You are on page 1of 44

Senyawa Penekan

Sistem Saraf Pusat


SENYAWA PENEKAN
SISTEM SARAF PUSAT

• senyawa yang bekerja dengan menghambat


aktivitas sistem saraf pusat (SSP).

Penggolongan:
• Anestetika Sistemik,
• Sedatifa dan Hipnotika,
• Relaksan Pusat,
• Obat Antipsikotik,
• Obat Antikejang.
Anestesi Sistemik
• Senyawa yang dapat menekan aktivitas fungsi
SSP, menyebabkan hilangnya kesadaran,
menimbulkan efek analgesik dan relaksasi otot
serta menurunkan aktivitas refleks.

• Penggunaan: untuk anestesi pada pembedahan

• Struktur kimia sangat bervariasi  anestetika


sistemik menekan SSP secara tidak selektif,
aktivitas lebih ditentukan oleh sifat kimia fisika
dan bukan oleh interaksi dengan reseptor khas
( senyawa berstruktur tidak khas).
Contoh:
Anestesi sistemik p. inhalasi :
a. Gas : siklopropan, etilen, N2O
b. Cairan mudah menguap:
- turunan eter : dietileter, vinil eter, enfluran,
isofluran dan metoksifluran.
- turunan hidrokarbon terhalogenasi : kloro-
form, etilklorida, halotan, trifluoroetanol.

Anestesi sistemik p. intravena :


a. turunan ultra short acting barbiturat : tio-
pental, tiamital, metoheksital.
b. turunan sikloheksanon : ketamin.
Sedatifa dan Hipnotika
Sedatifa : senyawa yang menimbulkan sedasi  terjadinya
penurunan kepekaan terhadap rangsangan dari luar karena
ada penekanan SSP yang ringan.
Dalam dosis besar, sedatifa berfungsi sebagai hipnotika 
menyebabkan tidur pulas.
• Penggunaan Sedatifa :
- menekan kecemasan yang diakibatkan oleh ketegangan
emosi dan tekanan kronik,
- menunjang pengobatan hipertensi,
- mengontrol kejang,
- menunjang efek anestesi sistemik.
• Sedatifa mengadakan potensiasi dengan obat analgesik dan
obat penekan SSP lain.

• Penggunaan Hipnotika:
- pengobatan gangguan tidur (insomnia).
Hubungan struktur dan aktivitas
• Hansch dkk. ada hubungan parabolik yang bermakna
sifat lipofil (log P) dan aktivitas penekan SSP.
• Efek ideal bila senyawa mempunyai nilai P optimal =
100 atau log P = 2.
• Struktur sedatifa dan hipnotika mengandung:
a. Gugus non ionik sangat polar dengan nilai (-)  besar.
Contoh: barbiturat, alkohol tersier, diureida asiklik,
karbamat, karboamida.
b. Gugus hidrokarbon (alkil, aril) atau hidrokarbon ter-
halogenasi (haloalkil) yang bersifat non polar, dengan
nilai  (+) 1-3.
• Bila gugus a dan b digabungkan  jumlah  (log P) ±
2 dihasilkan efek penekan SSP ideal.
Turunan Barbiturat
Mekanisme kerja
• menekan transmisi sinaptik sistem pengaktifan retikula di otak
dengan mengubah permeabilitas membran sel sehingga mengurangi
rangsangan sel postsinaptik dan menyebabkan deaktivasi korteks
serebral.

Hubungan struktur dan aktivitas


• untuk memberikan efek penekan SSP, turunan barbiturat harus
bersifat asam lemah.
• Turunan 5,5-disubstitusi dan 1,5,5-trisubstitusi asam barbiturat
serta 5,5-disubstitusi asam tiobarbiturat, keasaman lemah karena
membentuk tautomeri triokso yang sukar terionisasi  mudah
menembus sawar darah-otak  efek penekan SSP (+).
• Turunan tak tersubstitusi, 1-substitusi, 5-substitusi, 1,3-disubstitusi,
1,5-disubstitusi, sifat keasaman relatif tinggi karena membentuk
tautomeri yang mudah terionisasi  tidak mampu menembus sawar
darah-otak  efek penekan SSP (-).
• Turunan 1,3,5,5-tetrasubstitusi tidak bersifat asam, tetapi pada in
vivo dimetabolisis menjadi turunan 1,3,5-trisubstitusi aktif.
Sifat keasaman turunan barbiturat disebabkan karena
terbentuknya tautomeri laktam-laktim dan keto-enol.

O OH O OH
C NH C N C CH2 C CH

Laktam Laktim Keto Enol

O OH
CH3CH2 OH
CH3CH2 CH3CH2
OH -
6 1 NH
5 tautomeri N N
H 4 3 2
O N O
OH H+ O-
H HO N HO N

5-Etilbarbiturat (keto) Enol - laktim Ion 5-etilbarbiturat

O O
CH3CH2 CH3CH2
NH OH - NH
CH3CH2 CH3CH2
H+ -
O N O O N O
H

5,5'-Dietilbarbiturat Ion 5,5'-dietilbarbiturat


• Masa kerja obat tergantung pada substituen di posisi 5,5’
yang mempengaruhi lipofilitas.
 SC = 4  masa kerja panjang;
 SC = 5-7  moderat;
 SC= 7-9  pendek.
• Aktivitas optimum dicapai bila S atom C pada kedua
substituen antara 6-9.
• Pada seri yang sama, isomer dengan rantai cabang 
aktivitas lebih besar dan masa kerja lebih pendek.
• Senyawa dengan percabangan lebih panjang  aktivitas
lebih tinggi, contoh : pentobarbital > amobarbital.
• Pada seri yang sama, analog alil, alkenil dan sikloalkenil
tidak jenuh  aktivitas > dibanding analog jenuh dengan
jumlah atom C sama.
• Substituen alisiklik dan aromatik  aktivitas > dibanding
substituen alifatik dengan jumlah atom C sama.
• Pemasukan gugus polar, seperti OH, NH2, RNH, CO,
COOH atau SO3H, pada substituen 5-alkil  aktivitas .
• Metilasi pada N1 atau N3  kelarutan dalam lemak  
awal kerja obat lebih cepat dan masa kerja lebih singkat;
makin besar S atom C  aktivitas . Alkilasi pada kedua
atom N  sifat keasaman (-)  aktivitas (-).
• Penggantian atom O pada C2 dengan S  awal kerja obat
lebih cepat dan masa kerja lebih singkat. Penggantian
dengan atom S atau gugus imino lebih dari satu O karbonil
 aktivitas (-).
• Stereoisomer mempunyai aktivitas lebih kurang sama.
Masa kerja panjang (> 6 jam)
O
R5
N R3
Struktur umum : R5'
O N O
H

Mula Dosis Dosis


R5 R5' R3 Nama obat kerja sedatif hipnotik
(menit) (mg) (mg)

C2H5 C2H5 H Barbital 30-60 - 300-500

C2H5 C2H5 CH 3 Metarbital 30-60 50-100 100-300

C2H5 H Fenobarbital 20-40 15-30 100-200

C2H5 CH 3 Mefobarbital 30-60 30-100 30-100


Masa kerja sedang (3-6 jam)
Mula Dosis Dosis
R5 R5' R3 Nama obat kerja sedatif hipnotik
(menit) (mg) (mg)

C2H5 (CH 3)2CH- H Probarbital 20-30 50 120-150

C2H5 CH 3CH 2CH(CH 3)- H Butabarbital 20-30 15-30 100

C2H5 (CH 3)2CHCH 2CH 2- H Amobarbital 20-30 20-40 100

CH 2=CHCH 2- CH 2=CHCH 2- H Alobarbital 15-30 30 100-300

CH 2=CHCH 2- (CH 3)2CH- H Aprobarbital 15-30 20-40 50-150


CH 2=CHCH 2- CH 3CH 2CH(CH 3)- H Talbutal 20-30 50 120
Masa kerja pendek (0,5-3jam)
Mula Dosis Dosis
R5 R5' R3 Nama obat kerja sedatif hipnotik
(menit) (mg) (mg)

C2H5 H Siklobarbital 15-30 - 100-300

C2H5 H Heptabarbital 20-30 50-100 200-400

C2H5 CH 3CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2- H Heksetal 15-30 50 200-400

C2H5 CH 3CH 2CH 2CH(CH 3)- H Pentobarbital 20-30 30 100-200

CH 2=CHCH 2- CH 3CH 2CH 2CH(CH 3)- H Sekobarbital 15-30 15-30 100-200


Masa kerja sangat pendek ( < 0,5 jam)

R1 R2
O O

Struktur umum : HN N
R4
R3

R1 R2 R3 R4 Nama obat

CH 2=CH-CH 2- CH3CH2 C C CH(CH3) ONa CH 3 Metoheksital Na

CH 2=CH-CH 2- CH 3CH 2CH 2-CH(CH 3)- SNa H Tiamital Na

CH 3CH 2- CH 3CH 2CH 2-CH(CH 3)- SNa H Tiopental Na


Turunan Benzodiazepin
• Obat terpilih untuk sedatif-hipnotik  efikasi dan
batas keamanan > dibanding turunan sedatif-hipnotik
lain.

Mekanisme kerja
• menekan transmisi sinaptik pada sistem pengaktifan
retikula di otak dengan cara mengubah permeabilitas
membran sel sehingga mengurangi rangsangan sel
postsinaptik, terjadi deaktivasi korteks serebral.
• mengikat reseptor khas di otak dan meningkatkan
transmisi sinaptik GABA-ergik dengan meningkatkan
pengaliran ion klorida pada membran postsinaptik dan
menurunkan pergantian norepinefrin, katekolamin,
serotonin dan lain-lain amin biogenik dalam otak.
• Turunan 1,4-benzodiazepin-4-oksida
Contoh : klordiazepoksid HCl, aktivitas = diazepam.

• Turunan 1,4-benzodiazepin-4-on

Penggunaan:
• sedatif, contoh: diazepam, oksazepam, medazepam,
klorazepat dipotasium dan lorazepam.
• hipnotik, contoh: flurazepam, nitrazepam dan
flunitrazepam.
• antikejang, contoh: klonazepam.
Struktur turunan 1,4-benzodiazepin-4-on
R2
9
R3
N
8 1 2
Struktur umum : A B 3 R4
R1 7 N4
6 5
R5
C

R1 R2 R3 R4 R5 Nama obat Dosis

Cl CH 3 =O H H Diazepam 2-5 mg 3 dd
Cl H =O OH H Oksazepam 10-30 mg 3 dd
Cl CH 3 H2 H H Medazepam 5-10mg 3 dd
NO 2 H =O H Cl Klonazepam 1,5-5 mg 3 dd
Cl H OK COOK H Klorazepat diK 5-10 mg 3 dd
Cl H =O OH Cl Lorazepam 1-3 mg 3 dd

Cl CH 2CH 2N(C 2H5)2 =O H F Flurazepam 15-30 mg 1 dd

NO 2 H =O H H Nitrazepam 5-10 mg 1 dd

NO 2 CH 3 =O H F Flunitrazepam 2-4 mg 1 dd
Hubungan struktur dan aktivitas
a. Modifikasi pada cincin A
• Pemasukan substituen penarik elektron (Cl, Br, F, CF3 dan NO2), pada
posisi 7  aktivitas ; pemasukan gugus pendorong elektron  aktivitas .
• Pemasukan substituen pada posisi 8 dan 9  aktivitas .

b. Modifikasi pada cincin B


• Pemasukan gugus metil pada posisi N1  aktivitas , > metil  aktivitas
. Pada flurazepam, gugus besar pada N1, pada in vivo akan dimetabolisis
(dealkilasi) menjadi metabolit aktif.
• Penggantian atom O karbonil dengan 2 atom H (medazepam), aktivitas .
• Penggantian satu atom H pada posisi 3 (diazepam) dengan gugus OH
(oksazepam)  aktivitas  tetapi efek samping juga  karena gugus OH
mempercepat eliminasi senyawa.
• Penggantian satu atom H pada posisi 3 dengan gugus karboksil (klorazepat)
 masa kerja obat  karena senyawa memerlukan waktu untuk diubah
menjadi metabolit aktif.
• Penggantian gugus fenil pada posisi 5 dengan gugus sikloalkil atau
heteroaromatik lain  aktivitas . Kecuali gugus piridil (bromazepam) 
aktivitas sama dengan diazepam.
• Penggabungan cincin pada posisi 1 dan 2 inti diazepin (turunan
triazololbenzodiazepin), aktivitas > dibanding turunan 1-metil-
benzodiazepin.
N
N
R1
N
8 1 2
R3 3
7
Struktur umum : N
R2

R1 R2 R3 Nama obat Dosis

H H 7-Cl Estazolam 1-2 mg 1 dd

CH 3 H 7-Cl Alprazolam 0,25-0,5 mg 3 dd

CH 3 Cl 7-Cl Triazolam 0,25-0,5 mg 1 dd

CH 3 F 8-Cl Midazolam I.V. : 0,1 mg/kgbb


c. Modifikasi pada cincin C
• Mono substitusi atau disubstitusi gugus F atau Cl pada
posisi orto cincin C  aktivitas .
• Substitusi pada posisi meta dan para  aktivitas .

Turunan Ureida Asiklik


• Ureida asiklik adalah turunan urea dan asam mono-
karboksilat dengan formula umum :
• R-CONHCONH2
Contoh :
R = (H5C2)2C(Br)- : Karbromal (Adalin)
R = (H5C2)2CHCH(Br)- : Bromisovalum (Bromural)
• Penggunaan : pengobatan kecemasan dan ketegangan
saraf ringan, bila tur. barbiturat sudah tidak efektif.
• Pemakaian jangka panjang tidak dianjurkan karena
pada in vivo terjadi pelepasan Br-  hiperbromida (+)
Obat Antipsikotik
• menghasilkan efek penekan SSP secara selektif, 
memberikan efek sedasi kuat tanpa menurunkan
kesadaran atau menekan pusat vital, walau dalam dosis
besar.

Penggunaan :
• Pengobatan gangguan kejiwaan berat (skizofrenia).
Efektif untuk menekan eksitasi, agitasi dan agresivitas.
• Tidak menyembuhkan tetapi hanya meringankan gejala
penyakit (simtomatik).
• Tidak menimbulkan ketergantungan fisik atau mental.
• Mengadakan potensiasi dengan golongan penekan SSP
yang lain.
Turunan Fenotiazin
Turunan fenotiazin mempunyai struktur kimia
karakteristik yaitu sistem trisiklik tidak planar yang
bersifat lipofil dan rantai samping alkilamino yang terikat
pada atom N tersier pusat cincin, yang bersifat hidrofil,
dan merupakan salah satu struktur : propildialkilamino,
alkilpiperidil atau alkilpiperazin.
Penggunaan :
• Pengobatan gangguan mental dan emosi  sedang sampai
berat  skizofrenia, paranoia, psikoneurosis (ketegangan
dan kecemasan) serta psikosis akut dan kronik.
Contoh : promazin, klorpromazin, trifluoperazin, teori-
dazin, mesoridazin, perazin (Taxilan), butaperazin,
flufenazin, asetofenazin dan carfenazin.
• Antiemetik.
Contoh : proklorperazin dan perfenazin.
HSA Turunan Fenotiazin
• Aktivitas  bila gugus R2 bersifat penarik elektron dan tidak
terionisasi, kekuatan penarik elektron   aktivitas .
Substituen CF3 lebih aktif dibanding Cl tetapi efek samping
gejala ekstrapiramidal . Substitusi gugus SCH3, senyawa
tetap aktif dan efek samping ekstrapiramidal .
• Substitusi posisi 1,3 dan 4 pada kedua cincin aromatik 
aktivitas (-).
• Bila S atom C yang mengikat N = 3  aktivitas tranquilizer
optimal. Bila atom C = 2, aktivitas moderat, tetapi efek
antihistamin dan anti-Parkinson lebih dominan.
• Substitusi ß-metil meningkatkan aktivitas antihistamin dan
antipruritik; senyawa bersifat optis aktif dan stereoselektif.
Isomer levo lebih aktif dibanding dekstro.
• Substitusi pada rantai alkil dengan gugus besar (fenil atau
dimetilamin), atau gugus yang bersifat polar (OH) 
aktivitas tranquilizer (-).
• Penggantian gugus metil pada dimetilamino dengan
gugus alkil yang lebih besar  aktivitas  karena
pengaruh halangan ruang .
• Penggantian gugus dimetilamino dengan gugus
piperazin  aktivitas  tetapi gejala ekstrapiramidal
juga .
• Penggantian gugus metil pada ujung gugus piperazin
dengan gugus CH2CH2OH  aktivitas sedikit .
• Kuarternerisasi rantai samping N  kelarutan dalam
lemak , penetrasi obat ke SSP   aktivitas
tranquilizer (-).
• Masa kerja obat dapat diperpanjang dengan membuat
bentuk ester dengan asam lemak berantai panjang
seperti asam enantat dan dekanoat.
6 4
S
7 5 3
Struktur umum : 8 10 2
N 1 R2
9
R10

R2 Nama obat Dosis/hari

A. Turunan propildialkilamin ( R 10 = CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)2 )


H Promazin 50-200 mg
Cl Klorpromazin 50-200 mg
CF 3 Triflupromazin 30-150 mg

B. Turunan etilpiperidil ( R 10 = CH2CH2 )


N
CH3
S CH3 Tioridazin 75-300 mg
S CH3 Mesoridazin 50-200 mg
O
6 4
S
7 5 3
Struktur umum : 8 10 2
N 1 R2
9
R10

R2 Nama obat Dosis/hari

C. Turunan propilpiperazin ( R 10 = CH2CH2CH2 N N R )

R2 R

H CH 3 Perazin 300-500 mg

Cl CH 3 Proklorperazin 5-15 mg

CF 3 CH 3 Trifluoperazin 5-15 mg

CO(CH 2)3CH 3 CH 3 Butaperazin 15-30 mg

COCH 3 CH 2CH 2OH Asetofenazin 40-80 mg

Cl CH 2CH 2OH Perfenazin 16-64 mg

CF 3 CH 2CH 2OH Flufenazin 2,5-10 mg


Turunan Fluorobutirofenon

O R

Struktur umum : F C CH2CH2CH2 N 4


OH

R Nama obat Uji jumping box


pada anjing (oral)

Klorpromazin 1

p-CH 3 Metilperidol 17

p-Cl Haloperidol 50

m-CF 3 Trifluperidol 50
Modifikasi struktur turunan fluorobutirofenon:
• Penggantian gugus keto dengan gugus tioketon, olefin atau
fenoksi  aktivitas tranquilizer .
• Reduksi gugus karbonil  aktivitas .
• Perpanjangan, perpendekan atau adanya percabangan pada
rantai propil  aktivitas .
• Modifikasi yang tanpa menghilangkan aktivitas adalah pada
gugus amin tersier. Basa N tersebut bergabung dengan
cincin piperidin, tetrahidropiridin atau piperazin dan pada
posisi 4 mengandung substituen lain.
Obat Antikejang
• Penggunaan : mengontrol dan mencegah serangan tiba-
tiba dari epilepsi tanpa menimbulkan depresi pernapasan.
• Obat antikejang bersifat simptomatik, hanya
meringankan gejala tetapi tidak menyembuhkan,
sehingga pengobatan epilepsi diberikan untuk seumur
hidup.
• termasuk obat berstruktur tidak spesifik  efek
farmakologi dipengaruhi oleh sifat kimia fisika dan tidak
oleh pembentukan kompleks dengan reseptor spesifik.
• mempunyai dua struktur karakteristik yaitu gugus yang
bersifat polar, biasanya gugus imido, dan gugus yang
bersifat lipofil.
• Antikejang dengan struktur sederhana  berinteraksi
secara tidak selektif dan menimbulkan beberapa tipe
kerja, sedang struktur yang lebih kompleks lebih selektif
dengan spektrum kerja lebih sempit.
• Obat antikejang mempunyai persamaan menarik yaitu
sama-sama mengandung struktur ureida.
R1 R2
O C
C X
Struktur ureida : HN
C
O

X Senyawa turunan

C=O
Barbiturat
NH

NH Hidantoin

O Oksazolidindion

CH 2 Suksinimida
• Turunan barbiturat digunakan untuk mengontrol serangan grand mal
dan parsial (psikomotor), kurang bermanfaat untuk petit mal.
Contoh : fenobarbital, mefobarbital, metarbital dan primidon.
• Turunan hidantoin  efek antikejang = turunan barbiturat.
Contoh : fenitoin Na (Dilantin), mefenitoin dan etotoin.
• Turunan oksazolidindion efektif untuk pengobatan serangan petit mal,
dan tidak efektif terhadap serangan grand mal.
Contoh : trimetadion dan parametadion.
• Turunan suksinimida mempunyai aktivitas yang moderat terhadap
serangan petit mal dan tidak efektif terhadap serangan grand mal.
Contoh : fensuksimid, metsuksimid dan etoksuksimid.
• Turunan benzodiazepin efektif untuk pengobatan serangan epilepsi
petit mal dan mioklonik, penggunaan terbatas karena cepat menimbulkan
toleransi.
Contoh : klordiazepoksid, diazepam, klobazam, flurazepam, lorazepam
dan klonazepam.
• Asam valproat  untuk pengobatan serangan petit mal dan mioklonik.
• Turunan dibenzazepin  spektrum antikejang luas, digunakan untuk
mengontrol serangan epilepsi parsial, grand mal dan petit mal.
Contoh : karbamazepin dan okskarbazepin.
• Turunan lain-lain
Contoh : lamotrigin, gabapentin, vigabatrin, gabakulin dan topiramat.
Struktur turunan hidantoin

NH
Struktur umum : R5

O N O
R3

R3 R5 Nama obat Dosis/hari

H Fenitoin 0,2-0,6 g

CH 3 C2H5 Mefenitoin 0,2-0,6 g

C2H5 H Etotoin 1-3 g


Struktur turunan oksazolidindion

H3C
O
R5
Struktur umum :
O N O
CH3

R5 Nama obat Dosis/hari

CH 3 Trimetadion 0,9-2,4 g

CH 2CH 3 Parametadion 0,9-2,4 g


Struktur turunan suksinimida

R5
CH2
Struktur umum : R5'
O N O

R3

R3 R5 R5' Nama obat Dosis/hari

CH 3 H Fensuksimid 0,5-1,5 g

CH 3 CH 3 Metsuksimid 0,3-1,2 g

CH 3 Etoksuksimid 1-3 g
H C2H5
O
CH3CH2CH2
NH2
CH COOH
N N Cl N
CH3CH2CH2
CONH2 Cl N
CONH2
N NH2
Asam valproat
Karbamazepin Okskarbazepin Lamotrigin

CH2
CH2
H2C CH2 HC
CH2 CH2
H2N CH2 COOH
CH CH CH CH2
H2N COOH H2N CH2 COOH
CH2

GABA Gabapentin Vigabatrin

CH O CH2 O SO2NH2
HC CH
O O
CH C H3C
CH3
H2N CH2 COOH O O
H3C CH3
Gabakulin Topiramat
LORAZEPAM

septimawanto_apt@y
ahoo.co.id UNRIYO 36
TEMAZEPAM

septimawanto_apt@y
ahoo.co.id UNRIYO 37
FENOBARBITON

septimawanto_apt@y
ahoo.co.id UNRIYO 38
FENITOIN

septimawanto_apt@y
ahoo.co.id UNRIYO 39
PHENOBARBITAL

septimawanto_apt@y
ahoo.co.id UNRIYO 40
KARBAMAZEPIN

septimawanto_apt@y
ahoo.co.id UNRIYO 41
Contoh Soal
• Diazepam banyak digunakan untuk
pramedikasi operasi kecil. Termasuk dalam
golongan apa diazepam tersebut?
a. Lorazepam
b. Temazepam
c. Karbamazepin
d. Benzodiazepin
e. Semua salah
septimawanto_apt@y
ahoo.co.id UNRIYO 42
Contoh Soal
• Dosis phenobarbital untuk memberikan efek
antikonvulsan adalah
a. 10 mg
b. 30 mg
c. 40 mg
d. 50 mg
e. 60 mg

septimawanto_apt@y
ahoo.co.id UNRIYO 43
Contoh Soal
• Untuk mengatasi kejadian neural tube
defect pada ibu hamil yang menggunakan
obat antikejang, diberikan terapi:
a. zat besi
b. vit B6
c. asam folat
d. tiamin
e. vit B2
septimawanto_apt@y
ahoo.co.id UNRIYO 44