You are on page 1of 40

TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ

(Trombocitoza hemoragică, trombocitoza primară sau trombocitoza
idiopatică)

Boală mieloproliferativă Ph negativă (neoplazie mieloproliferativă-
WHO):
1. Trombocitoză persistentă şi susţinută, în absenţa unei cauze de
trombocitoză reactivă
2. Hiperplazie megakariocitară
3. Tromboze şi hemoragii

TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ

 Incidenţa:0,59-2,53:100000; F:B : 2:1

 Vârsta: 18-96 ani (media 55)

Contradicţii şi paradoxuri

 Boală malignă – speranţă de viaţă populaţia generală

 Morbiditate ridicată – mortalitate scăzută

 Tromboze - hemoragii la acelaşi pacient

Date clinice

▲ 2/3 asimptomatice 13 – 37% tulburari hemoragice  dupa detectarea
22 – 84% accidente trombotice trombocitozei
▲ Simptomele: A. potential fatale: hemoragii, tromboze, transformare leucemica sau
MMM
B. simptome microcirculatorii
B. Crizele vasoocluzive microcirculatorii: ischemia microcirculatiei indusa de
trombocite si microtrombozele din arteriole
 Eritromelalgia = senzatia de arsura dureroasa si eritroza in extremitati
- precedata de parestezii, asimetrica in general, puls normal intotdeauna
- cedeaza la aspirina
- acrocianoza  gangrena
- trombocitoza extrema (> 1 milion)
- biopsia cutanata: leziuni arteriolare, ingustare lumen, trombi
trombocitari

.

.

placentare (moartea fatului) . angina instabila) – pacienti cu coronorografii normale . iliofemurale profunde . posterioara .cefalee .instabilitate posturala A.sinusuri venoase cerebrale .au risc  pentru tromboza vaselor mari abdominale (10% din pacienti) .AIT in circulatia cerebrala anterioara. Tromboze: .parestezii .Venoase: .endocardita non bacteriana trombotica (embol arterial periferic) .cerebrale . Manifestari vasoocluzive cerebrale si oculare: . sincopa .scotoame .splenice .manifestari epileptiforme .vertij.amauroza fugace .distale .dureri de tip migrenos .renale .tulburari vizuale . dizartrie .mezenterice .disfonie.cardiace (IMA.Arteriale: .flebite superficiale.

 TE predispune la avort spontan (infarct prin tromboza placentara intarzierea dezvoltarii fetale. moartea fatului) – 43% din gravidele cu TE fata de 15% populatia generala)  Hemoragii: .postoperatorii .gastro intestinale (40% tromboza arcadei duodenale.mucoase .cutanate . mimeaza ulcerul duodenal) .oculare. tract urinar .

hepatomegalie 20% ▲Infarct splenic extins  atrofie splenica  hiposplenism castigat (corpi Howell Jolly hematii “in semn de tras la tinta”) .transpiratii .subfebrilitati .scadere in greutate  Obiectiv.splenomegalie discreta 40%. Priaprismul: rar.prurit . “sludge” trombocitar la nivelul corpilor cavernosi  Varsta > 60 ani: risc  trombotic  Simptome nespecifice 20%: . cresterea in timp neobisnuita  .

dacriocite: evolutie spre MMM .FS: MC. corpi Howell-Jolly: atrofia splenica . usor diminuata . WHO) .durata de viata normala.> 450. Date de laborator  Trombocitele: .hematii “in semn de tras la tinta”. eozinofilie  Eritrocitele: .FS: anizotrombocitoza . MMC.000/μl (crt. bazofilie.moderat crescute (44%: 8000 – 12000 22%: 12000 – 20000 8%: 20000 – 29000) . normocroma .anemie moderata normocitara.functiile plachetare alterate  Leucocitele: .

boala “rezervorului de stocare” dobandita granulele : deficit de stocare al β tromboglobulinei granulele dense (): deficit de stocare al ADP. ATP. Anomalii morfologice si functionale ale trombocitelor 1. gigante 2. serotonina 6. macrotrombocite. Ib 5. scaderea raspunsului la epinefrina. colagen ADP (datorita  R adrenergici pentru epinefrina . agregabilitate spontana crescuta a trombocitelor intre ele 3. modificari de marime: micro. scaderea receptorilor adrenergici si a expresiei GP IIb/IIIa. agregabilitate crescuta cu leucocitele 4.

hiperplazie megacariocitara.fibroza reticulinica: foarte rara la diagnostic: . FAL: N sau   Medulograma: .hiperplazie mgk si granulocitara .nu exista maduva hipercelulara  BOM: . mgk de dimensiuni mari cu nuclei multilobulati. dispuse in cuiburi de-a lungul sinusoidelor .mgk mari cu nuclei multilobulati .

abundenta anormala a membranelor de demarcatie Microscopia optica (cu utilizarea mepacrinului care vizualizeaza granulele dense) confirma raritatea granulelor dense  producere de tr usoare. 17. acid uric . nivel seric al vitaminei B12  Cariotipul: . concentratie  de ADP Studii pe culturi de celule progenitoare: ½ au colonii eritroide endogene . 13.prelungita la ADP. TS:  (20-30%)  Agregabilitate .TS .dilatarea sistemului canalicular deschis . 9.5% din pacienti la diagnostic: trisomie 8.normala: ristocetina. S↓  risc crescut de tromboza Microscopia electronica: . colagen . C. del brat lung 5. granulelor  .normal .scaderea cofactor ristocetina  Bioumoral: .conc normale F VIII si AgFW . 7. acid arahidonic  Sindrom von Willebrand dobandit (TR > 1 milion/μl): . 20  Prot.

1.2008). MMM celular. Trombocitoza persistenta > 450x109/l 2. CRITERII DE DIAGNOSTIC ● Grupul de studiu al PV ● Criterii OMS (2001. Excluderea altor boli mieloide cu trombocitoza: LGC. Prezenta unui marker de clonalitate (Jak2. SMD 4. PV. BOM: HPL MGK voluminoase cu nuclei hiperlobulati Fibroza reticulinica usoara (sub 2) . MPL) 3. Excluderea cauzelor de trombocitoza reactiva si prezenta rezervelor N de fier 5.

60% inclasificabila 0.9% leziune tisulara boli inflamatorii 36.5 MMM 0.6% infectie 21% .4% boli renale1.10% diverse 1.7% cronice 8.8% cauze multiple 1.5% LGC 3.9% TE 5.10% post splenectomie BMPC 1. Etiologie incerta 3.6% malignitate 11.3% PV 2.

TRATAMENT „Primum non nocere” ● Prevenirea şi tratamentul complicaţiilor .

CLASIFICAREA CATEGORIILOR DE RISC ÎN TE ▲ Risc crescut ▼Risc scăzut ● Vârsta ≥ 60 ani ● Vârsta ≤ 60 ani ● Istoric trombotic ● Absenţa trombozelor în istoric În practică: tr≥ 1500 x 109 /L se consideră risc crescut .

HTA. hiperlipidemie. Algoritm de tratament Grupa de risc V < 60 ≥ 60 Sarcina Scazut Aspirina* 40-100 mg Aspirina* Intermediar ** Aspirina* Aspirina* Crescut HXU + aspirina HXU+aspirina ITF+aspirina *: in absenta contraindicatiilor **: citoreductie: trombocitoza > 1 milion/µl + diateza hemoragica/lipsa de raspuns la aspirina  Tratamentul factorilor de risc reversibili (fumat. obezitate) .

keratoză solară  Efect leucemogen redus  Se recomandă la pacienţii peste 60 ani.20 mg/kg/zi (2x500 mg/zi)  Controlul trombocitozei după 2-6 săptămâni de tratament  Efecte secundare cutanate: ulcer. .▲ Hydroxyuree  Inhibitor de ribonucleotid-reductază  Mielosupresie de scurtă durată  Doza 15 .

fatigabilitate. scadere in greutate. tiroidita autoimuna . depresie. ▲ Interferon Agent antiproliferativ. fara efect mutagen Antagonizeaza proliferarea fibroblastilor indusa de PDGF Indicatie: tineri cu intoleranta la HXU si sarcina risc crescut  Eficienţă 90%  Doza 3 M U/zi  Nu traversează bariera feto-placentară Efecte secundare cunoscute: sdr pseudo-gripal. anorexie.

Cefalee .5-4 saptamani  Efecte secundare .risc de fibroză medulară . Instalarea raspunsului dupa 2.  Efect vasodilatator şi inotrop pozitiv  Răspuns pozitiv 73-93%.scăderea Hb .5mg/zi în fiecare săptămînă până la răspuns.▲ Anagrelid  Derivat imidazo-quinazolină.risc hemoragic în asociere cu aspirina .  Acţionează selectiv în faza postmitotică.  10% din pacienţi complet refractari (incapabili să genereze metabolitul activ).palpitaţii .creşte riscul trombotic arterial. reduce proliferarea de megacariocite. iniţial descoperit ca antiagregant plachetar. Se creşte cu 0.retenţie de fluide .  Metabolitul activ: inhibitor de fosfodiesterază ciclică. Inhibă maturarea megacariocitară. aritmii.  Doza de 0.5 mg/12h timp de 7 zile. cardiomiopatie .

TG101209 .MK0457 . dureri abdominale.▲ Pipobroman  Agent alchilant  1 mg/kg/corp  Greata. mielosupresie  Nu este aprobat in SUA ▲ INHIBITORI DE JAK2: In studiu: .CEP701 Efect patogenetic si curativ? .erlotinib .G06976 .

Trombocitafereza  În caz de complicaţii acute tromboembolice sau hemoragice amenintatoare de viata:  TR > 1 milion/μl  Ischemie cerebrovasculară  Infarct miocardic  Hemoragii ce pun viaţa bolnavului în pericol. (TE + sindrom von Willebrand dobandit) .

hematopoieza extramedulara (metaplazie mieloida) si tablou leuco-eritroblastic ▲ Epidemiologie • Rara • Incidenta maxima la 60 ani ▲ Etiologia – Necunoscuta. Rx.trombomodulin . 1. crescut de celule stem in SP (din maduva si focarele de hematopoieza extramedulara). benzen ▲ Patogenie Boală clonală a celulei stem hematopoietice pluripotente  proliferarea: granulo şi megacariocitară. METAPLAZIA MIELOIDĂ CU MIELOFIBROZĂ (MMM) ▲ Definitie: Boala mieloproliferativa cronica caracterizata prin mielofibroza. Citokine elaborate de megacariocitul displazic: – TGF-b – PDGF-b – IL1 – FGFβ – F IV P –  . Sensibilitatea progenitorilor eritroizi la EPO si a celor megacariocitari la IL3  fibroză medulară: reactivă. Nr.

mai putine necesitati de transfuzii .Citogenetica 13q.transformare blastica precoce 20q- 8 + prognostic defavorabil Incidenta mai redusa la tineri Aberatiile genomice mai frecvente decat anomaliile cromozomiale 9p+ cel mai frecvent – rol posibil in patogeneza In transformarea leucemica 5-/5q-.supravietuire mai scurta La 8% din cazurile JAK2 negative: mutatie in domeniul transmembranar al receptorului trombopoetinei: (CMPL)  MPL W 515 L sau MPL W 515 K Mutatia JAK2 V617F favorizeaza eritrocitoza Mutatia MPL favorizeaza trombocitoza Megacariocitele din MMM prezinta o rezistenta la apoptoza datorita unui factor antiapoptotic: Mgk Bcl XL 50% din cazurile JAK2 si MPL negative prezinta hematopoieza clonala . neutrofile  . 7-/7q- Studii moleculare Mutatia JAK2 (V 617 F) 49% Cazurile JAK2+ .L .

MMM • SEMNE • SIMPTOME – Paloare. echimoze – Astenie – Splenomegalie – Subfebrilitati. subicter – 1/3 asimptomatici – Petesii. transpiratii – Hepatomegalie – Dureri osoase – Adenopatii – Simptome de anemie – Alte focare de hematopoieza extramedulara (tumori – Balonari fibrohematopoietice): – Infarct splenic – Compresiune medulara – Simptome date de focarele – Exoftalmie de hematopoieza – HT intracraniana extramedulara (diabet – Pleurezie insipid) – Ascita – Tumori renale – Artrita .

000 • Leucopenie sau numar normal (25%) • Trombocitoza (30-50%) • Trombocitopenie (30%) • Pancitopenie (10%) .Hemoliza • Leucocitoza (75%) <40.Sechestrare .Productie  .Displazie . MMM ▲ Date de laborator • Hemograma • Anemie plurifactoriala: .

nuclei de Anomalii functionale megacariociti. hematii BOM in lacrima.Modificari displazice leucocitare .Tabloul sanguin .Sinusuri dilatate.Granulocite . bulbos . hiperplazie Mgk cu megacariociti displazici mijlocii/mari cu nucleu hipolobulat.BOM: Fibroza.Hiperplazie megacariocitara.Deviere la stinga a formulei .Bazofilie . megacariociti .Anomalii morfologice granulocitare. .Anizocitoza.Punctia alba . poichilocitoza. eritroblasti . fibroza . hematopoieza intrasinusala .Trombocite trombocitare Maduva osoasa .Megalotrombocitoza.

.

.

MMM Anomalii imunologice Anomalii bioumorale ▲ Autoanticorpi • Acidul uric  • Antieritrocitari • Histamina  • Antitrombocitari • LDH  • Antinucleari • FAS  • Antifosfolipide (anticoagulanti • Colesterol. albumina  lupici) ▲ Amiloidoza ▲ Gamapatie monoclonala ▲ Complexe imune circulante .

MPL sau absenta cauzelor de fibroza reactiva  Minore 1. MMM ▲ Criterii de diagnostic  Majore 1. Raport nucleo-citoplasmatic aberant si fibroza reticulinica si/sau colagenica sau cresterea celularitatii medulare cu proliferare granulocitara in absenta fibrozei reticulinice. LDH  3. SMD. Marker de clonalitate: JAK2. Absenta criteriilor OMS de diagnostic: LGC. PV. Tablou leuco-eritroblastic 2. Proliferare MGK de dimensiuni variate mici si mari. Splenomegalie palpabila Dg: MMM = 3 majore + 2 minore . Anemie 4. modificarile MGK descrise mai sus. sau alte neoplasme mieloide 3. frecvent reducerea eritropoezei 2.

Cauze de mielofibroza Boli hematologice Nehematologice Mieloide Limfoide CC metastatic MF autoimuna MMM HCL LES LGC BH TBC SMD LNH B Paget LMMoC MM HIV Leucemia cu eozinofile Rahitism Mastocitoza sistemica Osteodistrofie renala LAM7 Hiperparatiroidism Alte LAM Boala granulelor  Histocitoza maligna Boala Gaucher .

Stadiu Intermediar Hb > 10 g%  Tablou leucoeritroblastic si/sau hematii in “lacrima”  Splenomegalie C3. leucopenie. Stadii precoce Hb = N sau anemie moderata (Hb > 12 g%)  Splenomegalie discreta / moderata (C5. MMM ▲ Stadii clinice C1. ECO)  Trombocitoza > 400. Stadiu avansat Hb < 10 g%  Splenomegalie  Trombocitopenie. leucocitoza .000 C2.

slabire in greutate 3. L > 30. Hb < 10g% 2. transpiratii nocturne. Semne generale: febra.000 sau < 4000 5. MMM ▲ Tratament Nu prelungeste SV.sau 20q- Supravietuirea mediana 0 factori > 10 ani 1 factor 5 – 10 ani ≥ 2 factori < 5 ani . amelioreaza doar simptomele Factori de prognostic negativ: 1. Blasti periferici ≥ 1% 4. Anomalii citogenetice (altele decat 13q.

scade Tr . trombocitopenia. ▲ Tratament  Citostatice  HyU .cariotip normal  Danazol – acelasi efect + ameliorarea trombocitopeniei si la unii reducerea splenomegaliei Durata tratamentului .reduce splina . leucocitozei si a hepatomegaliei post splenectomie  Androgenii – amelioreaza anemia la 40% din pacienti in cazuri cu: .remite semnele generale .reduce fibroza  BUS – risc de citopenii prelungite  Clordezoxyadenozin – controlul trombocitozei. splenomegalia in unele cazuri In asoc cu prednison rata de rasp de 50% . splinei si trombocitoza  Talidomida Amelioreaza anemia.minimum 6 luni   Ifn In caz de splenomegalie dureroasa amelioreaza durerea Reduce vol.creste Hb .absenta splenomegaliei .

hemoragie . Indicatii: .trombembolism pulmonar .Complicatii: .cresterea ratei de transformare in leucemia acuta . mortalitate 9% .  Chirurgia si radioterapia Splenectomia.Morbiditate 31%.Alternativa la pacientii care nu beneficiaza de splenectomie .trombocitoza postsplenectomie cu risc trombotic Radioterapia .tromboembolism .Iradierea focarelor de hematopoieza extramedulara indicatie de electie .metaplazie hepatica compensatorie .Splenomegalie simptomatica .Infarct splenic masiv .HTP severa Complicatii .Cazuri selectate de hemoliza si/sau trombocitopenie refractara .Complicatii: citopenii severe cu mortalitate de 13% .Reducerea splenomegaliei cu durata de 6 luni .

anomalii citogenetice  “Minitransplant” Allo-SCT cu conditionare minima .osteoscleroza . Transplant de celule stem  Allo – SCT standard SV 5 ani 47% Mortalitate 27% Prognostic defavorabil: .SV globala la 3 ani 84%  Auto SCT Optiune paleativa la pacienti in varsta sau fara donor compatibil SV actuala la 2 ani 61%  Mecanismul raspunsului  Restaurarea hematopoiezei intramedulare prin reducerea fibrozei  Reducerea sechestrarii splenice  Restaurarea hematopoiezei normale secundara reducerii celulelor maligne .Hb < 10g% .varsta inaintata .SV la 1 an 54-90% .

 Inhibitorii de JAK2: dau multe efecte secundare: insuficienta medulara.60% reducerea in severitate a simptomelor generale  Glivec Inhiba PDGFR si KIT Eficacitate limitata  Inhibitori de farnesyl transferaza Amelioreaza anemia si splenomegalia  Inhibitorul tirozinkinazei VEGF are eficienta minima in MMM  Bortezomib: inhiba fibroza. casexiei si a altor simptome generale Dupa un studiu din 2002 .20% reducerea splenomegaliei si a citopeniilor . Reduce leucocitoza si trombocitoza. dar nu influenteaza anemia. Tratament experimental  Etanercept Inhibitor de TNF mediatorul febrei. blocheaza TGFB si inhiba osteoporoza prin inhibitia osteoprotegerinei. imunodepresie .

steroizi. HXU. ITF. talid. Mielosupresiv Trat. alchilanti epo. ITF. Curativ Transplant allogenic Cresterea supravietuirii Transplant allogenic Incetinirea progresiei Autotransplant Simptomatic Prurit Organomegalii Anemie mielosupresoare (androgeni. lena) ARA-C Splenectomie iradiere Prevenirea evenimentelor vasculare Flebotomii in PV Trat. alkilatin) (aspirina. clopidogrel) Trombocitoreductor . antiplachetar (HXU.