You are on page 1of 65

Congreso Etif

Introducción a las cGMP

Irma Ercolano
ANMAT-INAME
Facultad de Farmacia y Bioquímica
Universidad de Buenos Aires

11/2007
Montevideo, Uruguay
Irma Ercolano
Irma Ercolano
Aspectos …

 Los costos de producción suelen exceder a los de


investigación y desarrollo

 Los costos operativos de producción superan en un


20% al teórico esperado y el rendimiento productivo es
bajo, con una eficiencia del orden del 30-40%

 Las investigaciones de desvíos insumen tiempo y se


dificulta la implementación de acciones correctivas

 Excesivas no conformidades. Los scrap y reprocesos se


encuentran en el orden del 4-6%. (Semiconductores,
Automóviles 1 ppm)

Irma Ercolano
Aspectos…

 El proceso productivo está constituido por unidades


operativas estancas con largos tiempos (stand by) a la
espera de los resultados analíticos de una unidad para
pasar a la siguiente

 Los controles de calidad son realizados en la etapa


post-proceso, con los objetivos centrados en resultados
de controles, obtenidos según SOPs, con elevados
tiempos de análisis

Irma Ercolano
Aspectos…

 Sin un profundo conocimiento de los procesos


productivos, es difícil establecer medidas correctivas o
preventivas realmente eficaces

 No se dispone información sobre el campo de


variabilidad de los parámetros críticos de los mismos

Irma Ercolano
Aspectos…

 Resulta dificultoso diferenciar la variabilidad inherente a


las etapas críticas del proceso de la ocasionada a otras
causas especiales como:
 toma de muestra,
 calibrado de instrumentos,
 preparaciones de referencia,
 habilidad de los operadores,
 alteraciones del propio ensayo como el comportamiento
hidrodinámico o aerodinámico de los materiales

Irma Ercolano
Aspectos…

 Si el contenido de activo en un producto debe estar


entre (90-100)% y el promedio del lote es del
100%. Cada unidad contendrá el 100% ?

 Cada unidad de un mismo lote, tiene el mismo


porcentaje de activo? A mayor cantidad de unidades
muestreadas se verifica que hay mayor cantidad de
desvíos
 Hay necesidad de un importante inventario de
materiales (inventario de depósito). El espacio
destinado a depósitos es elevado (alrededor del 60%
de la superficie total de la planta)

Irma Ercolano
Aspectos…

“Las técnicas de producción son obsoletas y refinar


solamente los procedimientos no cambia eso”

“El cumplimiento requiere ahora una estrategia de


sistemas de calidad por diseño durante el desarrollo
y finaliza con el control de procesos científicos en la
elaboración”
J . Woodcock, FDA

Irma Ercolano
GMP

Históricamente
Producción Farmacéutica
(Laboratorio de control
analítico, un centro de costos
en lugar de ganancias)
Responsabilidad
básica

seguir protocolos evitar desvíos

Irma Ercolano
Controles en proceso

El análisis al final de la operación unitaria, reduce el riesgo


y permite pasar a la próxima unidad

materias primas

mezclado
compresión
empaque

Detención de la línea de producción para muestreo y control

Irma Ercolano
Control de Procesos

Materias Producto
primas Proceso
Terminado

Controladas durante
la producción Variables del proceso
Proceso
Validado

Irma Ercolano
Irma Ercolano
cGMP

 Es el resultado de la integración de
Herramientas de Sistemas de Calidad
con las GMP
con el objetivo de implementar
estrategias y tecnologías innovadoras
en la producción farmacéutica

FDA, cGMPs for the 21st Century

Irma Ercolano
cGMP

 Cada producto farmacéutico tiene establecidas


una identidad, potencia, pureza
y características de calidad
asignadas desde el desarrollo,
para asegurar los niveles requeridos de eficacia y
seguridad

 Lograr calidad es disponer de esas características


en el producto

cGMP, FDA
Irma Ercolano
cGMP

 La calidad debe estar definida desde las etapas


de desarrollo y diseño del producto

 Las especificaciones están condicionadas por el


proceso y su impacto sobre la formulación y
características del producto

 La calidad que es inversamente proporcional a la


variabilidad del proceso, no se asegura con los
controles analíticos, solamente se verifica a
partir de ellos

Irma Ercolano
cGMP

GMP cGMP
“ Calidad “ Calidad
basada en basada en
la el diseño de
inspección” procesos
robustos”

Robustez del Proceso : Característica de tolerar


variabilidad en materiales, cambios en el proceso y en el
equipo sin que impacte negativamente en la calidad del
producto (ICH Q8)

Irma Ercolano
cGMP

 DEMING
La necesidad de inspecciones resulta de una
excesiva variabilidad del proceso

Terminar con la variabilidad significa una profunda


comprensión del proceso, situación que permite
predecir la calidad de la producción a partir de
medidas y actividades anticipadas

Irma Ercolano
cGMP

 DEMING
El estudio de las causas de los problemas
como actitud de prevención,
se debe privilegiar en sustitución
de la práctica de inspección para
selección de lo bueno y rechazo de lo malo

Deming, 1960

Irma Ercolano
cGMP

 Procesos Robustos
Los atributos de calidad de los productos,
significa que los parámetros críticos de
salida del proceso son predecibles con la
máxima probabilidad de éxito, es decir,
con una mínima variabilidad

Irma Ercolano
cGMP

i. La calidad del producto es asegurada por procesos de


elaboración efectivos y eficientes y la en forma continua
y en “tiempo real”
ii. Las especificaciones del producto se basan en aspectos
de la formulación y el impacto de los elementos del
proceso
iii. El desarrollo y la producción farmacéutica en un futuro
inmediato serán sinónimos de calidad por diseño,
producción científica con la supervisión regulatoria
basada en análisis de riesgos

Irma Ercolano
cGMP

 ISHIKAWA
Establece relaciones entre el proceso y las variables
causales, que dan como respuesta un efecto

• JURAN
En un proceso de producción propone el control de las
variables e incorpora la modificación como feed back,
llegando de esta manera al mejoramiento continuo de
la calidad

Irma Ercolano
Nuevo
Paradigma de
cGMP
la Producción
Farmacéutica ICH Q8
Pharmaceutical
Development

ICH Q9
Quality Risk Management

ICH Q10
Pharmaceutical Quality Systems

Irma Ercolano
cGMP

ICH Q8 Pharmaceutical development (Conocimiento


exhaustivo del producto y procesos - Calidad por diseño)

ICH Q9 Quality Risk Management (Gerenciamiento de


riesgo)

ICH Q10 Pharmaceutical Quality Systems (Metodología


de mejora continua de los procesos)

Irma Ercolano
ICH Q8 : Desarrollo Farmacéutico

Verificación continua del proceso


Alternativa en la que el proceso de maufactura es
continuamente evaluado y monitoreado (P.A.T.).

Diseño de Espacio
Es un espacio multidimensional que define los parámetros
e intervalos aceptables de un proceso. Su frontera son los
valores extremos de las especificaciones interrelacionadas,
incluso el tiempo, dentro de los cuales se mantiene la
calidad del producto

Irma Ercolano
ICH Q10

Define los Sistemas de Calidad actualizados necesarios para


asegurar la calidad durante el período de vida útil.

Sirve de puente para la regulación en diferentes regiones


armonizando la s posiciones respecto de la calidad

Integra documentos de Sistemas de Calidad entre otros


como las Normas ISO, las guías de FDA con las GMP

Facilita la implementación de ICH Q8 (Pharmaceutical


Development) and Q9 (Quality Risk Management).

Irma Ercolano
cGMP

Análisis de riesgo

CAPA

Control de cambios
Herramientas
OOT

OOS

P.A.T

Irma Ercolano
Análisis de Riesgo

El análisis de riesgo es una herramienta que


nos permite ubicar, analizar y/o mitigar la
posibilidad que ocurra un desvío

Posibilidad de existencia de riesgo: cuando


realizamos una evaluación cualitativa
Probabilidad de riesgo: cuando evaluamos
cuantitativamente un evento

Irma Ercolano
CAPA- Cambios

Herramienta clave en las cGMP, que focaliza en la


investigación, conocimiento, y corrección de desvíos
y trata de prevenir su recurrencia. (21CFR -
820.100)

A partir de CAPA, se generan que serán


implementados ( Change Management System),
evaluados y controlados, para asegurar el posible
impacto que ejercerán

Irma Ercolano
Control de Cambios

Se realizan los cambios a partir del conocimiento e


información acumulada en la etapa de desarrollo
farmacéutico y durante el proceso de manufactura

Se evalúa el impacto de los cambios en la calidad del


producto a partir de cambios de instalaciones, de
equipos, materiales, proceso de manufactura

Las etapas del Control de Cambios son:


Solicitud-Evaluación-Autorización- Ejecución-Aprobación

Irma Ercolano
OOT
Marcan OOT los resultados atípicos cercanos al límite
máximo/mínimo de aceptación

3S LIM ACCION SUP 99%


A
2S
LIM ALERTA SUP 95%
B
1S
promedio C

LIM ACCION INF


N° de muestras
5 25 Irma Ercolano
OOS

Irma Ercolano
P.A.T. : Tecnología Analítica de Procesos

Sistema que propone diseñar, analizar y


monitorear el proceso productivo
en forma continua, a partir del conocimiento
de las variables críticas que inciden en
la calidad de un producto

FDA

Irma Ercolano
Process Analytical Technology (PAT)

Sistema que permite para controlar


por monitoreo el proceso de manufactura,
basado en mediciones oportunas
de los parámetros críticos durante el proceso ,
así como la performance de las materias primas
y de los productos intermedios,
para asegurar producto terminado
de calidad prefijada

ACPS, PAT, Subcommittee

Irma Ercolano
Sistema convencional

 Procesos validados operados y controlados según


SOPs

 Q.A. está basado en controles de proceso off-line


sobre muestras, tomadas al final cada unidad
operativa

Sistema PAT

 Monitoreo en línea: control de calidad en tiempo real

 Q.A. se basa en mediciones oportunas, con valor


estadístico que posibilita la potencial liberación del
producto, sin considerar otros ensayos off-line
Irma Ercolano
Cambio de paradigma

P.A.T. análisis entre y durante las operaciones unitarias


elimina el riesgo, para pasar a la unidad siguiente

materias primas

mezclado
compresión
empaque

Monitoreo: No hay detención de la línea productiva


Irma Ercolano
cGMP

 La calidad del producto está asegurada a partir del diseño y


del proceso de manufactura

 Las especificaciones del producto y del proceso se basan en


el conocimiento de la formulación y de los puntos críticos
del proceso de manufactura

 El Aseguramiento de Calidad es continuo, en tiempo real

 La capacidad del proceso previene y mitiga el riesgo de


elaborar un producto con desvíos de calidad
Irma Ercolano
cGMP-P.A.T.

El sistema PAT utiliza

- analizadores en proceso
- controles en proceso

Una adecuada utilización de alguna de estas herramientas o


combinación de varias de ellas, pueden ser aplicadas
 a una unidad operativa
 a un proceso de manufactura
 a una fase de desarrollo de producto

Irma Ercolano
cGMP-P.A.T.

Analizadores en línea

 Un termómetro no es una herramienta PAT

 Herramienta PAT es un transductor de temperatura que


permite la información del proceso a un sistema de
almacenamiento y control

 La tecnología a utilizar puede ser sencilla. No importa la


complejidad del instrumental, sino la forma en que se lo
utiliza
Irma Ercolano
cGMP-P.A.T.

Analizadores de proceso
 At-Line
La muestra es removida del proceso, aislada y analizada en
las proximidades de la línea de producción
 On-Line
La muestra es derivada del proceso, analizada y luego
retornada a la línea
 In-Line
El análisis se realiza sin remover material de la línea de
producción (en tiempo real)
Irma Ercolano
cGMP-P.A.T.

Analizadores de proceso
Tiempo Real
Es contemporáneo al momento en el que “suceden las cosas”
durante el proceso.

Un analizador de proceso, debe presentar además de sus


especificaciones el Tiempo de Respuesta que es el lapso de
integración

La ventana de medición y el lapso de integración de datos


definen si una alteración pasará o no desapercibida por el
control PAT
Irma Ercolano
cGMP-P.A.T.

Beneficios de la medición in-line

 Se eliminan la recolección de muestras y los posibles


errores por su conservación
 Mayor eficiencia y productividad

 Ante OOS, alarma inmediata y opciones de control

 Los datos obtenidos, al ser registrados permiten disponer


de una historia de los parámetros de los procesos
Irma Ercolano
cGMP-P.A.T.

Beneficios de la medición in-line

 Información del proceso en tiempo real

 En un sistema PAT, el control estadístico multiparamétrico


de procesos permite tomar decisiones de feed-back
(retroalimentación) y/o feed-forward (predictivas)

 Menores costos

Irma Ercolano
cGMP- Opciones para introducir P.A.T.

A. Productos comercializados
“robustos”, se mejora la eficiencia

B. Productos comercializados que


necesitan optimización.
Mejoran calidad y eficiencia

C. Productos nuevos
Desde el desarrollo al scaling-up
asegura la calidad
Irma Ercolano
cGMP- Aplicaciones de P.A.T.

 Materias primas
 Componentes de packaging
 Mezclado (at-line or on-line)
 Secado
 Tableteado
 Encapsulado
 Recubrimiento de comprimidos
 Producto empacado
 Limpieza de equipos (on line monitoreo de CIP)
 Limpieza de equipos (monitoreo de superficies)
Irma Ercolano
Aplicaciones de P.A.T.

-materias primas
Identificación -material de empaque
-producto terminado

-suspensiones
Determinaciones acuosas estériles
Cuantificación
en línea -uniformidad de
contenido

- liofilizados
Humedad
- granulados
- compresión

Esterilización -autoclavado
Irma Ercolano
PAT actividades previas, performance del instrumental

. 025
Calibración espectrómetro
Spectrometer calibration bandas de H2O
for H2O-bands
Single channel spectra

. 020
Resolution = 25 cm-1

. 015

Resolution = 2 cm-1

. 010

Target: 7,306.74 cm-1


7800 7600 7400 7200 7000 6800 6600
Wavenumber (cm-1)
Irma Ercolano
Aplicaciones de P.A.T.

determinación de
homogeneidad
en línea
- NIR 2
- (en proceso)

% w/w
- HPLC 1
- UV
- visible
0
0 100 200 300 400 500 600
determinación de
Time (seconds)
humedad en línea
- NIR Homogeneidad de mezcla
Determinación en proceso por NIRS

Irma Ercolano
Aplicaciones de P.A.T.

Homogeneidad
(en línea)
- NIR Concentración de analito vs tiempo

2
- (en proceso)
- HPLC % w/w
- UV 1
- visible
0
Humedad 0 100 200 300 400 500 600
(en línea) Tiempo (seg)
- NIR
Homogeneidad de mezcla (NIR)
Irma Ercolano
Aplicaciones de P.A.T.

Determinación de homogeneidad en linea, por espectroscopía


250

200

150

100

50

50 100 150

2000
1500
600

1500 500

1000
400
1000

300

500
500
200

100
500 1000 1500 2000 500 1000 1500 2000 500 1000 1500 2000

Irma Ercolano
Aplicaciones de P.A.T.

Determinaciones
11 por NIR en línea
NIR predicted

2
2 5 8 800
11

NIR predicted
Karl Fischer (%w/w) 600
400
200
Granulación 0
0 200 400 600 800
Tamaño de partícula (u) (análisis
del tamiz)

Irma Ercolano
Aplicaciones de P.A.T.

Monitoreo de absorción aromática (en linea)


Profile at this point

Irma Ercolano
Aplicaciones de P.A.T.

Absorción específica de estearato de magnesio (on line)

Avicel
Lactosa Mag Estearato
Decrece la
absorbancia
con el
mezclado

Sacarina

Mag Estearato

Irma Ercolano
Aplicaciones de P.A.T.

Absorbancia de los componentes de una mezcla (on line)


Saccharin 1630nm Lactose 1450nm Avicel 1425nm

-2
Absorbance

-4

-6

-8

-10

-12
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Sample Points (~12 seconds each)

Irma Ercolano
Aplicaciones de P.A.T.

Granulación

Emisión humedad
acústica producida
durante el proceso adición
de

líquido
secado de la mezcla

equipo off equipo off


(determinación en línea)

Irma Ercolano
Secado Lecho Fluido
… Input Granulación
Contenido de
agua NIR

Identidad NIR
Mezclado

Homogeneidad
Diseño PAT para NIR
Compresión
cada unidad operativa
Fraccionamiento

Uniformidad de contenido NIR

Irma Ercolano
“Firma” del proceso

 Etapa del proceso de manufactura en la que el


producto puede ser caracterizado y descripto en base
a los resultados obtenidos por distintos métodos de
medición

 El perfil multivariado utilizado produce la “firma” del


proceso, confirmando la característica de un proceso
reproducible y robusto

 La “firma” del proceso puede ser considerada como


el punto final del trabajo de scaling-up, de cambios
de equipamiento, de lugar de producción…

Irma Ercolano
“Firma” del proceso

 Con el concepto de “firma” de proceso quedan


definidas las especificaciones y se puede
considerar que el proceso se encuentra bajo
control

 La liberación paramétrica, es decir, la eliminación


del ensayo final del producto, implica la
transferencia de la especificación crítica del
producto al proceso

Irma Ercolano
Irma Ercolano
Implementación del Sistema PAT

 Identificar cuál es el problema?

 Analizar el proceso propuesto/existente


Etapa I
Identificar  Dónde se produce el desvío

 En qué parte del sistema se produce el


problema?

 Establecer objetivos del plan


Irma Ercolano
Implementación del Sistema PAT

 Caracterizar el espacio asignado para el


proceso

 Cuál es la performance de las mediciones


Etapa II críticas del proceso?
Caracteriza
r  Cuáles son las variables clave del proceso?

 Qué datos son necesarios recolectar?

 Cuál es diseño de espacio para el proceso?


Irma Ercolano
Implementación del Sistema PAT

 Qué controles realizar para verificar que


las variables críticas se encuentran
dentro del diseño de espacio

Etapa III  Proponer las posibles soluciones


Optimizar analíticas para sustituir las mediciones
off line

 Automatizar las soluciones que pueden


ser aplicadas (GAMP

Irma Ercolano
Implementación del Sistema PAT

 La ICH Q8 plantea la
Diseño de espacio del necesidad del óptimo
proceso diseño de espacio para
el proceso

 El diseño de espacio es
un subconjunto del todo
Diseño de espacio el espacio definido para
el proceso
Espacio

Irma Ercolano
Implementación del Sistema PAT

 Que la propuesta de solución sea viable

 Determinar la correlación existente entre los


resultados on line y off line
Etapa III
Verificar  Confirmar la reducción de la varianza

 Establecer SOPs, programas de mantenimiento


y de validación

 Verificar la capacidad de la tecnología

Irma Ercolano
Conclusión

El sistema PAT permite

El monitoreo del proceso de manufactura de acuerdo a


las características de las materias primas, la formulación y
el impacto de la tecnología del proceso utilizada

La posibilidad de generar una linea productiva en flujo


continuo por análisis de multivariables

Posibilitar dentro del espacio de diseño, la adecuación de


los parámetros, favoreciendo el feed back

Irma Ercolano
Bibliografía

• ICH Q8- Note for Guidance on Pharmaceutical Development


(EMEA/CHMP/167068/2004)
• ICH Q9- Quality Risk Management
• Note for Guidance on Parametric Release (cGMP/QWP/3015/99)
• EC GMP Guide Annex 17 Parametric Release (Eudralex Volume 4)
•PAT - a Framework for Innovative Pharmaceutical Development,
Manufacturing and Quality Assurance' ‘Guidance for Industry’ document of
the FDA, September 2004.
D. McCormick, Pharmaceutical Technology, 29 (2005) p 24
(http://www.pharmtech.com/pharmtech/article/articleDetail.jsp?id=141803
Process News, Siemens, March 2004, pages 16 and 17
(https://pcs.khe.siemens.com/efiles/pronews/2004_01_en.pdf)
•FDA
(http ://www.fda.gov/cder/OPS/PAT.htm and
www.fda.gov/cder/gmp/gmp2004/GMP_finalreport2004.htm)

Irma Ercolano