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ALTERACIONES DEL

CORTISOL

Andrés González Híjar


R3MI
OBJETIVOS:

1. Eje hipotálamo – hipófisis – suprarrenales


2. Hiperfunción de la corteza suprarrenal
1. Síndrome de Cushing
2. Enfermedad de Cushing
3. Hipofunción de la corteza suprarrenal
1. Insuficiencia adrenal primaria
2. Insuficiencia adrenal secundaria
3. Insuficiencia adrenal aguda
EJE HIPOTÁLAMO – HIPÓFISIS - ADRENALES

• Respuesta al estrés

• Fenómeno de amplificación

• Influye sobre:
▫ Metabolismo primario
▫ Sistema inmune

Adrenal insufficiency. Wolfgang Oelkers NEJM 1996


Predisposing factors for adrenal insufficiency. NEJM 09
ESTEROIDE

• Compuesto derivado del núcleo del


ciclopentanoperhidrofenantreno formado por
anillos de carbón e hidrógeno

• Glucocorticoides
• Mineralocorticoides

Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition


Glucocorticoides

Metabolismo
Mineralocorticoides
intermediario

Presión Arterial
Andrógenos
Volumen
Vascular
Respuesta Características sexuales secundarias
inmune
Electrolitos

Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition


BIOSÍNTESIS DE ESTEROIDES ADRENALES

• El colesterol es el sustrato para la esteroidogénesis

Corticoides Cortisol

Rutas de Biosíntesis Mineralocorticoides Aldosterona

Andrógenos Dehidroepiandrosterona

Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition


Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
Adrenal Corticosteroid Biosynthesis, Metabolism, and Action. Endocrinol Metab Clin N Am 05
GLUCOCORTICOIDES

• Esteroides producidos en la suprarrenal

▫ Concentración de glucosa sérica

• El cortisol (hidrocortisona) es el principal


glucocorticoide.

Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition


Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
METABOLISMO DE LOS GLUCOCORTICOIDES

Cortisol

Secreción Concentración
Ritmo
diaria plasmática

15-30 gr Velocidad de
Circadiano
diarios secreción

Velocidad de
inactivación

Velocidad de
excreción
FISIOLOGÍA DE LA ACTH

• Péptido procesado de la POMC


a nivel de la adenohipófisis.

Liberación regulada
por la CRH.

Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition


• Factores que la afectan:

▫ CRH

▫ Concentración plasmática de
cortisol

▫ Estrés

▫ Ciclo sueño-vigilia

Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition


Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
FISIOLOGÍA DE LOS GLUCOCORTICOIDES

• Acción en el metabolismo intermediario


▫ Proteínas
▫ Carbohidratos
▫ Lípidos
▫ Ácidos nucléicos

• Aumenta la producción de glucosa


▫ Reduce toda actividad metabólica no relacionada con
este proceso

Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition


Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
• Elevan el nivel de glucosa sérica
▫ Antagonizan la secreción y acción de insulina
▫ Inhiben la utilización periférica de glucosa
▫ Aumentan la gluconeogénesis

• Catabolismo proteico

• Movilización de ácidos grasos

Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition


Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
PROPIEDADES ANTI-INFLAMATORIAS

Efectos sobre la microvasculatura

Supresión de citocinas inflamatorias

Eje inmune – adrenal: Niveles elevados de cortisol suprimen la respuesta


inmune

Inhibe la permeabilidad capilar

Depleción de eosinófilos y linfocitos T

Inhibe linfocinas y prostaglandinas

Inhibe IFN, IL-1, IL-6


Adrenal corticosteroid biosyhnthesis, metabolism and action. Endoc Clinics 2005
HIPERFUNCIÓN DE LA
GLÁNDULA ADRENAL
HIPERCORTISOLISMO

• Síndrome de Cushing endógeno


▫ Incremento del cortisol por las adrenales
 Cualquier causa

• En la mayoría hay hiperplasia adrenal bilateral


▫ Hipersecreción de ACTH
 Pituitaria
 Ectópica

Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition


ETIOLOGÍA

• Síndrome de Cushing:
▫ Cualquier causa de hipercortisolismo endógeno

• Enfermedad de Cushing:
▫ Tumor hipofisiario productor de ACTH

Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition


Dependiente de ACTH
Enfermedad de Cushing 68
Síndrome de ACTH ectópica 12
Síndrome de CRH ectópico <<1
Independiente de ACTH
Adenoma adrenal 10
Carcinoma adrenal 1
Hiperplasia micronodular <<1
Hiperplasia macronodular <<1
Pseudo-Cushing
Desorden depresivo mayor 1
Alcoholismo <<1
SÍNDROME DE CUSHING
• Conjunto de signos y síntomas debidos a un
exceso en la producción de glucocorticoides

▫ Corteza suprarrenal
 Endógeno
▫ Administración mantenida de esteroides
 Exógeno

 Hipofisiario (68%)
 Suprarrenal (17%)
 Ectópico (15%)

Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed


Manual CTO 6ª edición
Hiperplasia Adrenal Neoplasia Adrenal Iatrogenia

Sobreproducción de
Adenocarcinoma Uso prolongado ACTH
ACTH hipofisiaria

Adenomas hipofisiarios Uso prolongado de


Carcinoma
productores de ACTH glucocorticoides

Tumores no endocrinos
productores de ACTH o CRH
• Carcinoma broncogénico
• Carcinoma de timo
• Carcinoma de páncreas
• Adenoma bronquial Causa más común
HIPERPLASIA ADRENAL BILATERAL

Aumento en la producción de cortisol por las adrenales

Tumor hipofisiario hipersecretor


Producción ectópica de ACTH
de ACTH

• Incidencia 3 veces mayor en mujeres


• Se presenta en la 3ª o 4ª década

Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition


• Causa más frecuente
▫ Adenomas pituitarios
 90% de los pacientes con hiperplasia adrenal bilateral.

• Microadenoma • Macroadenoma: • Hiperplasia Difusa

• <10 mm • >10 mm

• <5 mm

• 50%

Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition


Mayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook
ENFERMEDAD DE
CUSHING
• Sospecha de tumor
▫ Hipotálamo
▫ Hipófisis

• Sintomatología
▫ Cefalalgia
▫ Alteraciones visuales

• RM
▫ Cortes sagitales
▫ Cortes coronales

• TAC
▫ Invasión ósea de tumor pituitario
SÍNDROME DE ACTH ECTÓPICA

• Causada por tumores no pituitarios que secretan


ACTH y/o CRH

• Provoca hiperplasia adrenal bilateral

• Pocos síntomas con producción ectópica


▫ Alcalosis hipokalémica
• La mayoría de los casos están asociados con
carcinoma broncogénico de células pequeñas o
tumores carcinoides (Cushing paraneoplásico).

• 20 al 25% de los pacientes con síndrome de


Cushing tienen una neoplasia adrenal.

• Estos tumores suelen ser unilaterales, la mitad


suele ser maligna.
EVALUACIÓN DE ACTH

• Valores normales:

▫ Entre 20 y 80 pg/mL a las 8:00 am

▫ Menos de 20 pg/mL a las 4:00 pm

▫ Menos de 5 pg/mL una hora tras iniciar sueño


Enfermedad adrenal primaria
vs
Tumor secretor de ACTH

Determinación de IRMA en 2 días distintos

<5 pg/mL 5 y 20 pg/mL


>20 pg/mL
No dependiente de No definitivos
Dependiente de ACTH
ACTH

TAC de glándulas Prueba de


suprarrenales estimulación con CRH
CUADRO CLÍNICO
Aumento de andrógenos
Diabetes

Depósito de grasa
Respuesta catabólica periférica

Debilidad y ruptura de fibras de colágeno

• Debilidad • Estrías • <20% de • Cara • Acné


• Fatiga • Fragilidad los pacientes • Área • Hirsutismo
• Osteoporosis capilar interescapular • Oligo/
• Mesenterio amenorrea

Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed


Mayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook
Adrenal corticosteroid biosyhnthesis, metabolism and action. Endoc Clinics 2005
Signo o síntoma %
Obesidad central 97
Aumento de peso 94
Debilidad y fatiga 87
TA >150/90 82
Hirsutismo 80
Amenorrea 77
Estrías 67
Cambios de personalidad 66
Equimosis 65
Miopatía proximal 62
Edema 62
DIAGNÓSTICO

1. Demostrar un incremento en la producción de


cortisol

2. Falla para suprimir la secreción normal

Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed


Mayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook
• Cortisol en orina de 24 hrs (100-140 mcg)
▫ Sensibilidad del 45 al 100%

• Cortisol sérico de media noche


▫ Alta sensibilidad y especificidad. Impráctico.

• Cortisol en saliva por la noche


▫ Sensibilidad y especificidad del 95%

Screening and diagnosis of Cushing’s syndrome. Endroclinol Clin N Am 05


Screening and Diagnosis of Cushing’s Syndrome. Endoc Clin N Am 2005
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed
Manual CTO 6ª edición
PRUEBAS DE SUPRESIÓN

• Nugent
 Dexametasona 1 mg

• Liddle débil
 0.5 mg cada 6 hrs durante 48 hrs

• Liddle fuerte
 2 mg cada 6 hrs durante 48 hrs

Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed


Manual CTO 6ª edición
ACTH Tumor
Macroadenoma Microadenoma
ectópica adrenal

Normal a poco
ACTH Poco elevada Muy elevada Baja
elevada

Pacientes
que
responden <10%
<10% 95% <10%
a
Dexamet.

Pacientes
que <10% <10%
responden >90% >90%
a CRH
ÍNDICE ACTH CENTRAL / PERIFÉRICA

Toma de muestra del seno


petroso inferior

Relación mayor a 3:
Enfermedad de Cushing

Differential Diagnosis and Imaging of Cushing’s Syndrome. Endoc Clin N Am 2005


PSEUDOCUSHING

• Obesidad mórbida

• Depresión

• Alcoholismo

• Enfermedades que cursan con estrés


TRATAMIENTO

1. Neoplasia hipofisiaria

2. Neoplasia adrenal

3. Hiperplasia bilateral
NEOPLASIA ADRENAL
• Tratamiento Quirúrgico
▫ Excisión laparoscópica del
tumor
▫ Adrenalectomía bilateral
 Posibilidad de atrofia de la
adrenal contralateral
▫ Mortalidad a 3 años a pesar
de cirugía

• Tratamiento Farmacológico
▫ El principal medicamento es
el mitotano
▫ Inhibe selectivamente la
síntesis de cortisol
HIPERPLASIA BILATERAL
• Resección quirúrgica
▫ Tratamiento de elección

• Adrenalectomía total
▫ Curación del 100%
▫ Necesidad de remplazo mineralo y
glucocorticoide de por vida
▫ Riesgo del 10-20% de síndrome de Nelson

• Adrenalectomía médica
▫ Ketoconazol 600-1,200 mg/día
▫ Mitotano 2-3 g/día
▫ Aminoglutetimida 1 g/día
▫ Metirapona 2-3 g/día

Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed


Mayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook
HIPOFUNCIÓN DE LA
CORTEZA ADRENAL
INSUFICIENCIA ADRENOCORTICAL
CLASIFICACIÓN

Insuficiencia
adrenocortical

Primaria Secundaria

Destrucción de la corteza Alteración hipotalamo-hipofisiaria


adrenal

Deficiencia de Aguda Aguda Deficiencia de ACTH


glucocorticoides
Cortisol
Aldosterona
Crónica Crónica
INSUFICIENCIA ADRENAL PRIMARIA

• Enfermedad ocasionada por destrucción


progresiva de las adrenales

▫ Afección mayor al 90% para tener síntomas

• El nivel de ACTH es normal

Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.


PREVALENCIA

• Insuficiencia adrenal primaria crónica


(Enfermedad de Addison)

▫ 35 - 60 casos por millón


▫ Mas frecuente en mujeres que en hombres
 (2.6:1)
▫ Edad promedio de diagnóstico 40 años

Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996


Manual de terapéutica médica y procedimientos de urgencias 5ª edición. INNSZ 2006
Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996
ETIOLOGÍA
Adrenalitis por destrucción autoinmune (linfocitos citotóxicos )
• Síndrome poliglandular autoinmune tipo I:
• Candidiasis mucocutánea
• Hipoparatiroidismo
• Insuficiencia adrenal
• Síndrome poliglandular autoinmune tipo II:
• Hipotiroidismo autoinmune
• DM 1 Causa previa mas frecuente: adrenalitis tuberculosa
• Insuficiencia adrenal
Infecciones fúngicas

SIDA
• Infecciones oportunistas
• Sarcoma de Kaposi
Carcinoma metastásico

Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996


INSUFICIENCIA ADRENAL SECUNDARIA

• El nivel de ACTH sérica está disminuido o ausente

• Enfermedad ocasionada por alteraciones:


▫ Pituitarias
▫ Hipotalámicas
 Lesiones ocupativas
 Síntomas neurológicos y oftalmológicos

• Enfermedad inducida por terapia con glucocorticoides


▫ Supresión prolongada de la producción de CRH

Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.


CUADRO CLÍNICO

Primaria y Secundaria
Primaria Secundaria
• Palidez
• Hiperpigmentación • Síntomas
gastrointestinales
• Amenorrea
• Hipotensión ortostática
• Síntomas por deficiencia
del cortisol • Disminución de la libido

▫ Fatiga
▫ Debilidad
▫ Pérdida de peso
▫ Anorexia Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996
Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996
EVALUACIÓN DE PACIENTES CON SOSPECHA DE INSUFICIENCIA ADRENAL

Signos y Síntomas
•Debilidad
•Hipotensión
•Pérdida de Peso
•+/- Hiperpigmentación

Tamizaje
• Cortisol en plasma 30-60 min después de 250 mcg de cosintropina

Subnormal
• Posible insuficiencia adrenal

ACTH elevada ACTH baja o normal


• Insuficiencia •Insuficiencia adrenal
adrenal primaria secundaria

Incremento de ACTH o aldosterona plasmática posterior a cosintropina


FALLA ADRENAL AGUDA

• Debe sospecharse cuando exista hipotensión inexplicable


resistente a catecolaminas

• Descartar:
▫ Hemorragia adrenal
▫ Trombosis de la vena adrenal
▫ Anticoagulación
▫ Anticuerpos antifosfolípidos

Mayo Clinic Internal Medicine: Concise Textbook


Piel y Tegumentos
• Hiperpigmentación
• Vitiligo
• Palidez
• Vello escaso

Electrolitos
• Hiponatremia
• Hiperkalemia
• Hipercalcemia

Gastrointestinal
• Dolor o rigidez abdominal
• Vómito
Neurológico
• Confusión

Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.


DIFERENCIALES

Abdomen
Choque Hiperkalemia Hiponatremia
Agudo
• Séptico • IECA’s • Hipotiroidismo • Neutrofilia vs
• Hipovolémico • Espironolactona • Diuréticos linfocitosis y
• Cardiogénico • Falla cardiaca eosinofilia
• Cirrosis
• Vómito
• Diarrea

Mayo Clinic Internal Medicine: Concise Textbook


DIAGNÓSTICO

Manual CTO 6ª edición


Adrenal Insufficiency. N Eng J Med 1996
PRUEBA DE ESTIMULACIÓN CON COSINTROPINA
Dosis
Alta
Sin hidrocortisona al menos durante 8 hrs.
Concentración
Prednisona y dexametasona no interfieren Cortisol
Medir cortisol • 18-20 mcg/dL
• antes
• a los 60 min
IV o IM
Dosis
Baja
Concentración
Cortisol
• 18-20 mcg
Medir cortisol
Cosintropina • 60 min
• 250mcg
• (a 1-24 corticotropina)
Cosintropina
• 0.5 mcg / m2 de SC
• 1 mcg IV
PRUEBAS PARA INSUFICIENCIA
ADRENAL SECUNDARIA:

1. Hipoglucemia con insulina

2. Metirapona

3. CRH

Adrenal Insufficiency. N Eng J Med 1996


HIPOGLUCEMIA CON INSULINA

Incremento de
Cortisol
Signos • 18-20 mcg/dL
simpaticomiméticos
• Taquicardia
Medir Cortisol • Sudoración
• Temblor
• 15min
• 30min
• 45min
Medir cortisol • 60min
previo • 75min
• 90 min

Insulina rápida
SC
• 0.1 a 0.15 U /
kg peso
METIRAPONA

• 11-deoxicortisol
(precursor de cortisol)

• La metirapona inhibe la 11-hidroxilasa

11-
deoxicortisol
30 mg VO • Aumentar a 8
mcg/dL
• A media noche

Metirapona

Hay menor aumento en insuficiencia adrenal secundaria


CRH
• Menor estimulación que las otras pruebas

• Distingue:
▫ Deficiencia de corticotropina de deficiencia de CRH

Medir cortisol
y
corticotropina
CRH • Cada 15 minutos
• 1 mcg / kg • Durante 60 a 90
• 100 mcg IV min.
TRATAMIENTO

• Hidrocortisona
▫ 100 a 300 mg IV
 Continuar cada 6 a 8 hrs según cuadro clínico
• Solución salina
▫ 0.9%
• Antibióticos de amplio espectro
▫ Hasta obtener sensibilidad
• Corrección de electrolitos
• Máximo efecto mineralocorticoide
• Vasoconstrictores

Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th ed.


• Cambio a hidrocortisona
▫ VO 10-20 mg cada 6 hrs
▫ luego 10-20 mg am
▫ 5-10 mg pm

• Agregar fludrocortisona
▫ VO al disminuir dosis de hidrocortisona
 0.05 a 0.2 mg al día

Adrenal Insufficiency. NEJM 1996


Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.
INSUFICIENCIA
ADRENAL EN
PACIENTES GRAVES

Corticosteroid Insufficiency in Acutely Ill Patients.


N Eng J Med 03
REFERENCIAS
• Adrenal insufficiency
▫ Wolfgang Oelkers
▫ N Eng J Med 1996 • Differential Diagnosis and Imaging in Cushing’s
Syndrome
• Adrenal Corticosteroid Biosynthesis, Metabolism, ▫ John R. Lindsay, Lynnette K. Nieman
and Action ▫ Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 403-
▫ Wiebke Arlt, Paul M. Stewart 421
▫ Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 293-
313 • Mayo Clinic Internal Medicine
▫ Concise Textbook
• Screening and diagnosis of Cushing’s syndrome
▫ James W. Findling, MDa,b, Hershel Raff, PhD • Harrison’s Principles of Internal Medicine
▫ Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 385– ▫ 17th edition
402
• Medical Physiology
• Subclinical Cushing’s syndrome in adrenal ▫ Guyton and Hall
incidentalomas
▫ 11th edition
▫ Massimo Terzolo, Silvia Bovio, et al
▫ Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 423-
439 • Manual de terapéutica médica y procedimientos de
urgencias
▫ INNSZ 2005
• Predisposing factors for adrenal insufficiency
▫ Stefan R. Bornstein
▫ N Engl J Med 2009;360:2328-39