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Ansiolíticos

Profa. Dra. Sara Maria Thomazzi


Disciplina de Farmacologia
Departamento de Fisiologia
CCBS - UFS
O que é Ansiedade ??????
Transtornos de Ansiedade (DSM-IV, 1994)

 Fobia Simples – ex.: claustrofobia


 Fobia Social
Transtornos de Ansiedade (DSM-IV, 1994)

 Transtorno de Pânico - sem e com Agorafobia


(associado c/ sintomas somáticos)
 Agorafobia (sem ataques de pânico)
Transtornos de Ansiedade (DSM-IV, 1994)

 Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC)


Transtornos de Ansiedade (DSM-IV, 1994)

 Transtorno do Estresse Pós-Traumático e Agudo

 Transtorno de Ansiedade Generalizada (+ de 6 meses)

 Transtorno de Ansiedade devido a uma Condição Clínica


Inespecífica – doença orgânica

 Transtorno de Ansiedade induzida por Fármaco / Drogas


/ Toxinas
Transtornos de Ansiedade (DSM-IV, 1994)

 Transtorno de Ansiedade não especificado


• Transtorno de Ansiedade de Separação - crianças
• Transtorno de Aversão Sexual
Manifestações:
Psicológicas
Biológicas: Simpático e Parassimpático
Sinais: tremores, tontura, taquicardia, sudorese, cólicas abdominais
Sintomas: medo, tensão, preocupação, falta de concentração

Desempenho x Ansiedade
Curva de Yerkes-Dodson
Desempenho

Grau de Ansiedade
NEUROTRANSMISSORES ENVOLVIDOS
NA ANSIEDADE

NORADRENALINA 

estimulação elétrica do locus coeruleus - manifestações de medo


sintomas autonômicos de ansiedade (taquicardia, tremor,
sudorese)

administração de agonista 2-adrenérgico (clonidina)


reduz ansiedade ( sintomas autonômicos, mas não os subjetivos)
-bloqueadores (propranolol)  sintomas de ansiedade
NEUROTRANSMISSORES ENVOLVIDOS
NA ANSIEDADE

SEROTONINA 
vias serotonérgicas centrais associadas com medo e ansiedade
lesões cerebrais e drogas (metilsergida) que  a atividade 5-HT
acentuam comportamentos associados à ansiedade
eficácia dos ISRS em quadros de ansiedade

GABA 
drogas que potencializam o GABA (ácido g-aminobutírico) tem
ação ansiolítica
drogas que diminuem a transmissão GABAérgica produzem
sintomas de ansiedade e podem induzir ataques de pânico
GABA = ácido g-aminobutírico
Sinapse GABAérgica Principal transmissor inibitório ubíquo

Atua em 30% de todas as sinapses no cérebro Liberado: interneurônios curtos e


neurônios gabaérgicos longos
Receptores:
GABAA = ionotrópico
GABAB = metabotrópico
GABAC ~ GABAA

Pré- e pós-sináptico

GAD = Ácido Glutâmico Descarboxilase


GABA-T = GABA Transaminase
Gln = Glutamina
Glu = Glutamato
Composição do receptor associado a canal iônico
GABAA

Cl-
1-6
1-3
g1-3



 a1 – atividade sedativa, anticonvulsivante, amnética


 a2 – atividade ansiolítica
Receptor GABAA

sítios de ligação importantes no complexo

– 1. sítio GABA
– 2. sítio benzodiazepínico
– 3. sítio barbitúrico
– 4. sítio etanol

BZD e barbitúricos
potenciam o influxo de Cl-
produzido pelo GABA

BZD:  freqüência de abertura do canal


Barbitúricos:  tempo de abertura do canal
Estudo em Animais
Estudo em Humanos

Resposta Galvânica da Pele


Tratamento da Ansiedade

 Álcool Etílico
 Século XIX – Sais de Bromo
 Século XX – Barbitúricos (Fenobarbital) - epilepsia
 Década 50 – Carbamatos (Meprobamato, Tibamato)
 Década de 60 – Benzodiazepínicos (BZD)
 Buspirona (Azosporina) – agonista parcial 5-HT1A
 Antagonistas -adrenérgicos
 Alguns antidepressivos
 Alguns antipsicóticos
 Anti-histamínicos – insônia de crianças
 Agonistas GABA - epilepsia
ANSIOLÍTICOS

Drogas utilizadas para tratar a ansiedade.

 Drogas psicolépticas
 Drogas depressoras da atividade do SNC
 Sedativos e Calmantes
 (Brometos e Barbitúricos de longa duração)
 Tranquilizantes Menores
 Ansiolíticos e Hipnóticos
Benzodiazepínicos
 principais efeitos
• sedativo-hipnótico
• Ansiolítico /  agressão
• relaxante muscular -  tônus muscular e coordenação
• anticonvulsivante
• Amnéstico – amnésia anterógrada

NH CH3
N
1,4 BZD (N)
Cl N 1,5 BZD
O BZDs tricíclicos: 1,4 BZD
anel adicional

Clordiazepóxido
(Librium)
Efeitos dos BZD sobre o sono

Vigília

Fusos de sono
Estágio 1 
Sono REM

Estágio 2

 latência do sono
Estágio 3
 latência do sono REM
 fases 1, 3 e 4, sono REM
 fase 2
Estágio 4
 despertares
 tempo total de sono PADRÃO DE ONDAS NO EEG

TOLERÂNCIA / DEPENDÊNCIA / EFEITOS DE RESSACA


30-45’ + 30-45’ – 4 a 5x/noite
V.O. (E.V.)
Biotransformação dos BZD Proteínas plasmáticas
Lipossolúveis
L
Desmetil-
Clordiazepóxido Demoxepam Temazepam
Clordiazepóxido

L CYP2C19 L C
Diazepam Nordazepam Oxazepam

C
Lorazepam
Glicuronização
L
N-Hidroxietil- N-Desalquil- Derivado
Flurazepam
flurazepam flurazepam 3-Hidroxi
UC CYP3A3/4 -Hidrozi-
Triazolam
triazolam
M CYP3A3/4
-Hidrozi-
Alprazolam
alprazolam
UC CYP3A3/4 -Hidrozi-
Midazolam
midazolam

UC = síndrome de abstinência
Níveis de Diazepam e Nordazepam
(desmetildiazepam) após 10mg v.o.

0.20
Concentração (mg/mL)
0.10 diazepam

0.05

0.03

nordazepam
0.01

0.005

10 20 30
Tempo (h)
Efeito da idade na meia-vida do Diazepam

120
Meia-vida do diazepam (h)

80

Sonolência
Confusão
40

0
0 20 40 60 80 100
Idade (anos)
Clin. Sci. 1980
Efeito da Idade e do Sexo no
Clearance do Diazepam

Jovem Idoso

Clearance do diazepam livre (mL/min/kg)


Clearance do diazepam livre (mL/min/kg)

(23-37 anos) (61-84 anos)


80 80

70 70

60 60

50 50

40 40

30 30

20 20

10 10

0 Homem Mulher 0 Homem Mulher

Clin. Pharmaco., 1980


Efeito de distúrbios hepáticos na
meia-vida do Clordiazepóxido

Normal Cirrose Normal Cirrose


Meia-vida (h) do clordiazepóxido

Clearance do clordiazepóxido
50 1.0
40 0.8

(mL/min/kg)
30 0.6
20 0.4
10 0.2
0 0.0

Clin. Pharmacol, 1979

Pequenas doses divididas


Drogas de ação curta
Flumazenil
Efeitos indesejáveis:

Toxicidade aguda
BZD + ÁLCOOL = DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA
Sono prolongado

Efeitos colaterais de uso terapêutico


Sonolência
Confusão mental
Amnésia
Coordenação motora prejudicada

Tolerância e Dependência
Síndrome de retirada (ação UC)
Diminuição do número de receptores
Interrupção do tratamento: ansiedade, tremor, tonteira,
nervosismo, perda de apetite, convulsões
Usos Clínicos dos BZD

 hipnótico
 ansiolítico
 sedação: medicação pré-anestésica
 síndrome de abstinência de álcool
 anticonvulsivante
 relaxante muscular: espasmo muscular crônico e
espasticidade
Antagonistas de BZD

O principal antagonista BZD é o FLUMAZENIL, que se


liga ao sítio de reconhecimento dos BZD no receptor
GABAA e não exibe atividade intrínseca

Antagonista competitivo – usado:

 Toxicidade aguda
 Reverter o efeito dos BZDs em pequenas cirurgias
Buspirona (Azaspirona): BUSPAR
AZASPIRONAS – BUSPIRONA
Agonista parcial de receptores 5-HT

Afinidade pelos Receptores:


Receptor 5-HT1A +++ (agonista-pré / antagonista-pós)
Receptor 5-HT2 + ( no receptores)
Autoreceptor DA2 ++ (agonista)
Receptor 2 (antagonista)

Efeito demora vários dias ou semanas

Não causam sedação ou modificam desempenho psicomotor; doses


altas aumentam a ansiedade

Efeitos colaterais: náusea, dor de cabeça, tontura –


não provoca dependência
BUSPIRONA – Diferenças em
comparação aos BZD

NÃO SIM
Sonolência Antidepressivo
Tolerância Potencializa os ISRS no TOC
Anticonvulsivante
Potencialização com álcool
Síndrome da retirada
Alívio da síndrome da retirada dos BZD
Transtorno do Pânico
Tratamento agudo
Desinibição
Barbitúricos

efeitos semelhantes aos BZD, além de:


anestesia geral
depressão respiratória
potential de abuso

baixo índice terapêutico

não são mais usados como ansiolíticos ou hipnóticos, apenas


como anticonvulsivante (fenobarbital), anestésico em animais
de laboratório (pentobarbital) e anestésico (tiopental, i.v.)
Classes de barbitúricos de acordo com a
duração de ação

Classe Exemplo Duração

longa fenobarbital 8-12 horas


intermed. pentobarbital 2-8 horas
curta secobarbital 1-4 horas
ultra-curta tiopental 5-30 min

> Tolerância
> Dependência
Clearance do Fenobarbital

Clearance Renal do Fenobarbital (mL/min) 12

Diurese alcalina

8
Diurese normal

0
0 4 8 12 16
Fluxo Urinário (mL/min)

Lancet, 1967
Propranolol = fobia social
-bloqueador: diminui o componente fisiológico da ansiedade
(taquicardia, palpitações, tremor, sudorese) decorrentes de
excessiva estimulação dos receptores 2

usado nas fobias situacionais (ansiedade de desempenho)

Proibido: jogadores de sinuca

Antidepressivos = TOC, TP,


ansiedade generalizada
 antidepressivos tricíclicos (ADT)
 inibidores da monoamina oxidase (IMAO)
 inibidores seletivos de recaptura de 5-HT (ISRS)
 inibidores de recaptura de 5-HT e NA (IRSNA)
Outros ansiolíticos
Meprobamato (Carbamato)
alto potencial de abuso
provoca tolerância e dependência

Antipsicóticos
diminuem a agitação; não são verdadeiros ansiolíticos
mais sedativos (tioridazina, clorpromazina)

Hipnóticos, mas não ansiolíticos


Zopiclone: IMOVANE
Zolpidem: STILNOX
Zaleplon: SONATA