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Farmacología básica de las drogodependencias II: Introducción a la farmacodinamia

Magister Carlos Alberto Saavedra Castillo Médico Psiquiatra Profesor asociado de Psiquiatría Universidad Nacional Mayor de san Marcos

Factores que condicionan los efectos de los fármacos
Mecanismos reguladores
Administración del fármaco Concentración a nivel del receptor Absorción Distribución Metabolismo Eliminación

Complejo fármacoreceptor

Estímulo Transferencia

del estímulo

Efecto

Interacción con otros receptores

P.Sánchez & A.Rodríguez Mecanismo implicados en las interacciones fármaco receptor y sus consecuencias:70-91, en Velázquez Farmacología

Farmacodinamia
 Estudio de los efectos bioquímicos y  Estudio de los efectos bioquímicos y

fisiológicos de los fármacos y sus fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción mecanismos de acción

Sánchez & A. Potenciación( tiramina + IMAO Irreversibles ) Localización de los receptores P.Farmacodinamia       Concepto de fármaco y receptor Afinidad y actividad intrínseca Curvas dosis efecto Antagonismos: Antagonismo farmacológico: competitivo no competitivo Antagonismo fisiológico( acetilcolina y noradrenalina ) Antagonismo químico ( Intoxicación por Mercurio y BAL ) Sinergismo: Sumación ( acetilcolina + histamina).Rodriguez Mecanismo implicados en las interacciones fármaco receptor y sus .

Receptor. .. para provocar un efecto característico. Interacción con: Neurotransmisores. toda sustancia química capaz de inducir efectos en un sistema biológico.Mecanismo de acción de las drogas    Fármaco. parte del sistema biológico con la cual fármaco entra en contacto de un modo selectivo. iones y moléculas pequeñas.

factores de crecimiento y neurotransmisores. en general son estructuras macromoleculares específicos. sobre las cuales actuaran ligandos. enzimas de vías metabólicas. canales transportadores. o “ bombas “ .etc. Los receptores sirven como intermediarios en las acciones de antagonistas farmacológicos . estos últimos a manera de “llaves “ Receptores de hormonas. ácidos nucleicos. La selectividad de la acción de los fármacos depende de los receptores. Los receptores determinan las relaciones cuantitativas entre dosis de un fármaco y sus efectos farmacológicos.Mecanismo de acción de las drogas Receptores: término amplio que incluye proteínas. Se constituyen en “ cerraduras “.

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puentes de hidrógeno. Existen fármacos con alta afinidad pero baja actividad intrínseca. Actividad intrínseca: es la propiedad que tienen los fármacos. de generar un estímulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacológico. Los fármacos que estabilizan al receptor y lo protegen de cambios conformacionales productivos independientes del agonista se denominan antagonistas negativos o agonistas inversos La unión de fármacos con receptores.receptor. condicionada por diferentes tipos de enlace químico que comprenden:enlaces iónicos. estos se comportan como agonistas o antagonistas y se denominan como fármacos de acción dual o antagonistas parciales. una vez que están unidos al receptor. fuerzas de Van de Waals y covalentes. . Fármaco ideal con gran afinidad por el receptor y alta actividad intrínseca .Mecanismo de acción de las drogas       Afinidad : capacidad que posee un fármaco de unirse al receptor específico y formar complejo fármaco.

Tienen afinidad por el receptor pero desprovistos de actividad intrínseca.Tipos de fármacos Los fármacos que se unen o ligan a receptores fisiológicos y remedan los efectos de ligandos endógenos se denominan AGONISTAS. Se comportan a la vez como agonistas y antagonistas. Tienen una gran afinidad por el receptor y alta actividad intrínseca. Bloquean los efectos normalmente inducidos por los fármacos agonistas. Fármacos agonistas parciales : dotados de afinidad por el receptor. pero con pequeña actividad intrínseca. los fármacos que se unen a receptores fisiológicos pero que no simulan la acción del ligando endógeno por el contrario la bloquean se denominan ANTAGONISTAS. .

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Alteración de la disponibilidad intracelular de calcio. Transcripción y regulación de síntesis proteica. Biosíntesis de neurotransmisores. 3. los cuales están implicados en procesos intracelulares: 1. Cambios en la permeabilidad de la membrana celular a diversos iones. Movilización metabólica de lípidos e hidratos de carbono. Génesis de potenciales de acción 5. . 4. como aumento de los niveles intracelulares de nucleótidos cíclicos ( AMPc y GMPc). 2.Consecuencias de la interacción fármaco-receptor  Acción de procesos biológicos a nivel celular. 6.

Su acción antagonista no puede revertirse . Antagonismo farmacológico a)Competitivo. incrementando la dosis del fármaco agonista. El efecto del antagonista puede ser revertido incrementando la dosis del agonista.aparece entre fármacos que tienen acciones fisiológicas opuestas y actúan a nivel de distintos receptores. Util en tratamiento de intoxicación por sustancias( Benzodiacepinas+Flumacenil) . el fármaco no actúa a nivel del receptor del agonista.Antagonismos Los fármacos antagonistas disminuyen o inhiben ( dependiendo de dosis) el efecto de fármacos agonistas. Existen 2 tipos:Tipo irreversible ( acción de IMAO) y Reversible ( RIMA) Antagonismo fisiológico. si no en una zona relacionada con él y necesaria para que el agonista ejerza su efecto farmacológico. La molécula del agonista y del antagonista compiten por el mismo receptor. B) No competitivo.

dosis Dosis . Curva de dosis .respuesta cuantal Frecuencia de respuesta % de respuesta Dosis Curva de distribución normal de frecuencias Curva acumulativa o curva integrada normal que relaciona % de respuesta .Efecto A.Curvas Dosis .

respuesta gradual Efecto máximo Intensidad de efecto Intensidad de efecto X Pendiente Variabilidad Potencia Concentración del fármaco Logaritmo Concentración del fármaco .Efecto A.Curvas Dosis . Curva de dosis .

Concentración del fármaco * rango terapéutico= dosis mínima eficaz entre dosis tóxica y dosis mínima terapéutica Toxicidad B Rango terapéutico* Concentración mínima tóxica A Concentración mínima terapéutica Periodo de latencia Duración de los efectos tiempo .

Relación entre dosis de alcohol y respuesta % de individuos que muestran el efecto Tiempo de reacción lento ( trastorno en la marcha) Ataxia ( Trastorno de conciencia) Coma bajo Concentración de alcohol alto .

Relación entre dosis y respuesta Medición de efecto de la droga -D C B A Duración del efecto máximo Concentración de droga en sangre E F G Punto de administración de droga .

Receptores acoplados directamente a enzimas ( tirosinacinasas ) . Receptores acoplados a proteína G reguladoras ( receptor colinérgico nicotínico. 1996 1 2 3 4 .Mecanismos generales de traducción de la activación del receptor: Clasificación molecular de los receptores Existen 4 mecanismos generales de acoplamiento de la activación del receptor con el efecto celular : .Receptor para insulina .Sánchez & A. Receptores que regulan la transcripción de DNA ( receptor para esteroides ) P. . receptores adrenérgicos ). en Velasquez Farmacología. .Rodriguez Mecanismo implicados en las interacciones fármaco receptor y sus consecuencias:70-91.receptor para ácido glutámico tipo NMDA ). Receptores directamente acoplados a canales iónicos ( receptor colinérgico nicotínico.

+ A R A + A R G Receptor acoplado directamente a un canal iónico R G E Receptor acoplado a proteína G Receptor acoplado directamente a enzima fosforilante Receptor intracelular modulador de la transcripción del ADN A R/E S ATP P A A R Núcleo Síntesis ARNm .

Receptor acoplado a proteína G .

AGONISTA α GDP β γ .

AGONISTA α GTP β γ .

Segundos mensajeros  3-5 AMPciclico ( AMPc ) adenilatociclasa fosfodiestarasa Sustancias endógenas y exógenas ( fármacos ) AMPc ATP AMPc activan células diana ( activo ) ( inactivo ) estimulando producción de cAMP. Proteína biológica reguladora regula afinidad Fosfoprotein .Se requiere de 3 proteínas en membrana Protein .fosfatasa de receptor por agonista y actividad de adenilatociclasa.P04 Rpta adenilatociclasa.cinasa plasmática: Receptor específico. Ejemplo: receptor beta ( β ) adrenérgico . proteína reguladora y Proteína Proteína .

SISTEMA DE AMPLIFICACIÓN A R E E E E E E E .

Acción de un neurotransmisor sobre receptor !er mensajero: neurotransmisor Receptor Enzima Proteína G .

diferenciación. canales de Ca. desarrollo. la cual regula: adenilciclasa. fosfolipasas. Na . factor del crecimiento epidérmico Canales iónicos: Acetilcolina ( receptor nicotínico) GABA A Glutamato ( aspartato = NMDA ) Acoplados a proteína G Extracelular . K.Sistemas receptores Receptor ---> Transductor ---> Efector Enzimas.7 asasIntracelular Catecolaminas Acetilcolina ( receptor muscarínico) Histamina Se activa la unión a GTP a la proteína G. proteinoquinasas que se activan por hormonas peptídicas que regulan : crecimiento. Actúan por fosforilación de proteínas Tipos: Insulina. actividad metabólica.

TIPOS DE RECEPTORES Directamente asociados a un canal iónico Acoplados a las proteínas G (metabotrópicos) Receptor Proteínas G (transducción) Efectores celulares (enzimas. canales iónicos) Con actividad enzimática propia Receptores intracelulares .

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AGONISTA K+ H2N Receptor γ β E α i GTP E Efectores .

Desensibilización heteróloga.Mecanismo de acción de las drogas: Regulación de receptores Los receptores en la medida que regulan las funciones metabólicas y bioquímicas están sometidos a mecanismos de homoestasis y de regulación La estimulación ininterrumpida de células por agonistas culmina en estado de DESENSIBILIZACION= disminución de efecto con la exposición continua o ulterior del fármaco a la misma concentración. Trae como consecuencia síntesis de receptores adicionales . se atenúa la señal proveniente del receptor estimulado. SUPERSENSIBILIDAD= hiperreactividad a agonistas de receptores después de disminución duradera del grado de estimulación de receptores. Desensibilización homóloga. se afectan receptores para hormonas diversas que actúan en una sola vía de señalización.

Factores Genéticos Diferencias entre especies. la diferencia en la distribución de cargas en las moléculas.Factores que modifican el metabolismo de los fármacos Factores Químicos la posición de un determinado grupo funcional influye en biotrans formación. Las vías metabólicas difieren en especies. La hidrazida del ácido isonicotínico se puede inactivar por: acetilación. aquí la raza desempeña u n determinado papel. así los D-estereoisómeros pueden inhibir el metabolismo del L-estereoisómero. Edad: sistema enzimático metabolizador está disminuido en el feto y se incrementa en el RN. alcanzando niveles de adulto al cabo de 8 semanas. hidrólisis y formación de hidrazonas. Diferencias genéticas en una misma especie .así la anfetamina sufre p-hidroxilación en las ratas y deaminación en el hombre y el conejo. En ancianos sistema microsomal sufre desgaste con la edad . Los individuos según su capacidad de acetilación de la hidrazida: inactivadores Estados fisiológicos lentos y rápidos.

al parecer por actividad hormonal. ácidso ascórbico y proteínas incrementan sensibilidad a fármacos Sexo: Las hembras más sensibles a acción de fármacos quer machos . Unión a proteínas: reducción de eliminación renal y velocidad de biotransformación pHurinario. Las dieta carente de calcio. potasio. en cambio 4000mgr se elimina en forma de 21% conjugado y 47% como glucorónico. no así por vía parenteral. Gestación: aquí vulnerabilidad en gestante. Inhibidores de biotransformación: pirogalol y tropolona inhiben COMT. localizado entre circulación portal y circulación general: fármacos por vía oral se inactivan. Vía de administración: El hígado tiene efecto en metabolismo. Actividad enzimática dependendel estado nutricional del animal. Las hormonas estrogénicas se comportan como inductoras de síntesis proteica en Aparato genital femenino.Estados fisiológicos Nutrición. inhibidores de acción de MAO reeversibles como irreversibles.4% conjugado y 48 % con ácido glucorónico. fenómeno relacionado con elevación de progesterona|( in vitro inhibe glucoroniltransferasa y procesos de hidroxilación aromática y N-dealquilación. Antabuse o disulfiram Factores farmacológicos . Dosis: 400 mgr androsteroan por VO . En mujeres morfina genera un efecto excitante. se elimina 4. Los fármacos ácidos se eliminan mejor en medio alcalino.