel etkilerle şekillendirilen özelliklerdir • Multifaktöriyel bir hastalılığın görülme riski kalıtılan mutant genlerin sayısı ile ilişkilidir • Hastalığın tekrarlama oranı (%2-7) Etkilenen kişinin tüm birinci derece akrabaları için aynıdır. genetik hastalıklar 2006 77 . ağırlık.

genetik hastalıklar 2006 78 .

kromozomların metafaz aşamasında boyanarak gösterildiği ve boylarına göre uzundan kısaya doğru dizildiği bir fotografik gösterimdir genetik hastalıklar 2006 79 . Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar • Sitogenetikçinin temel amacı karyotipleme yapmaktır • Karyotip.

genetik hastalıklar 2006 80 .

genetik hastalıklar 2006 81 .

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar • Kromozom anormallikleri düşünüldüğünden çok daha sıktır • Gebeliğin ilk üç ayındaki düşüklerin %50’sinde kromozom anormalliği mevcut • 200 yenidoğanda 1 • Kromozomların sayı ve yapısındaki değişiklikler sonucu ortaya çıkabilir • Otozomları ve seks kromozomlarını etkileyebilir genetik hastalıklar 2006 82 .

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Sayısal Anormallikler • Kromozomların mayoz bölünmesi sırasında ayrılmama olursa. oluşan gametler ya eksik bir kromozoma ya da fazla bir kromozoma sahip olur • Bu tür gametlerin normal gametlerle döllenmesi ile de ya trizomik veya monozomik zigotlar oluşur – Bazı otozomların trizomileri ve seks kromozomlarının monozomileri yaşamla bağdaşır • Zigot sonrasında oluşan mitotik ayrılmama sonrasında da bir trizomik ve bir monozomik hücre oluşabilir genetik hastalıklar 2006 83 .

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Yapısal Anormallikler • Translokasyon: – kromozomun bir kısmının diğer kromozoma transferi olup. genellikle karşılıklıdır • İzokromozomlar: – sentomerin dikey değil yatay ayrılması ile ortaya çıkar. bunların arasındaki bölgeden çıkan segmentin tam bir dönüş yaptıktan sonra tekrar birleşmesi ile oluşur • Ring (halka) kromozom: – delesyonun bir çeşididir. iki kısa veya iki uzun kolu olan kromozomlar oluşur • Delesyon: – kromozomun bir kısmının kaybedilmesi • İnversiyon: – bir kromozomda iki kırık olup. Kromozomun her iki ucundan olan segment kaybı sonrasında kolların halka oluşturacak şekilde birleşmesi genetik hastalıklar 2006 84 .

genetik hastalıklar 2006 85 .

Kromozom hatalarından oluşan
(sitogenetik) hastalıklar
• Kromozomal hastalıklar kromozomun yokluğu, fazlalığı
veya anormal bir şekilde yeniden düzenlenmesi şeklinde
olabilir
• Kromozomal matreyalin kaybı, kazancından daha ciddi
bozukluklara neden olur
• Fazla kromozomal materyal tam bir kromozom veya
kromozomun bir kısmı şeklinde olabilir
• Seks kromozomlarındaki dengesizlikler daha iyi tolere
edilir
• Seks kromozomu hastalıkları genelde çok az
anormalliklere neden olur ve bazen doğumda
tanınamazlar

genetik hastalıklar 2006 86

Kromozom hatalarından oluşan
(sitogenetik) hastalıklar
• Otozomları içeren sitogenetik hastalıklar
– Trizomi 21 (Down Send)
– Trizomi 18 (Edwards Send)
– Trizomi 13 (Patau Send)
• Seks kromozomlarını içeren sitogenetik
hastalıklar
– Klinefelter Send (46, XXY)
– Turner Send (45, XO)
– XYY erkekler
genetik hastalıklar 2006 87

Kromozom hatalarından oluşan
(sitogenetik) hastalıklar
Trizomi 21 (Down Send):
• En sık görülen kromozomal hastalık
• Anne yaşının insidans üzerinde etkisi vardır
• Fazla kromozom genelde maternal kaynaklıdır
• Klinik :
– Epikantal kıvrımlar ve düz yüz profilinin birlikteliği karakteristik
– Mental retardasyon
– %40’ında kalp malformasyonları
– Ağır enfeksiyonlar
– Akut lösemi gelişme riski artmıştır
– Erişkin yaşa ulaşan olguların çogunda belirgin demans

genetik hastalıklar 2006 88

genetik hastalıklar 2006 89 .

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Klienefelter Sendromu: • En az XX kromozomu ile 1 veya daha fazla Y kromozomu olduğunda ortaya çıkan erkek hipogonadizmi olarak tanımlanır. leydig hücre hiperplazisi genetik hastalıklar 2006 90 . • Histolojik olarak: testiste tubullerde hyalinizasyon.(XXY) • Çoğu 47XXY • Klinikte: – Uzun bir vücut görünümü. ayak tabanı ve pubis kemiği arası uzundur – Yüz ve vücut kıllanmasında azalma – Jinekomasti – Testiküler – atrofi – Sterilite – Zeka genellikle normaldir.

“sreake gonad” genetik hastalıklar 2006 91 . Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Turner Sendromu : • X kromozomunun kısa kolunun parsiyel veya tam monozomisi sonucu ortaya çıkar ve fenotipik kadınlarda primer hipogonadizm ile karakterizedir • Çoğunda 45X0 genotipi var. • Klinikte: – Boy kısalığı – Belirgin büyüme geriliği – Yele boyun – Düşük arka saç çizgisi – Kubitus valgus – Kalkan göğüs ve birbirinden ayrık meme başı – El ve ayaklarda ödem – Aort Koarktasyonu – At nalı böbrek – Seconder sex karakterleri gelişmez ve infantil cinsel organlar – Primer amenore.

genetik hastalıklar 2006 92 .

Atipik Kalıtım Şekilleri Olan Tek Gen Hastalıkları • Üç hastalık grubu vardır: – Triplet tekrar mutasyonlarının neden olduğu hastalıklar – Frajil X Sendromu – Mitokondriyal genlerdeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar – Leber’in herediter optik nöropatisi – Genomik imprinting ile ilgili hastalıklar – Prader-Willi Sendromu – Angelman Sendromu genetik hastalıklar 2006 93 .

genetik hastalıklar 2006 94 .