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HORMONOTERAPIA

EN CÁNCER DE MAMA

Dra. María Tereza Nieto Coronel


R3 Oncología Médica
Agosto 2017
Agenda
Tratamiento adyuvante

• Pre-menopáusicas
• Post-menopáusicas
• Estrategia de “switch” hormonal
• Tratamiento extendido
• Ca in situ

Tratamiento en enfermedad metastásica


• Pre-menopáusicas
• Post-menopáusicas
• Resistencia hormonal

Tratamiento neoadyuvante
INTRODUCCIÓN

RH+
65-75%

Cáncer de mama HER2+


15-20%

Triple
negativo
15%
El subtipo más frecuente
El tratamiento endocrino es el pilar tanto en enfermedad localizada y
metástasica
H Burstein and A Goldhirsch St Gallen 2007
Tryfonidis, K., Zardavas, D., Katzenellenbogen, B.S., Piccart, M., Endocrine treatment
in breast cancer: cure, resistance and beyond, Cancer Treatment Reviews Cancer Treatment Reviews (2016)
¿POR QUÉ DAMOS TRATAMIENTO ENDOCRINO?

Adapted from Barrrio CH , et al Breast cancer Manage 2012


TRATAMIENTO ADYUVANTE
Tratamiento adyuvante , receptores hormonales + ,
Her 2 -

Hormonoterapia
p N0
endocrina(2B)
Tumor ≤ 0,5 cm o
microinvasivo
HT adyuvante +/-
p T1, T2 o T3 , p N1 mi
QT (2B)
N0 o p N1 mi (≤2
mm metastasis
Ductal , lobular , mixto ,

glangionares Baja recurrencia HT ady


axilares )
metaplasico

Recurrencia
HT ady +/- QT
Tumor de > 0,5 Evaluación de 21 intermedia
cm genes
Alta recurrencia HT ady +/- QT

HT ady +/-
Ganglios positivos Terapia endocrina No se realizo
QT(cat1 )
(≥ 2mm de adyuvante +
metastasis en quimioterapia
ganglios axilares ) adyuvante (cat 1)

NCCN Guidelines Breast Cancer Version 2.2017


¿Cómo elegir el tratamiento adyuvante inicial?

1.Edad de la paciente,
2.Antecedentes de SOB
> 60 años / Sí < 60 años / No
3.Amenorrea > 12 meses sin
QT o SOF* previa

Post- Bajos Niveles de FSH y


menopáusica LH
Altos
Pre-
menopáusica
Inhibidor de
aromatasa /
Tamoxifeno Tamoxifeno /
Supresión ovárica
+ Inhibidor de
*SOF, supresión ovárica farmacológica
aromatasa
J Clin Oncol 24:2444, 2006
TRATAMIENTO ADYUVANTE
Mujeres pre-menopausicas
Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast
cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the
randomised trials
Meta análisis EBCTG
194 estudios Disminuye la tasa de mortalidad
Desde 1995 anual por cáncer de mama en un
31% y 39% de recurrencia

Objetivos principales:
BA Mortalidad: 9.2% 15a p<0.0000
Recurrencia
Mortalidad
2º primarios

Quimioterapia
CMF , FAC, FEC
Mortalidad (%)

No AIs, taxanos,
trastuzumab,
raloxifeno .

Hormonoterapia X2=14,5·2;P= 0·0001


Tamoxifeno
The Lancet 365:9472, 2005
BA Recurrencia: 11.8% 15a p<0.00001
• 5 años de tratamientos SLR:
– < 50 años BA : 9 %
– > 50 años: BA 12 %
Recurrencia (%)

– < Incidencia de Ca
Mama Contra lateral
(4 vs 6 x 1000 por año)
> Incidencia de Ca
Útero (1,9 vs 0,6 x
Años
X2=23·2;P= 0·00001 1000 por año)
10 386 mujeres: 20% RE desconocidos, 30% Ganglios positivos

1-2 años es menos efectivo que 5 años (p< 0,00001


para recurrencia y p=0,0001 para mortalidad )

The Lancet 365:9472, 2005


Estado de los RH y la recurrencia a 10 años con TMX
EBCTCG meta-analisis
Objetivos: SLR y SG

RE+ RE+
RP+ RP-
N = 21,457, TMX, 5 años vs
no-TMX , 80% apego

RE+/RP+
12.9% SLR 10 años
RE+/RP-
15% SLR 10 años
RE-
RP+ RE-
RP- RE-/RP+
1.6% SLR 10 años
RE-/RP-
1.6% SLR 10 años

Lancet 2011; 378: 771–84


Efectos adversos: mortalidad, eventos
tromboembólicos, segundas neoplasias

Tamoxifeno Control
Valor de p
(n=7,512) (n=7,505)

Mortalidad 1,905 2,166 p < 0.00001

Vascular 189 169 -

Segundas neoplasias 709 666 -

Mama contralateral 244 331 p < 0.00001

Útero 118 32 p < 0.00001

Lancet 2005; 365: 1687–1717


Conclusiones de Tamoxifeno adyuvante
Resultado de 2 meta-análisis con > de 10,000
pacientes en > 150 estudios
Puntos a favor Puntos en contra
- Aumenta la SLR
- Aumenta el riesgo de
- Disminución de MCE eventos
- Aumenta la SG tromboembólicos

- RE predictor de - Aumenta el riesgo de


respuesta CA de endometrio
- RP pronóstico

Categoría 1 - NCCN
NCCN Guidelines Version 2.2017
DOBLE BLOQUEO HORMONAL
DOBLE BLOQUEO HORMONAL

Estudio Tratamiento Diseño

SOFT Pacientes que persisten TMX x 5 años


Suppression of Ovarian premenopáusicas después de SO + TMX x 5 años
recibir QT adyuvante o en los SO + Exemestane x 5 años
Function Trial
(IBCSG 24-02,BIG2-02) cuales el tto con tamoxifeno es
una opción de tto
TEXT Pacientes que recibieron SO +/- QT + TMX x 5 años
Tamoxifen and Exemestane Análogos GnRH con ó sin QT SO +/- QT + Exemestane x 5
Trial desde el inicio del tto de forma años
(IBCSG 25-02,BIG3-02) adyuvante

PERCHE Pacientes que recibieron SO al SO + TMX /Exemestane x 5


Premenopausal Endocrine inicio de la adyuvancia años
Responsive Chemotherapy Trial SO + QT + TMX/ Exemestane x 5
(IBCSG 26-02,BIG 4-02) Cerrado años
prematuramente, pobre
reclutamiento
**SO : Triptorelin

Dellapasquec, JCO 2005; 23: 1736-50


TEXT & SOFT
Análisis conjunto
Pagani O, et al. Ambos estratificados: por uso de quimioterapia, Ganglios
linfaticos
TEXT Objetivo primario : SLE
Tamoxifeno 20 mg/day
Premenopausicas, HR+ + OFS* (n = 1338)
≤ 12 semanas después de Tamoxifeno + OFS*
cirugìa
Exemestano 25 mg/day
N = 2672 N = 2344
+ OFS* (n = 1334)

SOFT
Tamoxifeno 20 mg/day
+ OFS* (n = 1024)
• Premenopausicas HR+
≤ 12 sem despues de cirugía
(si no quimioterapia) o Exemestano 25 mg/day
• ≤ 8 meses después + OFS* (n = 1021)
de quimioterapia Exemestano+ OFS*
• N = 3066
Tamoxifeno 20 mg/day N = 2346

*OFS
 TEXT: triptorelina 3.75 mg IM cada 28 dias por 6-8 semanas previa
iniciacion de HT o con la quimioterapia .
 SOFT: triptorelina, ooforectomia bilateral , radiación a ovarios. N Engl J Med 2014;371:107-18.
Población
No Quimioterapia No Quimioterapia Todos
quimioterapia SOFT Quimioterapia SOFT (N=4690)
TEXT TEXT

Edad < 40 16% 9% 30% 49% 27%


años
N+ 21% 8% 66% 57% 42%
Tamaño 19% 15% 53% 47% 36%
tumoral > 2
cm
Her 2 + 5% 3% 17% 19% 12%
Tiempo a la 1,5 meses 1,8 meses 1,2 meses 8 meses 1,6 meses
cirugía

Presented By Olivia Pagani at 2014 ASCO Annual Meeting


SOFT/TEXT: Exemestane + OFS mejor SLE
68 meses de seguimiento

SLR a distancia : 93,8 vs 92 % (HR 0,78 IC


95 % 0,62-0,97 p= 0,002) N Engl J Med 2014;371:107-18..
Premenopaúsicas SIN Quimioterapia previa

Cohorte seleccionada por factores clínico-patológicos de BAJO


riesgo : Edad ≥40 años: 90% ; N-neg: 91% ; T≤2,0cm: 85% ; Grado 1:
41%
San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13 2014
Premenopáusicas luego de Quimioterapia

Beneficio Absoluto a 5 años


T+SFO vs. T: SLE 4.5%
E+SFO vs. T: SLE 7.7% y SLE distancia 4.2% San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13 2014
Absolute Benefit of Adjuvant Endocrine Therapies for
Premenopausal Women With Hormone Receptor–Positive,
Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Early
Breast Cancer: TEXT and SOFT Trials
Objetivo primario : Intervalo libre
Meredith M. Regan et al de cáncer

Beneficio Absoluto a 5 años


SOFT : Intervalo libre de cáncer : 5% para OFS+IA
J Clin Oncol. 2016 Jul 1;34(19):2221-31.
TEXT : Incrementa ILC de 5 a 15% con OFS + IA
Eventos Adversos SOFT/TEXT
Exemestano+SFO Tamoxifeno+ SFO
(n=2318) (n=2325)
CTCAE v3.0 Grado 1-4 Grado 3-4 Grado 1-4 Grado 3-4
Bochornos 92% 10% 93% 12%
Sudoración 55% -- 59% --
Disminución libido 45% -- 41% --
Sequedad vaginal 52% -- 47% --
Depresión 50% 3,8% 50% 4,4%
S.Musculoesquelét. 89% 11% 76% 5,2%
Osteop… (T<2.5) 39% (13%) 0.4% 25% (6%) 0.3%
Hipertensión 23% 6,5% 22% 7,3%
IAM 0,7% 0,3% 0,3% 0,1%
Trombosis 1% 0,8% 2,2% 1,9%
Fracturas 6,8% 1,3% 5,2% 0,8%
QOL no diferente
N Engl J Med 2014;371:107-18..
Interrupción temprana del tratamiento 16 vs 11%
Conclusiones de Tamoxifeno / IA + supresión
ovárica
Resultados de 2 ensayos clínicos fase III
A favor En contra
- No aumenta la SG
- Aumenta SLR
- Eventos adversos
- Mayor beneficio en: relevantes
- Edad < 40 años
‣Trombosis
- GL positivos
‣Depresión
- Uso de quimioterapia
previa ‣Sx vasomotores
Categoría 1 – NCCN
Debe ser considerado alto riesgo de recurrencia : mujeres jóvenes , alto
grado tumoral , ganglios positivos, uso previo de QT
NCCN Guidelines Version 2,2017
TRATAMIENTO ADYUVANTE
POSTMENOPAUSICAS
Inhibidores de aromatasa Obj prim :
Randomización SLE

Ensayos de 5 años de Tamoxifeno


adyuvancia(ATAC, BIG 1- 5 años de Inhibidor de aromatasa
98)
0 Tiempo (años) 5

Seguimie SLE (HR+ patients) T SLE(HR+ T SLR D (HR+ SG(HR+


nto patients) patients) patients)
ATAC 100 m HR=0.85 p=0∙003 HR=0.76 HR=0.84 HR=0.97
Anastrozol SLR17% vs 15,1%, IC 0,70– IC 0,73– NS
vs Tamoxifen HR 0,86 0,74–0,99, 0,89; 0,98; p=0·02
p=0·04 p=0·0002
N= 3116

BIG 1-98 51 m HR=0.82 P=0.003 HR=0.78 HR=0.81 HR=0.91


Letrozole SLR: HR 0,73; IC 95 SS SS NS
vs % 0,60 a 0,88; P =
0,001
Tamoxifeno
N=8,010

ATAC: Lancet Oncology 2008; 9: 45-53 ATAC: Lancet 2005; 365: 60-62
BIG 1-98: Coates AS et al. J Clin Oncol 2007; 25(5)
Eventos adversos ATAC Fracturas: 2,93% vs 1,90%,
OR 1.03
Anastrozol Tamoxifeno 95% CI 1,15–1,55;
p<0·0001),
CA endometrio 0.03% 0.1%
Infarto del
0.27% 0.27%
miocardio
EVC 0.16% 0.28%
Fracturas 2.9% 1.9%

Eventos adversos
BIG 1-98

Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41


Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast
cancer: patient-level meta-analysis of the randomised
Early Breast Cancer Trialists’
trials
Collaborative Group (EBCTCG)*
N= 31 920 pacientes

Lancet 2015; 386: 1341–52


Conclusiones de adyuvancia en postmenopáusicas
Inhibidor de aromatasa es mejor que Tamoxifeno

A favor En contra

- Beneficio absoluto de SLR del


4%
- Sin mejoría en SG a 5 - 10 - Aumento del riesgo
años vs Tamoxifeno de fracturas por
- Sin aumento del riesgo de osteoporosis a 3-5%
cáncer de endometrio ni
tromboembolismo
Categoría 1 - NCCN

NCCN Guidelines Version 2.2017


SWITCHING
BIG 1-98: Trial Design Objetivos
Thürlimann, Aparna Keshaviah, Alan S. Coates et al. (1) Supervivencia libre
de enfermedad
Ensayo clínico aleatorizado, (2) Supervivencia global
A multicéntrico, fase III
L
E A Tamoxifen n=2459
A
T B Letrozol (Femara®) 8010 pts
n=2463
Ca de mama
O temprano
R C Tamoxifen Letrozol n=1548 Pos-
I menopausicas
Z D Letrozol Tamoxifen n=1540
A
D
O 0 2 5 Años
 1998- 2003
1.RE+ (100%)
 El analisis primario compara letrozol vs tamoxifen
 Media de seguimiento : 25,8 meses
2.N=8,010

Update of Thürlimann et al. J Clin Oncol. 2005;23:6S.


Tamoxifeno  Letrozol Letrozol  Tamoxifeno

SLR 86.2% vs 87.9%, HR SLR 87.6% vs 87.9%, HR


1.05 (0.84–1.32), p=NS 0.96 (0.76–1.21), p=NS

N Engl J Med 2009;361:766-76


Eventos adversos

Letrozol TMX > Letro Letro > TMX Valor p


Tromboembolismo 2.4% 4.1% 4.9% 0.001
EVC / TIA 1.4% 1.7% 1.9% 0.74
Isquemia cardiaca 5.7% 6.1% 7% 0.45
Sangrado transvaginal 5.1% 6.4% 7.5% 0.001
Fracturas 9.8% 9.4% 7.5% 0.02

N Engl J Med 2009;361:766-76

N Engl J Med 2009;361:766-76


Inhibidores de aromatasa: Después de 2 -3 años de
tamoxifeno
Switch trial
2-3 años previos de 3-2 y Tamoxifeno
(ITA, ARNO/ABCSG 8,
IES) Tamoxifeno 3-2 años de IA

0 Tiempo (años) 5
Seguimiento SLE SG
ARNO T A 30.1 meses SLE 93.5 vs 89.3% HR=0.53
Anastrozole vs HR=0.66 P = 0.045
Tamoxifen P=0.49
ABCSG8 T A 60 meses 0.91 (0.75-1.103) 0.87 (0.64-1.16)
Anastrozole vs P = 0.33 P = 0.33
Tamoxifen
ITA 128 meses Na 0.79 (0.52-1.21)
Anastrozole vs SLR 0.64 (0.44-0.94) P = 0.3
tam P = 0.02

IES T E 91 meses 0.81 (0.72-0.92) HR 0.53 (0.75-0.99)


Exemestane vs
P <0.001 P <0.04
tam
N= 4742 10 años : HR 0,89 (0,78-1,01)*
TEAM 5 años 1.06 (0.91-1.24) 1.00 (0.89-1.14)
Exemestane vs tam P = 0.42 P >0.99

*JCO , published online May 3, 2017 Schiavon and Smith Breast Cancer Research 2014, 16:206
Patterns and reasons for switching classes
of hormonal therapy among women with early-stage
breast cancer
Cohorte de 3265 pacientes
Marilyn L. Kwan et al Carolina del Norte
2005-2013

446 pacientes
290 pacientes
Cancer Causes Control. 2017 Jun;28(6):557-562.
Conclusiones de terapia “switch”
Una opción para modular efectos adversos
A favor
- Osteoporosis
- Perfil metabólico
- Depresión
- Artralgias
- CA de endometrio
- Sx vasomotores

Categoría 1 NCCN

NCCN Guidelines Version 2.2017


DURACION DEL TRATAMIENTO
ADYUVANTE CON TAMOXIFENO
Pico de recurrencias
25 Total Tumour size (>3 cm)
Node 0 ER +ve
20 Node 1-3 ER -ve
Node (4+) Premenopausal
Hazard of Tumour size (<1 cm) Postmenopausal
15
recurrence Tumour size (1.1-3 cm)
by yearly
interval 10

0.5 1.5 2.5 3.5 4.5 5.5 6.5 7.5 8.5 9.5 10.5
Time (years)

ER, oestrogen receptor Saphner T et al. J Clin Oncol 1996


Baum M. ASCO 2005, poster 612
Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping
at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer:
ATLAS, a randomised trial

Christina Davies, Hongchao Pan, Jon Objetivos


Godwin et al. (1) Supervivencia libre de recurrencia
(2) Supervivencia global

1:1
Continuar Tamoxifeno
n = 12,894 durante 10 años
Cancer de mama (n = 6,454)
temprano R
Que completaron 5 años de Suspender Tamoxifeno
Tamoxifeno a los 5 años
(n = 6,440)

- 1996 a 2005
- Inclusión: CA de mama temprano con RH +, premenopáusicas
1.N=12,894 - efectos adversos
2.N=6,846 - análisis de efectividad

Lancet 2013; 381: 805–16


Duración de Recurrencia a Riesgo de recurrencia a Riesgo de recurrencia a
tratamiento 15 años (%) 5-9 años 10+ años P-value
con HR (95% CI) HR (95% CI) (Todos los
tamoxifeno años )

5 años 711 (25.1%) 0.90 0.75


10 años 617 (21.4%) (0.79-1.02) (0.62-0.90) .002

Recurrencia Muerte cáncer especifica


SLR 617 vs 711, RR 0·84,
95% CI 0·76–0·94; p=0·002

MCE 331 vs 397, p=0.01

Tamoxifeno
hasta 10 años Hasta 5 años
Muerte (n = 3,428) (n = 3,418)
Apego al tratamiento
10 a 5.8% 6.0%

‣ 5 años = 90% 15 a 12.2% 15.0%


‣ 10 años = 77%
Lancet 2013; 381: 805–16
ATLAS: Effect of 10 vs 5 Years of Adjuvant
Tamoxifen in the First 2 Decades After
Diagnosis
Comparación de mortalidad

10 vs 5 años de 5 vs 0 años 10 vs 0 años de


Tamoxifeno Tamoxifeno Tamoxifeno (Estimado de
Causa de mortalidad (ATLAS) (EBCTCG) incremento)
Debido a sus efectos
secundarios (Cancer de 0.2% perdida 0.2% perdida 0.4% perdida
endometrio y embolismo
pulmonar)
Debido a cancer de mama 3% ganancia 9% ganancia 12% ganancia

La gráfica anterior muestra que el riesgo de muerte causado por los efectos secundarios de
tamoxifeno se ve ampliamente compensado por el beneficio en la reducción del riesgo de
muerte por cáncer de mama proporcionada por 10 años de terapia con tamoxifeno

Davies et al., SABCS 2012; abstract S1-2


Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10
years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early
breast cancer (ATTOM) Objetivos
Richard Gray, Daniel Rea, Kelly Handley et al. (1) Supervivencia libre de
Ensayo clínico aleatorizado, fase III recurrencia
(2) Supervivencia global
6,934 mujeres

1991-2005 Grupo 1 (n=3,485)


Tamoxifeno 20 mg VO
Ca de mama invasor (53% GL – y 31% qd x 5 años
GL +)

RE+ (39%) o RE no realizado (61%) Grupo 2 (n=3,468)


176 centros Reino Unido,
Tamoxifeno 20 mg VO qd
x 10 años
Completado 4+ años tamoxifeno
ayduvante

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5)


SLR 580 vs 672 eventos
RR=0.85 (95%CI 0.76-0.95)
p=0.003

SG 404 vs 452 muertes por


cáncer, RR=0.88 (95%CI
0.77-1.01; p=0.06)

JCO, ASCO, 2008: 513


J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5
Conclusiones de terapia extendida

ECOG, Scottish & NSABP B-14 1,588


- Reduce la MCE 25%
ATLAS 11,646
después 10 años
aTTom 6,953
Total 20,187
- Aumenta el intervalo
ATTOM + ATLAS libre de enfermedad

Mortalidad cancer
Supervivencia global
especifica

De 5-9 años 0.97 (0.84-1.15) 0.99 (0.89-1.10)

10 años 0.75 (0.65-0.86) 0.84 (0.77-0.93)


Todos los años 0.85(0.77-0.94) 0.91 (0.84-0.97)

Categoría 2A - NCCN
Gray et al, ASCO, 2013
NCCN Guidelines Version 2.2017
TERAPIA EXTENDIDA CON
INHIBIDORES DE AROMATASA
Inhibidores de aromatasa: Después de 5 años de Tamoxifeno
Randomización

Estudios de terapia Inhibidor de aromatasa


adyuvante 5 años previos de tamoxifeno
(MA17, ABCSG 6a, No tratamiento
NSABP33)
0 Tiempo (años) 5

FU SLE TSLE SG
MA 17 30 HR=0.58 HR=0.6 HR=0.82
Letrozol vs placebo meses SS 1 NS
SS HR=0.61 para ganglios
+
SS
ABCSG 6a 60.4 HR=0.64
Anastrozol vs meses SS ND
no tratamiento
NSABP 33** 30 HR=0.68
Exemestano vs meses NS ND
placebo
MA 17: Goss PE SABCS 2005 presentation
**Cerrado prematuramente ABCSG 6a: Jakesz R ASCO 2005 Poster 526
Extending Aromatase-Inhibitor Adjuvant
Therapy to 10 Years (MA 17 R)
Paul E. Goss, M.D., Ph.D., James N. Ingle, Objetivos
Supervivencia libre de recurrencia
Fase III

Letrozol 2,5 mg por


n = 1918 otros 5 años
Cancer de mama
temprano R
Que completaron 4,5 – 6
años de IA , tamoxifeno Placebo por 5 años

Mediana de seguimiento de 6,3 años


Estratificación :
- Estatus ganglionar
- Si QT adyuvante
- Intervalo desde la ultima dosis de AI
- Duración previa de uso de TMX
N Engl J Med 2016;375:209-19.
HR 0.42 (95% CI, 0.22 a 0.81)
93%

94%

HR0.97 (95% CI, 0.73 a 1.28;


P = 0.007
P = 0.83

95%

91%
HR 0.66 (95% CI, 0.48 a
0.91; P = 0.01

Mayores fracturas en el grupo de letrozol p =0.001 y osteoporosis p< 0.001


QoL similar en ambos grupos N Engl J Med 2016;375:209-19
ASCO meeting 2016.
Obj prim:
ESTUDIOS EN CONTRA SLE

• NSABP –B 42 : 5 años de letrozol más vs placebo


– 3,966 pacientes , 50% gl. positivos , apego 60% , mediana
de seguimiento : 6,9años
– SLE 84.7% letrozol vs 81.3% con placebo [HR] = 0.85, P =
.048). SG 91.8% con letrozol vs 92.3% (HR = 1.15, P = .22).
• DATA 6 vs 3 años de anastrozol (HR 0.6)
– 83 vs 79,4 %HR 0.79 (P = .07)
• IDEAL : 7,5 VS 10 años de letrozol (60% T L)
– SLE 88.4% con 7,5 años vs 87.9% para 10 años (HR =
.96, P = .70).
– SG : 93.5% y 92.6%, (HR = 1.08, P = .59).
– Disminución de segundos primarios (HR = 0.37, P = .008),
pero con una reducción absoluta de 1%.

SABCS 2016
SOLE(Study of Letrozole Extension)
Colleoni M et al Objetivo primario : SLR

Presented By Marco Colleoni at 2017 ASCO Annual Meeting


60 meses de seguimiento
Supervivencia Libre de
Supervivencia Global
progresión

Efectos adversos esperados y similares en


SLR a distancia HR = 0,88; IC del 95%: 0,71- ambos grupos , QoL mejor en intermitencia
1,09 (tendencia)

Presented By Marco Colleoni at 2017 ASCO Annual Meeting


Conclusiones de terapia extendida
Resultados dispares
¿A quienes ?
NSBAP-B42

- Ganglios (+) (MA17R, DATA)

- QT previa (MA17R, DATA)

- Previo TAM (DATA, B42)

- ER y RP + (DATA)

- Tumores grandes (DATA)

Categoría 2A – NCCN

Después de TAMOXIFENO 2B- NCCN San Antonio Meeting 2016 , NSBAP –B42 trial
Tjan-Heijen, San Antonio Meeting 2016 , DATA trial
NCCN Guidelines Version 2.2017
¿CUÁL ES EL MEJOR INHIBIDOR DE
AROMATASA?
Exemestane Versus Anastrozole in Postmenopausal
Women With Early Breast Cancer: NCIC CTG MA.27—A
Randomized Controlled Phase III Trial
Goss P y Cols. Objetivo prim:
5 años de Supervivencia
Aleatorizado, libre de evento
multicéntrico. seguimiento
Exemestano
(n=3,789 vs
Anastrozol
(n=3,787) SLE 91% vs 91.2%, 1.02
- Inclusión: CA (95% CI, 0.87 to 1.18);
de mama P=0.85
temprano,
postmenopáus
icas
1.RE+ (100%) Efectos adversos Exemestane Anastrozol Valor de p
2.N=7,576 Virilización 1% 0% <0.001
Osteoporosis 31% 35% 0.001
J Clin Oncol 31:1398-1404, 2013
Comparative Efficacy and Safety of Adjuvant Letrozole Versus
Anastrozole in Postmenopausal Patients With Hormone
Receptor–Positive, Node-Positive Early Breast Cancer: Final
Results of the Randomized Phase III Femara Versus
Anastrozole Clinical Evaluation (FACE) Trial

Ian Smith, Denise Yardley, Howard Burris, et al


Objetivos
• Letrozol vs Anastrozol por 5 años
Supervivencia libre de recurrencia
• 4136 pacientes

84,9% 89,9%

82,9% 89,2%
P = .3150
P = .7916

Sin diferencias en toxicidad


J Clin Oncol 2017
¿Cual es el mejor IA?

ATAC BIG 1-8

Utilizar TMX o
Letrozol en IMC >
30 kg/m2 J Clin Oncol 30:367.2012
Estrategias de tratamiento anti-hormonal adyuvante

5 años 10 años (terapia extendida)


Cat 1
Pre Tamoxifeno+/- SO
Tamoxifeno
menopausia
IA+/- SO IA Cat 1

TMX, 2-3 años IA Cat 1


Post
menopausia IA, 2-3 años TMX Cat 1

Cat 1
IA 5 años IA 5 años

TMX, 2-3 años IA 5 años Cat 2B

TMX, 5 años TMX, 5 años


J Clin Oncol 24:2444, 2006 / NCCN Guidelines Version 2.2017
Cáncer de mama in situ
• 50-75% expresan RE y/o RP
NSABP B-35 :
NSABP B-24 + UK/ANZ Anastrozol
DCIS: Tamoxifeno 3104 Pacientes
95%
Risk HR CI
DCIS Recurrencia 0.75 (0.61 –
3375 0.92)
Contralateral 0.5 (0.28 –
CDIS 0,87)
Contralateral 0.79 (0.69 –
Ca invasivo 1,01)

No disminución de mortalidad

Cochrane Database Syst Rev. 2012;10:CD007847


Lancet. 2016;387(10021):849
Exp Mol Pathol. 2001;70(3):303.
TRATAMIENTO ENDOCRINO
ENFERMEDAD METÁSTASICA
2016  cambio de standard en el tratamiento
Aromatasa en tejidos periféricos
sistémico de lasubcutánea
(Grasa enfermedad, músculo , hígadohormonosensible
cerebro)
,

metastásica
•Nuevas terapias sistémicas
– Fulvestrant superior a IA en pacientes de Novo
– Combinación con Inhibidores de ciclinas como “nuevo
standard” en primera – segunda líneas
•Mecanismos de resistencia trazables y accionables
– Mutaciones de PI3K
– Mutaciones de ESR1 (No dar IA)

Lluch A., Venciendo la Resistencia Endocrina. Papel de Inhibidores de m-TOR en la Clínica, Tour Breast Cancer 2017
Primera
línea
RE/RP+

Primera
línea
IA+
CDK4/6
inhibidor
Ribociclib+Letrozol: 25 meses
Supervivencia
global

Lancet , December 6, 2016, Published Online http://dx.doi.org/10.1016/ S0140 6736(16)32419-9


Factores que determinan la elección del
tratamiento

Elección
del
tratamiento
Características Características
de la enfermedad de la paciente
Terapia (neo)adyuvante
Carga de enfermedad
Preferencia de la paciente (oral
Costo o IV)
Respuesta a terapias
previas Edad, PS , comorbilidades

Intervalo libre de
Guías y
enfermedad recomendaciones Estatus menopaúsico SI vs NO

Estatus de HR (ER y PgR)


HER 2, ki 67% Aspectos socioeconómicos y
psicológicos (ej.: distancia
Agresividad de la desde la casa al hospital,
enfermedad NCCN Guidelines Version 2.2017
costos)
NCCN Guidelines Version 1.2016º
Resistencia primaria
1.Recaída durante los primeros dos años
de TE adyuvante o progresión durante Crisis visceral
los primeros 6 meses de TE en 1.Disfunción orgánica severa evaluado por
enfermedad metastásica. signos y síntomas o estudios paraclínicos
y con una evolución rápida y progresiva.
Resistencia secundaria La crisis visceral no es la mera presencia
2.Recaída durante la adyuvancia pero de metástasis viscerales, pero implica el
después de 2 años de tratamiento o compromiso visceral importante que
dentro de los primeros 12 meses de conlleva a la indicación clínica de un
completarla. Progresión después de 6 tratamiento rápido y eficaz.
meses de TE en enfermedad
mestastásica.

Nivel de evidencia: Nivel de evidencia: opinión


opinión de experto de experto Consenso: 95%
Consenso: 67%
ABC 3 ,The Breast 31 (2017) 244e259
METASTASICO
POST-MENOPAUSICAS

PRIMERA LINEA
HORMONAL
OPCIONES DE HORMONOTERAPIA
PRIMERA LINEA
Mujeres post-
menopáusicas

Monoterapia Terapia combinada


• Inhibidores de aromatasa
no esteroideos • Ribociclib + letrozol
(anastrozol, letrozol) (Cat 1)
• Inhibidor de aromatasa • Palbociclib+ letrozol
esteroideo (exemestano)
• SERMS (Cat 1 )
(Tamoxifeno/Toremifeno) • Anastrozol +
• Fulvestrant Fulvestrant

NCCN 2.2017
Ensayos clínicos en Primera Línea
IA frente a TAM; Tiempo a la Progresión
TPT meses P
1.0 TAM AI
0.9
LET 9.4
< .0001
0.8 TAM 6.0
0.7 ANA 10.7
.022
0.6 TAM 6.4
0.5 EXE 10.5
.028
0.4 TAM 5.5
0.3
0.2
0.1
0.0
0 6 12 18 24 30 36 4

Time (in months)


Mehta. SABCS 2011, Abstract S1-1; Bergh. J Clin Oncol. 2012 [Epub ahead of print]; Nabholtz. Eur J Cancer.
2003;39:1684-1689; Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2003;21:2101-2109; Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol.
Estudios en combinación
fulvestrant + anastrozol vs anastrozol
en primera línea : FACT
SLP

SG

67% antiestrógenos adyuvantes previos

Bergh et al, J Clin Oncol 2012: 1919-1924


Estudios en combinación
fulvestrant + anastrozol vs anastrozol:
SLP SWOG S0226
SOBREVIDA GLOBAL
SG

40% Tamoxifeno adyuvante previo


39% estadío IV de novo

41% pacientes en el brazo de anastrozol


fueron cruzadas a fulvestrant a la
progresión

Mehta et al, NEJM 2012: 367: 435-444


Activity of Fulvestrant 500 mg Versus Anastrozole 1 mg As First-Line
Treatment for Advanced Breast Cancer: Results From the FIRST Study
John F.R. Robertson, Antonio Llombart-Cussac, Janusz Rolski et al.
Phase II randomizado
Post-menopausicas EC IIIB o IV, ER/PR [+] , HT adyuvante previa
permitido (> 12 meses 25%)/Sin tto endocrino previo (75%)
Objetivo primario : Beneficio clinico (No diferencias)

SLP SG

Fulvestrant (n=102) 23.4 meses Fulvestrant (n=102) 54.1 meses


Anastrozol (n=103) 13.1 meses Anastrozol (n=103) 48.4 meses

Beneficio clínico: OR1.30; 95% CI, 0.72 a 2.38; P = .386 J Clin Oncol 27:4530-4535, 2009
Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-
positive advanced breast cancer (FALCON): an international,
randomised, double-blind, phase 3 trial
John F R Robertson, Igor M Bondarenko, Ekaterina Trishkina et al
Objetivo primario
2012-2014 N=230
20 países Grupo 1 Supervivencia libre
- Inclusión: 1:1 Anastrozol 1 mg de progresión
Mujeres Una tableta al día + (RECIST 1.1)
postmenopáusi Fulvestrant (placebo)
cas, ≥ (Día 1, 14, 28 y cada 28 días)
RE + y/o RP + A
CaM localmente N=232
N=450
avanzado o Grupo 2
metastásico Estratificación :
Fulvestrant 500 mg ELA vs metastásica
≥ 1 lesión medible
(Día 1, 14, 28 y luego cada 28 QT vs no QT
o no medible
ECOG 0-2
días) + Anastrozol Enfermedad
(placebo) 1 mg VO qd medible o no
medible
Lancet 2016; 388: 2997–3005
SLE población total

16,6 meses [HR] 0·797, 95%


CI 0·637–0·999,
BC : 78% vs 13,8 meses p=0·0486
74%

SLE con
enfermedad SLE sin enfermedad
visceral visceral

Lancet 2016; 388: 2997–3005


Resumen del tratamiento con Fulvestrant
1era línea

Tratamientos TBC (%) TRO (%) TAP (m) SLP (m) SG (m)

FACT: FUL 250 + ANA


55.1 vs 55.0 33.6 vs 31.8 10.8 vs 10.2 — 37,8 vs 38,2
vs ANA6

SWOG S0226: ANA +


— — 10,8 vs 10,2 15.5 vs 13.5 41,3 VS 47,7
FUL 250 vs ANA

FIRST 72,5% vs 67% 36 vs 35,5%


NA vs 12 23 vs 13 54,1 vs 48,4
FUL VS ANA P = .947
16,6 vs 13,8
FALCON
78 vs 74% 46 vs 44 20 vs 13 p=0·0486 ND
Anastrozol vs Fulvestrant
Inhibidores de CK 4/6
Regulación
Pl3K/Akt (ER/PR/AR) Wnt/β-catenin
NF-κB STATs MAPKs p53

La ciclina D : Regulada p53 ,


p21
receptores de TK, hormonas
Supresores de CDK4/6
Cyclin D
tumor

E2F RB p16

M G0

G1 R
E2F
Gene P P
G2 S transcription P P
RB

Inactive Ciclina D1 es amplificada en un


15-20% en los canceres de mama

R = restriction point

Lange et al. Endocrine-Related Cancer 2011;18:C19–C24


Inhibidores de CK 4/6
Abemaciclib
Palbociclib

MONARCH trials

PALOMA trials

Ribociclib

MONALEESA trials

http://web2.sacrocuore.it/oncologia/Oncologia_11_nov15/Turazza.pdf
PALOMA-1 (TRIO-18): Randomised
Finn R. et al
Phase II Trial
Part 1: Toda la población Part 2: Biomarcador Positivo
A 1:1 A PD0332991
L PD0332991 L
125 mg QDa + 125 mg QDa +
E E
Letrozol Letrozol
A A
2.5 mg QD 2.5 mg QD
T RÈ+, HER2– T
RE+, HER2–
O 1:1 con CCND1 O 1:1
R amp y/o R
I perdida de I
Z p16 Z
A Letrozol
Letrozol A
C 2.5 mg QD
2.5 mg QD C
I I
O O
N N

N = 66 N = 99
• Mujeres post-menopausicas , primera línea RE +/ HER 2-,enfermedad medible RECIST
o solo en hueso , ECOG 0-1, no mets en SNC
• Objetivo primario : SLE (9 a 13,5)
• Estratificación : Sitio de enfermedad e intervalo libre de enfermedad

1. Clinicaltrials.gov; NCT00721409 2. Finn RS, et al SABCS; December 4-8, 2012; San Antonio, TX. Abstract S1-6. aSchedule 3/1
Mediana de seguimiento 29 ,6 SLP 20.2 vs 10.2 meses,
meses HR 0·488, 95% CI 0·319–
0·748; p=0.0004
100

90 Palbociclib plus letrozole


Letrozole
80
Progression-free survival, %

70

60

50

40

30

20

10
HR 0.488 (95% CI 0.319–0.748; one-sided P=0.0004)
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Number at risk Time, months
Palbociclib letrozole 84 67 60 47 36 28 21 13 8 5 1
Letrozole 81 48 36 28 19 14 6 3 3 1
Finn et al. Lancet Oncol. E-pub Dec 16, 2014
ASCO 2017
Resultados de SG
PALOMA 1

OS: Phase 2 (ITT)

Presented By Richard Finn at 2017 ASCO Annual Meeting


PAL + LET (n=83) LET (n=77)
Todos los Todos los
Efectos adversos, % grados G3/4 Grados G3/4
Cualquier efecto adverso 99 76 84 21
Neutropenia 75 54 5 1
Leucopenia 43 19 3 0
Fatiga 41 5 23 1
Anemia 35 6 6 1
Nausea 25 2 13 1
Artralgia 23 1 16 3
Alopecia 22 n/a 3 n/a
Diarrea 20 4 10 0
Bochornos 21 0 12 0
Trombocitopenia 17 2 1 0
Hiporexia 16 1 7 0
Disnea 16 2 8 1
Nasofaringitis 16 0 10 0
Dolor lumbar 11 0 16 1

LET=letrozole; n/a=not applicable; PAL=palbociclib.


One (1%) grade 5 event occurred in the PAL + LET group (from disease progression); none occurred in the LET group.

● No casos de neutropenia febril


Finn et al. Lancet Oncol. E-pub Dec 16, 2014
NIP y NIQ varian en severidad y complicaciones porque
son causadas por diferentes

Células afectadas por el tratamiento

Progenitor Progenitor
Célula Progenitor mieloide granulocito/
madre multipotencial común macrófago Mieloblasto Promielocito Mielocito Metamielocito Neutrófilo

Células que se dividen Células que no se dividen

Neutropenia inducida por palbociclib Neutropenia inducida por quimioterapia


(NIP)1,2 (NIQ)2-4
Detención del ciclo celular sin muerte de
Daño al ADN y apoptosis de de los precursores
Mecanismo los precursores de neutrófilos en
de neutrófilos en proliferación
proliferación

Reversibilidad Recuperación rápida Recuperación lenta

1. Johnson SM, et al. J Clin Invest. 2010;120:2528−36


2. Sacaan A, Hu W. Pfizer data en archivo. 2014
3. Helleday T, et al. Nat Rev Cancer. 2008;8:193−204
4. Curtin NJ. Nat Rev Cancer. 2012;12:801−17
Palbociclib and Letrozole in Advanced
Breast Cancer
PALOMA
Richard S. Finn, Miguel Martin, M.D., Hope S. Rugo,
2
• Multicéntrico, internacional, randomizado, doble ciego, fase III.
Estratificados por sitio de enfermedad (visceral vs no-visceral),
Intervalo libre de enfermedad (metastásico de novo; ≤ 12 meses vs >
12 meses), hormonoterapia previa adyuvante o neoadyuvante (si o no)

Mujeres
Palbociclib 125 mg QD ( esquema3/1 )
postmenopausicas con
+ Letrozol 2.5 mg QD
RH +/HER2-
(n = 444)
Sin tratamiento previo
No resistencia a AI
Placebo ( esquema 3/1 )
Enfermedad avanzada 2:1
+ Letrozol 2.5 mg QD
(N = 666)
(n = 222)

• Objetivo primario: SLE por investigador


• Objetivos secundarios: Respuesta, SG, seguridad, biomarcadores,
outcomes reportados por los pacientes.

N Engl J Med 2016;375:1925-36.


24,8 meses

14,5 meses

Resultados Palbociclib + Placebo +


OR (95% CI) p
Letrozol Letrozole
Población ITT n = 444 n = 222
TRO,* % (95% CI) 42 (37.5-46.9) 35 (28.4-41.3) 1.40 (0.98-2.01) .0310
BC,† % (95% CI) 85 (81.2-88.1) 70 (63.8-76.2) 2.39 (1.58-3.59) < .0001

Neutropenia con palbociclib (1,6%)


Fatiga con placebo (0,9%)
Una muerte en el estudio, en el brazo placebo
N Engl J Med 2016;375:1925-36.
Ribociclib as First-Line Therapy
for HR-Positive, Advanced Breast Cancer
MONALEESA 2 Obj. Prim: SLE
G.N. Hortobagyi, S.M. Stemmer, H.A. Burris, (Recist 1.1)

N=334
2
• Postmenopausicas Ribociclib + Letrozole
• ER+/HER-2 neg Ribociclib 600 mg/ día
3 semanas on / 1 sem off
•Ca avanzado
• Primera linea

• IA– resistentes excludias 1 Placebo + Letrozole


Letrozol 2,5 mg / día
N= 668 N= 334

N Engl J Med 2016;375:1738-48.


Mediana de seguimiento : 26,4 meses
PFS (investigator-assessed) – ITT population
54,7%
NA*

35,9%

14,7 meses*

SLE actualizada : 25,3 meses vs 16


meses * N Engl J Med 2016;375:1738-48.
ASCO 2017
MONA LEESA 2: Adverse events

Hortobagyi GN et al, New Engl J Med, 2016 (published online on October 8)


ASCO 2017
CONCLUSIÓN
Primera Línea de Tratamiento Hormonal para CMM HR+

• Los IA eran el estándar de tratamiento inicial de mujeres


posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado HR+
• Fulvestrant 500 mg es una opción válida para pacientes en
primera línea de enfermedad metastásica, sin tratamiento
previo
• Inhibidores de Ciclinas (Palbociclib, Ribociclib), como
Primera Línea de tratamiento, ofrecen mejores
resultados en SLP

Abreviaturas: HR, receptor hormonal; SLP, sobrevida libre de progresión; THP, tiempo hasta progresión.
1. Bonneterre J, et al. Cancer. 2001;92(9):2247-2258; 2. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2001;19:2596-2606;
3. Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol. 2008;26(30):4883-4890; 4. Howell A, et al. J Clin Oncol. 2004;22(9):1605-1613.
METASTASICO
POST-MENOPAUSICAS

SEGUNDAS LINEAS
OPCIONES DE HORMONOTERAPIA
SEGUNDAS LINEAS
Mujeres post-
menopáusicas

UN AGENTE DOS AGENTES


Fulvestrant Everolimus + exemestano
Inhibidores de aromatasa Palbociclib + Fulvestrant
Tamoxifeno o torimifeno (Cat1)
Acetato de megestrol Fulvestrant + Everolimus
Fluoximesterona
Etinil estradiol

NCCN 2.2017
CONFIRM: Effect of Fulvestrant 500 mg vs
250 mg on Survival in Postmenopausal
Women Objetivo primario: SLE
(N = 735)

* Crossover permitido
A N=362
L
Criterios de elegibilidad: E Fulvestrant 500 mg
• Postmenopausica A
IM 0, 14, 28, y cada 28 dias
• RH positivo T
O
•Metastasico R N=374
• Progresión de la I
enfermedad , durante o Z Fulvestrant 250 mg
A IM dias 0, 28, y cada 28 dias
despues de la terapia
C (placebo el dia 14)
hormonal (2 da lìnea) I
O
N

Di Leo et al., SABCS 2012; abstract S1-4


J Clin Oncol 28:4594-4600, 2010
Resultados Tiempo Fulvestrant Fulvestrant P
al analisis 500 mg 250 mg HR (95% CI)
Median SLE Primero 6.5 meses 5.5 meses 0.80 (0.68-0.94) 0,006

Median SG Primero 25.1 meses 22.8 meses 0.84 (0.69-1.03)


Median SG Final 26.4 meses 22.3 meses 0.81 (0.69-0.96)

†First analysis was performed at 50% maturity


‡ Final analysis was performed at 75% maturity

Disminución de un 20% de reducción de riesgo de recurrencia


Terapia subsecuente : 60% QT , el resto hormonoterapia
Di Leo et al., SABCS 2012; abstract S1-4
QoL y toxicidad similar en ambos brazos Di Leo et al., SABCS 2012; abstract S1-4
Fulvestrant -2da línea - Estudios fase III
Estudio Regimen Pts (n) SLP SG
(m) HR (m) HR

Fulvestrant 250
351 3.7 0.93 NR
EFECT
Exemestano 342 3.7 NR
Fulvestrant 250 1.00 0.95
+ Anastrozol 243 4.4 (0.83-1.21) 20.2 (0.76-1.17)
(p=0.98) (p=0.61)
SOFEA Fulvestrant 0.95 1.05
231 4.8 (0.79-1.14) 19.4 (0.84-1.29)
(p=0.56) (p=0.68)
Exemestano 249 3.4 21.6
Fulvestrat 500 Global:
0.80
0.84
(0.68-0.94)
362 6.5 25.1 (0.69-1.03)
CONFIRM (p=0.006)
(p=0.091)
Antes IA:
0.85 (0.67 -1.08)
Fulvestrant 250 374 5.5 22.8

1. Robertson JFR, et al. Cancer. 2003;98(2):229-238; 2. Chia S, et al. J Clin Oncol. 2008;26(10):1664-1670; 3. Di Leo A, et al. J Clin
Oncol. 2010;28(30):4594-4600; 4. Johnston S, et al. EBCC, 2012; abstract LBA2.
PALOMA-3: Phase III Study Design
Estratificados por metastasis
visceral (si/no), sensibilidad
previa a terapia endocrina ,
status de menopausia
Pts con HR+/HER2-
MBC; progresión Palbociclib 125 mg QD
despues de terapia 3 semanas on/1 semana off +
endocrina , Fulvestrant 500 mg IM c4sem
≤ 1 quimioterapia (n = 347)
para enfermeda Tx a la PD, toxicidad ,
avanzada o retirada del estudio
Pre-peri- Placebo 3 semanas on/1 semana
postmenopausicas off +
(20%) Fulvestrant 500 mg IM c4sem
(N = 521) (n = 174)
2013-2014

• Objetivo primario: SLE por investigador


• Objetivos secundarios : ORR, CBR (CR, PR, or SD for ≥ 24semanas), SG,
resultados evaluados por los pacientes, seguridad

Cristofanilli M, et al. SABCS 2015. Abstract P4-13-01.


Seguimiento a 8.9 meses
Palbociclib + Placebo +
fulvestrant fulvestrant
n= 347 n= 174
SLP media, meses 9.5 4,6
(IC 95%) (2-11) (3.5 - 5.6)
HR (IC 95%) 0.46 (0.36 - 0.59)
Valor P <0.0001

Neutropenia febril y descontinuaciones


similares en ambos grupos
Resultado, % Palbociclib + Placebo + Odds Ratio P Value
(95% CI) Fulvestrant Fulvestrant (95% CI)
(n = 345) (n = 172)
Población ITT
 TRO 19 9 2,47(1.36-4.91) .0019
 BC 67 (61.3-71.5) 40 (32.3-47.3) 3.05 (2.07-4.61) < .0001

PIK3CA mutación fue detectada en el ADN plasmático de 129 (33%) de los


Ninguno de los estados de PIK3CA , ni el nivel de expresión de los receptores
hormonales afectaron significativamente la respuesta al tratamiento
J Lancet Oncol 2016; 17: 425–39
MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant
in Women With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Who
Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy
George Sledge et al

Sledge GW Jr, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer
Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017 Jun 3:JCO2017737585.
ASCO 2017
TRO 48.1% (95% IC, 42.6% a 53.6%) vs 21.3% (95% IC, 15.1% a
27.6%) en el brazo control

Sledge GW Jr, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer
Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017 Jun 3:JCO2017737585.
ASCO 2017
Sledge GW Jr, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer
Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017 Jun 3:JCO2017737585.
ASCO 2017
DIFERENCIAS ENTRE INHIBIDORES CDK 4/6

Palbociclib Abemaciclib Ribociclib


IC50 CDK4: 9-11 µm CDK4: 2µM CDK4: 11µM
CDK6: 15µM CDK6: 5µM CDK6: 39µM
Dosis 125 mg 200 mg dos veces al 600 mg
diariamente día (continuamente) diariamente (3/1)
(3/1)

Respuesta global 6% 17% 3%


monoterapia

Penetración SNC No Sí No

SNC, sistema nervioso central.


Tolaney SM, et al., Breast Care 2016;11:167-173.
Vía PI3k/AKT/mTOR

Factores de crecimiento:
IGF-1, VEGF, ErbB1 • La vía PI3k/mTOR es una vía de
estimulación de supervivencia y
proliferación y su hiperactivación se
observa en células resistentes a terapia
PI3K endócrina
PTEN
Akt
• 30-40% de mutaciones activantes en el
TSC2 SC1 dominio catalítico de PI3k en tumores
RE+
LKB1
mTOR
• 14-35% con expresión reducida a PTEN
S6K1
(pobre respuesta a tamoxifeno)
4E-BP1
S6 elF-4E
Producción proteica

Crecimiento Aumento de Angiogénesis


celular y metabolismo
proliferación Samuels Y, et al. Science. 2004;304(5670):554
2Stemke-Hale K, et al. Cancer Res. 2008;68:6084
Miller TW, et al. Clin Invest. 2010;120(7):2406-2413.
BOLERO-2: Phase III Study of Exemestane ± Everolimus
in Patients with ABC Progressing After NSAIs
Ensayo clínico aleatorizado,
multicéntrico, fase III
2:1
N = 724

HR+, HER2– resistente a LET


or ANA, definido como Everolimus 10 mg/dia +
• Recurrencia durante o Exemestano 25 mg/dia Objetivo primario:
dentro los 12 meses (n = 485) SLE
después de terminado Objetivos secundarios :
en tratamiento SG, ORR, CBR, seguridad,
adyuvante Placebo + QoL, marcadores oseos
• Progresión durante o Exemestano 25 mg/dia
dentro de 1 mes (n = 239)
después de terminado el
tratamiento para • Estratificación
enfermedad avanzada 1. Sensibilidad previa a tratamiento hormonal
2. Presencia de enfermedad visceral
• No crossover

Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366:520-529.


SLP 6.9 vs 2.8
meses, HR 0.43,
95%CI 0.35-0.54,
p<0.001

*SLP 10.6 vs 4.1


meses, HR 0.36,
95%CI 0.27-0.47,
p<0.001

Resultados
Evero + EXE EXE Valor de p
Supervivencia libre de progresión 6.9 meses 2.8 meses <0.001
Respuesta objetiva 9.5% 0.4% <0.001
Beneficio clínico 79.6% 59% -
SG 30,98meses 26,55 meses P=.14
*Eventos adversos G3/4 23% 12% -

Población : Edad media: 62 años , 56% con enfermedad visceral ,


84% con hormono-sensible
Tto previo : 100% Anastrozol , 16% Fulvestrant , 68% QT, 48%TMX
Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366:520-529.
EVE + EXE PBO + EXE
(n=482), % (n=238), %
Todos los Todos los
grados Grado 3 Grado 4 grados Grado 3 Grado 4
Estomatitis 59 8 0 11 <1 0
Erupción 39 1 0 6 0 0
Fatiga 36 4 <1 27 1 0
Diarrea 33 2 <1 19 <1 0
Disminución del
30 1 0 12 <1 0
apetito
Náusea 29 <1 <1 28 1 0
Neumonitis no
15 3 0 0 0 0
infecciosa
Hiperglucemia 14 5 <1 2 <1 0

* Mucositis 8%
* Neumonitis G3 en 3%
* Hiperglucemia G3 en 3%
N Engl J Med 2012; 366:520-529
TAMRAD: Estudio fase II en CMM con exposición previa a IA

Cáncer de mama metastásico TAM (20 mg/d)


(N = 111)
(n = 57)
• Hormono resistentes
• Postmenopáusicas
• RH+, HER2– R
• Terapia con IA previa
• Tamoxifeno o quimioterapia TAM (20 mg/d) + EVE (10 mg/d)
previa permitida (n = 54)

• Estratificación: Característica
resistencia hormonal
primaria o secundaria Edad 64 a

• Objetivo primario: TBC (RC Enfermedad visceral 53%


+ RP + SG) a 6 meses Resistencia hormonal 1aria 49%
• Objetivo secundario: TP,
Resistencia hormonal 2da 51%
SG, TRG y seguridad

Bachelot T, et al. J Clin Oncol. 2012;22(30):2718-2724


TAMRAD

70

Supervivencia global

CBR, % of Patients (95% CI)


60
61.1%
HR = 0.45; 95% CI (0.24-0.81 50 (47-74)

N (%) de eventos (TAM vs TAM + EVE): 31 40


42.1%
(54%) vs 16 (30%) 30 (29-56)
P = 0.007 (análisis exploratorio) TBC
20
• p = 0.045
10

1.0
TAM TAM + EVE
0.9
TP 0.8
• TAM: 4.5 meses
TTP Probability
0.7
• TAM + EVE: 8.6 meses 0.6
TAM + EVE
0.5
• HR (95% CI) = 0.54 (0.36-0.81) 0.4 TAM
• p = 0.0021 (análisis 0.3
0.2
exploratorio) 0.1
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
At risk Months
57 44 30 24 22 16 13 11 7 6 4 2 2 1 0 0
54 45 39 34 28 26 25 20 19 17 14 10 3 3 2 1

Bachelot T, et al. J Clin Oncol. 2012;22(30):2718-2724


PrECOG 0102:SanAAntonio
Randomized,
6-10, 2016
Double-Blind
Breast Cancer Symposium, December Phase II Trial of Fulvestrant plus

Everolimus or Placebo in
Post-Menopausal Women with Hormone-Receptor Positive, HER2-Negative Metastatic
Breast Cancer Resistant to Aromatase Inhibitor Therapy
Objetivo primario: SLE
Brazo A
Fulvestrant 500 mg D1 y 15
del ciclo 1, luego D1 C2-12
Aleatorización 1:1 (28d ciclos)
Brazos A & B (48
Estratificación Everolimus 10 mg PO QD semanas)
ECOG PS: 0 vs. 1
Enfermedad medible(y/n) Fulvestrant +/-
QT previa (y/n) Brazo B Everolimus
Fulvestrant 500 mg (mismo
esquema)
Placebo PO QD
Fase de continuación
Fase de inducción

10,4 meses vs 5,1 meses

SABCS 2016
BOLERO-4
• Estudio abierto, fase II, para evaluar everolimus y terapia endocrina
en pacientes con cáncer de mama metastásico / localmente
avanzado

Objetivo primario:
Primera línea Progresión de Segunda línea Supervivencia libre de
progresión en primera
la enfermedad
línea (RECIST v1.0)
Everolimus Everolimus
Secundario:
(10 mg/d PO) (10 mg/d PO) Tasa de respuesta global,
+ + tasa de beneficio clínico,
Letrozol Exemestano supervivencia global,
(2.5 mg/d PO) (25 mg/d PO) seguridad y tolerabilidad

TRO fue 42.6% (35.7%-49.7%) y BC de 74.3% (67.7%-80.1%)

Royce M, et. al. ESMO, 2016.12


BOLERO-4
Supervivencia libre de progresión (SLP)

La mediana de SLP evaluada localmente en primera línea no se había


alcanzado aún, con una mediana de seguimiento de 17.5 meses

EVE + LET
100
EVE + LET (n/N = 65/202) N = 202
Supervivencia libre de progresión, %

90 Tiempo de censura
80
Eventos de SLP, n (%) 65 (32.2)
70 Progresión, n (%) 62 (30.7)
60 Muerte, n (%) 3 (1.5)
50 Censurados, n (%) 137 (67.8)
40 Percentiles, meses
30 (Intervalo de
confianza 95%)
20
83.6 71.4 59.5 Tasa estimada de SLP por Kaplan-
Percentil 75 NE (NE-NE)
10
(77.3-88.2) (64.0-77.5) (50.5-67.4) Meier Mediana NE (18.0-NE)
0 (IC 95%), meses
Percentil 25 10.7 (7.4-14.7)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Tiempo, meses NE, no estimable
Núm. de pacientes que continúan en riesgo:
EVE + LET 202 172 153 140 134 125 105 82 61 43 26 13 6 2 1 1 0 0
Meses 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Efectos adversos : Estomatitis (67.8%), pérdida


de peso(42.6%), y diarrea (36.1%).

Royce M, et. al. ESMO, 2016.12


INHIBIDORES DE PI3K
• PAN INHIBIDORES

Pictilisib
FERGI(Fase II) en IA resistentes
BELLE 2(III): FULV +/-Buparlisib Pictisilisib + Fulvestrat vs
2da línea Fulvestrant
SLE de 5 meses a 6,9 meses (HR No incremento en SLE
0,78, 95% CI 0,67–0,89); p<0.001
• INHIBIDORES DE LA SUBUNIDAD ALFA
Taselisib
POSEIDON : Fase Ib- II Tamoxifeno +
taselisib/ placebo: SLE 4.5 en grupo palcebo vs
TAM + Taselisib 7 meses HR : 0.64

SOLAR II: 1, 2 da linea + FULV SANDPIPER en curso /Fase III /Con Fulvestrant

Baselga J, Im S-A, Iwata H, et al. Antonio Breast Cancer


Symposium; San Antonio, TX, USA; Dec 8–12, 2015. Abstract S6-01.
Resumen 2da líneas

Estudio N Mediana de SLE , meses HR (95% CI) P Value


Everolimus + exemestane: 7.8 0.45
BOLERO-21 724 (0.38-0.54) < 0.0001
Exemestane: 3.2
Everolimus + fulvestrant: 10.4 0.60
PrECOG 1022 131 0.02
(Fase 2 )
(0.40-0.92)
Fulvestrant: 5.1
Palbociclib + fulvestrant: 9.5 0.46
PALOMA-33 521 (0.36-0.59) < 0.0001
Fulvestrant: 4.6
BELLE-34 Buparlisib + fulvestrant: 3.9 0.67
(Pre-tratadas con 432 (0.53-0.84) < 0.001
inhibidor de mTOR ) Fulvestrant: 1.8

MONALEESA-35
(En curso) Ongoing study of ribociclib + fulvestrant vs placebo + fulvestrant

CI, confidence interval; HR, hazard ratio; mTOR, mammalian target of rapamycin; PFS, progression-free survival.
1. Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30:870-884; 2. Kornblum, et al. SABCS 2016. Abstract S1-02 [oral]; 3. Cristofanilli
M, et al. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439;
4. Di Leo A, et al. SABCS 2016. Abstract S4-07 [oral]; 5. www.clinicaltrials.gov (NCT02422615).
CONCLUSIONES 2DAS LINEAS

 En segunda línea se recomienda fulvestrant


500 mg c/s palbociclib (de acuerdo a
exposición previa)
 Everolimus-exemestano es una opción para
aquellas pacientes que progresen a IA no
esteroideos
 SLP de 7-9 meses
 Fármacos en desarrollo (PI3K , TORC/AKT)
Guias ASCO 2016
San Antonio meeting 2016
16/

San Antonio meeting 2016


METASTASICO
PRE-MENOPAUSICAS

• SERMS
• Ablación ovárica
• Inhibidores de
aromatasa
Combined Tamoxifen and Luteinizing Hormone Releasing Hormone ( LHRH)
Agonist Versus LHRH Agonist Alone in Premenopausal Advanced Breast Cancer:
A Meta-Analysis of Four Randomized Trials
Klijn y cols. SG
Reducción de la
probabilidad de muerte
de 22%
• Métodos
P = 0,02
• Meta-análisis HR= 0,78
• Resultados
• 4 estudios (N = 506)
‣Tamoxifeno 20 mg = 3 estudios SLE
P = 0,0003; HR = 0,70
‣Tamoxifeno 30 mg = 1 estudio
‣Gosereline = 3 estudios
‣Busereline = 1 estudio

Agonista LHRH + TMX mejor SG , SLE , TRO


J Clin Oncol 19:343-353. 2001
Tratamiento sistémico en mujeres pre-menopausicas
Enfemedad metastasica

Ablación ovárica o
Terapia endocrina previa supresión + terapia
en 1 año endocrina como mujer
ER y/o PR positiva , HER -

post-menopausica

Ablación ovárica o supresión +


terapia endocrina como mujer
post-menopausica

No terapia endocrina
previa en 1 año

Tamoxifeno

Supresion ovarica +
Tamoxifeno

NCCN Guidelines Breast Cancer Version 2.2017


Conclusiones de primera línea en
premenopáusicas

Opciones

- Tamoxifeno solo
Ablación ovárica sola
- Tamoxifeno + Ablación no es una opción
- Inhibidor + Ablación aceptable

Categoría 2A NCCN

NCCN Guidelines Version 2.2017


TRATAMIENTO NEOADYUVANTE
Estudios de neoadyuvancia endocrina
Trial Fase Brazos Duración Caracteristicas Obj. Prim. TRO Downstaging
de la población Conservación

P024 IIb-III a.Letrozol(162) 4 meses Post- Tasa de A: 55% A: 45%


b. Tamoxifeno menopausicas respuesta B: 36% B:35%
(175) RE y/o RP≥ clínica P< P=0,022
10% (palpació 0,001
T2-T4a-c,N0- n)
2, M0
Inoperables
IMPACT III A.Anastrozol 12 RE ≥1% TRO A: 37% A:44%
(113) semanas Postmenopau (Clìnica) B:36% B:31%
B:Tamoxifeno sica C:39% C:24%
(108) Operable o p-0,23
C:TMX+Anastra potencial
zol(109)
PROACT III A. Anastrozol( 3 meses RE y/ o RP TR por A: A:43,0%
228) Postmenopau ultrasoni 39,5% B:30,8%
B. Tamoxifeno sica do B:35,4% P=0,04
(223) Potencialment P=
e operable 0.029

Barroso-Sousa R et al.ecancer 2016


Trial Fase Brazos Duración Caracteristicas Obj. Prim. TRO Downstagin
de la población g

Russian NA A. Exemestano (76) 3 meses RE o RP + TR por A.76,3% A:36,6%


Trial B. Tamoxifeno (75) Postmenopausic palpación B.40,0% B. 20%
a clínica P=0.05 P=0,05
T2-T4 , N0-2, M0

ACOSOG II A. Exemestano 16-18 RE Allred score TR por A: 62,9% A: 48,1%


Z1031 (124) semanas 6-8 palpación B: 47,8% B:42.1%
B. Letrozol (128) Postmenopausic C:69,1% C:64%
C. Anastrozol (125) a

STAGE III A. Anastozol`+ 16- 18 ER ≥10% + HER- TR por A: 70,4% A: 36,8%


gosereline(98) semanas 2(-) palpación B: 40,0% B: 20%
B. Tamoxifeno+ Premenopausica 0 P=0,05
Goserelina (98) s P=0.05
Lesiones
operable y
medibles
T2, N0, M0

Los inhibidores de aromatasa: similar eficacia


Barroso-Sousa R et al.ecancer 2016
Biomarcadores
Ki-67 PEPI score
SLR SG
Pts HR Pts HR
Estudio Tiempo de Tamaño tumoral
evaluación del Ki T1/T2 0 N/A N/A 0
67 T3/T4 3 2,8 4,4 3
P024 (185) 4 meses Estado ganglionar
Negativo
IMPACT(259) 2 semanas Positivo 0 N/A N/A 0
ACOSOGZ1031(26 16-18 semas 3 3-2 3,9 3
6)
STAGE(188) 24 semanas Ki 67
0-2,7% 0 N/A N/A 0
NEWEST(211) 4 semanas >2,7-7,3% 1 1,3 1,4 1
>7,3-19,7% 1 1,7 2,0 1
>19,7-53,1% 2 2,2 2,7 2
>53,1% 3 2,9 3,8 3
RH (Allred score)
0-2
3-8 3 2,8 7 3
0 N/A N/A 0

Ellis M et al J Natl Cancer 2008,Barroso-Sousa R et al ecancer 2016


Indicaciones para
HT neoadyuvante

No candidatas a QT
1 1. Edad avanzada > 75 años
2. Tumores con RH positivos

Post-menopáusicas
2 1. Tumores localmente avanzados
2. Candidatas a Qx conservadora de mama

Protocolo
3 1. Usar inhibidores de aromatasa
(Letrozol)
2. Tomar por 4-6 meses antes de la Qx
NCCN Guidelines Version 2.2017
OTROS AGENTES EN NEOADYUVANCIA
neoMONARCH
- Fase II NeoPalAna
- Obj prim: ↓KI 67 - Fase II
- Anastrozol + Abemaciclib - Obj prim: ↓ KI 67
- 64pacientes - Anastrozol + Palbociclib
- Abe -93,5% vs Abe vs Anz - 50 pacientes
-93,1% vs Anz -71% p=0.001 - 87% vs 26% p < 0.001

FELINE
- Fase II
- Obj prim: PEPI score
- Anastrozol + Abemaciclib
- Ribociclib o placebo +
Letrozol
- En curso
Clin Cancer Res. 2017 Mar 7. ASCO meeting 2016 , ESMO meeting 2016
Gracias…