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Os efeitos anti-inflamatórios do BHBA nos

modelos de doença de Parkinson in vivo e


in vitro mediados por mecanismos
dependentes de GPR109A
INTRODUÇÃO
 Doença de Parkinson
 Doença degenerativa, crônica e progressiva no SNC
 Segunda doença neurodegenerativa mais frequente
 Perda de neurônios cerebrais dopaminérgicos - região nigra
• Dopamina

http://longevidade-silvia.blogspot.com.br/2012/05/doenca-de-parkinson-parte-1.html

Rang & Dale, 5º edição


INTRODUÇÃO
 Sintomas (principais):
 Tremor
 Rigidez
 Bradicinesia https://quemcuida.com.br/blog/wp-content/uploads/2017/05/parkinson.jpg

 Alteração no equilíbrio
 Sintomas não motores

 Causas:
 Doença idiopática

http://www.sense4care.com/wp-content/uploads/2017/02/sense4care-parkinson-holter-park-it-1.jpg
INTRODUÇÃO http://www.tonlonsaojudas.com.br/boxe/

 Fatores de risco:
 Isquemia cerebral
 Infecções virais
 Lesões patológicas
 Hereditariedade https://www.tuasaude.com/meningite/

 Neurotoxinas

https://www.institutoroche.es/biotecnologia/71/p
roteinas_desordenadas_y_su_incidencia_en_la_sa
lud_una_contribucion_clave_de_la_bioinformatic
a

o Parkinson medicamentoso
http://bmsia.blogspot.com.br/2012/10/mptp-and-mpp-toxicity-neuronal-and.html

Ex.: Reserpina e Clorpromazina


INTRODUÇÃO
 Tratamentos
 Medicamentos http://salud.ccm.net/faq/23526-stalevo-indicaciones-
posologia-y-efectos-secundarios

 Precursores de dopamina
Ex.:Levopoda
 Inibidores da MAO http://www.jornalpovao.com.br/noticias/saude/prefeitura-
oferece-medicacao-gratuita-para-parkinson-osteoporose-e-
glaucoma/4561

Ex.:Selegilina
 Agonistas dopaminérgicos
Ex.:Bromocriptina e Pramipexol
 Antimuscarinicos
Ex.:Benztropina
 Amantadina

 Transplante
http://www.centroclinicopiracicaba.com.br/portfolio/cirurgia-cabeca-e-pescoco/
 Microglia
Conceitos
 Menores células da neuroglia mesencefálica
 Vigilância ativa do parênquima cerebral e da
espinal medula –Atua na defesa do SNC
 Lesão ou infecção microglia migra e libera
uma gama de moléculas
 Fagocitose

 Lipopolissacarídeos (LPS)
 Endoxina
 Estimula a microglia Resposta inflamatória

 Ácido beta hidroxibutírico (BHBA)


 Intermediário de aminoácido e ácido graxo
 Indicado: hipoglicemia
 Síntese de plásticos biodegradáveis
 Neuroprotetor

 http://www.psicofarmacos.info/images/farmacos3/gamibetal.jpg http://www.frontiersin.org/files/Articles/263694/fnagi-09-00176-HTML-r1/image_m/fnagi-09-00176-g002.jpg
Artigo

O objetivo desse artigo foi investigar as propriedades


neuroprotetoras e anti-inflamatórias do BHBA induzida por
LPS in vivo e in vitro nos modelos de doença de Parkinson e
identificar o mecanismo anti-inflamatório específico de BHBA.
Metodologia
 In vivo
 Ratos wistar 250 a 290g ; Dieta e 7 dias em ambiente convencional.
 Anestesiado com pentobarbital; Posicionado em aparelho estereotáxico.
 LPS 5mg/mL diluido em de (PBS),sendo injetado 2,0μl /min sob via
intratecal durante 10 min, após sutura.
 Realizado novo procedimento sem solução salina fosforilada(PBS).

 Aplicação de ácido β-hidroxiburílico.


 Dividido em grupo.
 Injetado LPS seguido de veículo PBS;
 Injetado LPS seguido do tratamento de BHBA;
 Receberam BHBA 3 dias antes de LPS e 21 dias após.

 A indução da Microglia por LPS,e tratada com BHBA, foram para analizar
as respostas inflamatórias e citocinas pró-inflamatórias, e a via de
sinalização NF-kB,
Metodologia
 In vitro
 Os cerebros de ratos Wistar de1 dia sem vasos e meninges;
 Pré tratamento: BHBA estimuladas com LPS
 Avaliados e analisados:
 Neurônios dopaminergicos;
 Para avaliar in vitro o efeito inibitório de BHBA, era mediado
pelos receptor acoplado á proteína G, formando (GPR109A).
 Análise de tirosina hidrosilase e IBA1;
 Análise Western Blot;

http://blogs.discovermagazine.com/crux/files/2012/04/cell-culture.jpg
Resultados

Efeitos do ácido β-hidroxibutírico (BHBA) na degeneração


induzida por lipopolisacarídeos (LPS) de neurônios
dopaminérgicos em culturas neurônio-glia mesencefálicas.
Resultados

O tratamento com ácido β-hidroxibutírico (BHBA) Efeitos do tratamento com ácido β-hidroxibutírico
melhora a disfunção comportamental de (BHBA) nos níveis de dopamina (DA) e ácido 3,4-
camundongos modelo de doença de Parkinson (PD) dihidroxifenilacético (DOPAC) no estriado
induzidos por lipopolisacarídeos (LPS).
Resultados

O tratamento com ácido β-hidroxibutírico (BHBA) aumenta o número de células positivas de


tirosina hidroxilase (TH) e expressão de TH na substância negra (SN) de camundongos do
modelo de doença de Parkinson (PD) induzidos por lipopolissacarídeos (LPS).
Resultados

O tratamento com ácido β-hidroxibutírico (BHBA) inibe a ativação microglial e downregula a


expressão de mRNA de mediadores inflamatórios pro na substância nigra (SN) de camundongos
modelo do de doença de Parkinson induzidos por lipopolisacarídeos (LPS). (A) T
Resultados

O lipopolissacarídeo (LPS) aumenta a expressão de GPR109A


em células microgliais primárias de ratos.
Resultados

O ácido 8-p-hidroxibutírico (BHBA) inibe a libertação induzida


por lipopolisacarídeos (LPS) de citocinas pró-inflamatórias via
GPR109A em células microgliais primárias de ratos.
Resultados

O ácido β-hidroxibutírico (BHBA) downregula a ativação


NF-κB via GPR109A.
Conclusão
 Tratamento com BHBA induzida por LPS:
• Melhora a disfunção comportamental
• Protege os neurônios dopaminérgicos contra o desafio
inflamatório tanto in vitro como in vivo
• Neuroproteção contra neurotoxidade através das vias de
sinalização mediadas por GPR109A
• GPR109A Previne ou retarda a progressão da Doença de
Parkinson