You are on page 1of 28

SUPRAVEGHEREA
IMUNOLOGICA
Teorie aparută în 1960
Una din funcţiile importante ale imunităţii este capacitatea
de aparare contra celulelor care poseda pe suprafaţa lor
structuri străine, indiferent dacă aceste structuri “self
alterate” sunt consecinţa unei infecţii intracelulare, a
imbătrânirii sau a alterării proteinelor ca urmare a unor
mutatii genetice

imunitatea celulară mediată de limfocitele T, joacă
un rol esenţial în controlul dezvoltării tumorilor,
deoarece disting “selful” de “non-self”

Sistemul imun asigură astfel o strictă supraveghere,
eliminând orice celula potenţial canceroasă, prevenind
progresia la o tumora clinic manifesta

Recunoaşterea celulelor transformate tumoral de către celulele sistemului imun este posibilă datorită caracteristicilor celulelor maligne Celulele tumorale prezintă: Dimensiuni crescute Ritm rapid de proliferare Exprimă pe suprafaţa lor antigene specifice (TSA) Exprimă pe suprafaţa lor în densitate crescută antigene asociate tumorilor (TAA) .

LB .MECANISME EFECTOARE ANTITUMORALE Celulele dendritice (DC) sunt cele mai potente celule prezentatoare de antigen Limfocitele .LT .LTc .NK . .LTh ..LAK .

macrofage) Eliberare de citokine T T B T T T B B LT CD8 B Activarea limfocitelor LT CD4 (Th1) Ab (Th2) Ag specifică . Celulele dendritice DC sunt cele mai potente celule prezentatoare de antigen Celula tumorală captarea Ag străin Migrarea in ganglioni limfatici DC imature DC mature Sub influenţa chemokinelor- citokinelor (NK. NKT.

LIMFOCITELE Tipuri • clasa limfocitelor sau celulelor T (timodependente) • clasa limfocitelor ori celulelor B (medulodependente) • celule NK • Celulele LAK Functii prin interacţiunea cu antigenul specific se activează transformându-se într-o celulă capabilă de diviziune – expansiune clonală recunoaşterea epitopilor de către receptorii membranari duce la activarea şi transformarea limfocitelor în celule imune efectoare limfocitele activate secretă mediatori .citokinele cu rol în mobilizarea şi augmentarea activităţii celulelor efectoare nespecifice păstrează memoria imunologică după un prim contact cu antigenul unele limfocite pot acţiona direct asupra celulelor ţintă .

Limfocitele T helper/inductoare (LTh) 2. Limfocitele T citotoxice (LTc sau LTC) . Limfocitele T Receptorul pentru Ag al acestei populaţii limfocitare (TCR) recunoaşte Ag numai dacă îi este prezentat de molecule ale complexului major de histocompatibilitate (MHC) 1.

Limfocitele T helper – CD4 (inductoare Stimulează funcţiile LB. a celulelor T citotoxice şi LT supresoare Posedă un marker specific de suprafaţă notat T4 sau CD4 În funcţie de efectele activatoare pot fi: .LTh2 (activează LB specifice) Limfocitele T citotoxice Intra in contact cu tinta Recunoasterea specifica a complexului Ag + MHC I granulele se polarizeaza apoi se rup la interfata cu tinta monomerii de perforine se polimerizeaza si formeaza canale in celula tinta serinele proteaze (granzyme) intra prin aceste canale si in sinergie cu interactiunea Fas/Fas ligand declanseaza apoptoza celulei .LTh1(activează răspunsul imun celular) .

.

LT helper – • pentru a se induce reactia antitumorala este esentiala activarea acestora • activarea se produce in urma prezentarii antigenelor tumorale cuplate cu MCH cls II de pe celulele prezentatoare de antigen LT citotoxice • recunosc antigenele atunci cand sunt prezentate cuplate cu MCH cls I Argumente Prezenta LT tumoral specifice a fost demonstrata in diferite tipuri de cancere se gasesc in infiltratul limfocitar intratumoral si in ganglionii limfatici sateliti LT imunologic active pot sa intre in interiorul tumorilor si au capacitatea de a impiedica cresterea si metastazarea acestora .

CELULELE NK Sunt capabile sa lizeze in vitro o mare varietate de tipuri tumorle din liniile de cultura Nu au receptori specifici pentru antigen. dar poseda mai multe grade de selectivitate sunt eficiente fata de celulele tumorale care nu exprima MCH cls I →sunt citotoxice fata de celulele tumorale sau infectate viral .

secretoare de anticorpi limfocite B cu memorie .LIMFOCITELE B → activate după stimularea antigenică.la un nou contact cu antigenul. aceste celule se activează rapid şi se transformă în plasmocite care secretă Ig de mare afinitate . proliferează şi apoi se diferenţiază în : plasmocite.

3 Cytokin es Activated T Resting T cell cell TUM OR LYM 2 PH T-cell clonal NOD Tumor expansion E 1 antigen Dendritic cell .

care sunt de regula rezistente la actiunea NK .CELULELE LAK (lymphokine activated lymphocytes) Sunt LT cu o capacitete crescuta (in prezenta IL-12 are loc o exprimare crescuta a CAM ) de a liza alte celule inclusiv tumorale.

a stromei. a celulelor tumorale Echilibru intre efectele benefice si nocive .MONOCITELE/MACROFAGELE Experimental s-a constatat ca stimularea macrofagelor– activitate citotoxica Pe de alta parte macrofagele pot sa stimuleze cresterea tumorilor prin stimularea vascularizarii.

formate din limfocite (LT). . celule NK şi macrofage care apar în absenţa unor stimuli binecunoscuţi ai inflamaţiei (infecţie.ARGUMENTE PRIVIND EXISTENŢA UNUI RăSPUNS IMUN ANTITUMORAL Prezenţa unor infiltrate celulare mononucleare în jurul unor tipuri de tumori. necroza) Regresia spontană a unor leziuni sugerează posibiliatea edificării unui răspuns antitumoral eficient.

MECANISMELE DE SCAPARE DE REACTIILE IMUNE ANTI-TUMORALE Mecanisme dependente de tumora – tumorile evita recunoasterea si distrugerea de catre sistemul imun= mecanisme de scapare 1)Antigenitatea scazuta sau absenta a tumorilor : mutatiilor sau deletii ale genelor ce codifica antigenele tumorale interiorizarii moleculelor (modularii) – produsa de anticorpii antitumorali desprinderea lor de pe suprafata celulelor – anticorpi blocanti si/sau complexe imune blocante ‘mascarea’antigenelor Tumori dezvoltate in zone privilegiate – gonade. SNC unde nu au acces efectorii imunitatii .

.MECANISMELE DE SCAPARE DE REACTIILE IMUNE ANTI-TUMORALE 2)Alterarea exprimarii moleculelor MHC si CAM → s-a constatat ca tumorile cu potential ridicat de metastazare nu exprima una din alelele MHC cls I avand drept consecinta. absenta distrugerii lor de catre LTc (sau exprima aberant MHC cls II) aceeasi evolutie o au si tumorile formate din celule lipsite de molecule de adeziune (CAM).

apar si LT CD4 tolerante.un inhibitor puternic al LTc si a macrofagelor Macrofagele au frecvent o activitate imunosupresoare nespecifica prin prostaglandine PGE2 Pe masura ce tumora se dezvolta. care suprima functia celulelor efectoare . MECANISMELE DE SCAPARE DE REACTIILE IMUNE ANTI-TUMORALE 3) Producerea de factori supresori Citokine supresoare produse de catre celulele tumorale:TGF-β (factor de crestere transformant β).

!!! STIMULAREA CREŞTERII TUMORALE DE CĂTRE SISTEMUL IMUN Citokinele secretate de celulele sistemului imun în cursul apărării antitumorale cât şi cele secretate de celulele tumorale influenţeaza echilibrul între supraexprimarea si subexprimarea unor molecule de adeziune de pe suprafata celulelor tumorale. aderarea la acesta →migrarea şi invazia în ţesuturile situate la distanţă . molecule care faciliteaza invazia si metastazarea: →stabilirea contactului cu epiteliul vascular.

Balanta citokinelor este critica in reglarea cresterii tumorale • nivel scazut de citokine : LIMITEAZA CRESTEREA TUMORALA •Citokine proinflamatorii abundente : ANGIOGENEZA • nivel ridicat de Mo. PMN REGRESIE TUMORALA .

N Engl J Med.c .366:2517-2519. Priming phase Effector phase (lymph node) (peripheral tissue) T-cell migratio Dendri Cance tic cell T n T r cell cell cell MH TC TC MH C R R C Dendriti CD PD Can 28 T T PD- c cell -1 cer cell cell L1 B cell CTLA 7 -4 Ribas A. Slide credit: clinicaloptions. 2012.

Cai de inhibare Proliferarea si secretia Negative de citokine Diferentierea cel T Inductia anergiei Preventia anergiei Inducerea apoptosei Preventia apoptosei Inducerea cel T reglatoare .Cai de costimulare .

et al. n Mos Ipi plus gp100 403 297 223 163 115 81 54 42 33 24 17 7 6 4 0 Ipi 137 106 79 56 38 30 24 18 13 13 8 5 2 1 0 gp100 136 93 58 32 23 17 16 7 5 5 3 1 0 0 0 Hodi FS. 2010.363:711-723. N Engl J Med.c . OS 100 90 Ipi plus Ipi gp100 80 gp100 Censored Censored 70 Censored 60 OS (%) 50 40 30 20 10 0 0 4 8 1216202428 32 3640444852 56 Pts at Risk. Slide credit: clinicaloptions.

c . et al. 2017.116:116-124. Slide credit: clinicaloptions. Maleki Vareki S. Crit Rev Oncol Hematol. Infiltratele celulare infiltration PD-L1 (expresia) Expresia IFN Nivel ridicat de mutatii / neoantigens Clonalitatea cel T Microbiomul int.

IDO. PIK3CA. Nivel scazut al mutatiilor / neoantigenelor Deficiente in procesarea Antigenului (ex: scaderea TAP. .168:707-723. B2M) Excluzia tu. HLA. et al. Imune (ex: mutatii in PTEN. MAPK) Resistenta la to LT(PIK3CA. adenosin) Celulele imunosupresoare Immunosuppressive cells (Treg. M2 TAM) Sharma P. genele IFN-γ) Inhibitori ai expresiei checkpoint Micromediu nefavorabil (ex: pH. Cell. De sub actiunea cel. 2017.

Pembrolizumab .Activarea cel T – focus terapeutic – in centrul IT ( chackpoint inhibitori) Targetarea receptorilor inhibitori CTLA-4 si PD-1 – focus terapeutic actual .Atezolizumab .PD 1 .Nivolumab .Avelumab Tumorile prezinta 10 – 200 de Ag / neoantigene atacabile de catre cel T .Durvalumab .PDL-1 .CTLA4 – Ipilimumab .

hepatita imuna • Tratament diferit: CS ! . DZ tip I .Colita imuna .nefrita imuna .pneumonita imuna .rash macro-papular.neuropatii senzitiv – senzoriale . Toxicitate diferita si in general redusa vs PCT Poate apare in orice moment .Hipofizita imuna. chiar si dupa incheierea tratamentului IT Poate fi implicat orice organ sau sistem Sunt reactii de tip imun sau autoimun Cele mai frecvente: . prurit . tiroidita.