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Alvos Moleculares

da Ação dos
Fármacos
Disciplina: Química Medicinal
Prof. Magnus Sérgio
COMO OS FÁRMACOS AGEM?

Fármaco

Efeito
Farmacológico

Receptores

A interação dos fármacos com as biomoléculas de ligação


(receptores) resultam no efeito farmacológico
(farmacodinâmica)
AÇÃO DOS FÁRMACOS
• De acordo com a interação entre o fármaco e o seu sítio
de ação biológica, podemos dividi-los em 2 grupos:

Fármacos estruturalmente Fármacos estruturalmente


inespecíficos específicos

Dependem apenas das Seu efeito farmacológico


suas características depende da interação
físico-químicas (p. ex. com uma
lipossolubilidade, pKa) biomacromolécula (sítio
para promover o efeito de ação) estruturalmente
farmacológico. complementar.
Fármacos estruturalmente inespecíficos

Ex: Anestésicos gerais


> lipossolubilidade > potência
Fármacos estruturalmente inespecíficos

Ex: Anestésicos gerais


Incremento de lipossolubilidade do tiopental
Fármacos estruturalmente específicos

• Atuam ao interagir de forma específica com receptores

Biorreceptor: Fechadura
Sítio de ligação: Buraco da fechadura
Micromoléculas (fármacos): Chaves/ligantes
TIPOS DE INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
TIPOS DE INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
CHAVE ORIGINAL E CHAVE MODIFICADA = AGONISTA
• Possui estrutura semelhante ao ligante endógeno, conseguindo interagir com o
receptor e ativá-lo, ou seja, desencadeia o mesmo efeito do ligante endógeno.
• AGONISTA TOTAL: produzem o efeito máximo ocupando um número pequeno de
receptores. Quanto mais específico menos RAM
• AGONISTAS PARCIAIS: produz uma resposta parcial, mesmo ligado à todos os
receptores. PINDOLOL
• AGONISTAS INVERSOS: atuam de modo a inibir (desativar) a atividade intrínseca do
receptor livre.
• SENSIBILIZAÇÃO/ DESENSIBILIZAÇÃO:
• A estimulação constante de um receptor por um agonista resulta em um estado
de progressiva dessensibilização, ou seja, o efeito se torna cada vez menor.
• Diversos mecanismos podem ser responsáveis por este fenômeno, tais como,
alteração do receptor, sua destruição, relocalização na célula.
• Administração contínua de um antagonista gera um estado de hiperreatividade e
supersensibilidade cada vez maior do receptor ao agonista
TIPOS DE INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
TIPOS DE INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
• ESPECIFICIDADE DO RECEPTOR
• CHOQUE ANAFILÁTICO

• HIPERTENÇÃO / GRAVIDEZ – Terbutalina / Metildopa (mais a frente)


• ANTIASMATICO
1 2 1 2 3
TIPOS DE INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
Tecidos e efeitos
Musculatura
lisa
Vasos sanguineos Constrição Constrição Dilatação
Brônquios Constrição Dilatação
• T.G.I.
CHOQUE Relaxamento
ANAFILÁTICO Relaxamento Relaxamento
• Útero
Esfíncteres G.I.
HIPERTENÇÃO Contração
/ GRAVIDEZ
Contração Relaxamento

Detrusor da Relaxamento
bexiga
Esfíncter da Contração
bexiga
Vias seminais Contração Relaxamento
Íris Contração
músculo radial
Músculo ciliar Relaxamento
Coração
Freqüência Aumento
Forca de Aumento
contração
Musculatura Tremor Termogenese
esquelética Aumento da massa
muscular e da
velocidade de contração
Glicogenólise
TIPOS DE INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR

• CHAVE FALSIFICADA = ANTAGONISTA


Molécula que se liga ao receptor impedindo a ação do agonista, mas que não
exerce nenhum efeito quando ligado ao receptor.
• Antagonista competitivo: Interação com o receptor é reversível. Quanto mais
alta a concentração do antagonista, maior será a concentração do agonista
necessária para obter a resposta máxima. FLUMAZENIL
• Antagonista não-competitivo: Interação com o receptor é irreversível. Sua ação
independe da concentração do agonista. Quanto mais alta a concentração do
antagonista não-competitivo, mais baixa é a resposta máxima do agonista. AAS,
Ondansetrona
• Antagonista fisiológico: Ativa ou bloqueia mais comumente um receptor que
medeia uma resposta fisiologicamente oposta àquela do receptor do agonista.
Assim, por exemplo, no tratamento do hipertireoidismo, os antagonistas
• β-Adrenérgicos são utilizados como antagonistas fisiológicos para reverter o efeito
de taquicardia do hormônio tireoidiano endó-geno.
• Antagonista químico: Inativa o agonista específico ao modificá-lo ou sequestrá-
lo, de modo que o agonista não é mais capaz de ligar-se ao receptor e de ativá-
lo. A protamina é um exemplo de antagonista químico; essa proteína básica liga-
se estequiometricamente à classe de anticoagulantes da heparina, inativando
esses agentes
TIPOS DE INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR

Ex: Atropina, escopolamina.


Ex: AAS e outros AINEs, inibição irreversível
da COX.
ALVOS TERAPÊUTICOS

TIPOS DE ALVOS TERAPÊUTICOS


• RECEPTORES
• ENZIMAS;
• CANAIS IÔNICOS E PROTEÍNAS TRANSMEMBRANA;
• TRANSPORTADORES;
• PAREDE/MEMBRANA CELULAR;
• ÁCIDOS NUCLÉICOS: DNA E RNA.
TIPOS DE RECEPTORES

Sua ativação Leva à formação Quando ativados Funcionam como


de segundos pela ligação ao fatores que
desencadeia a mensageiros receptor formam regulam a
abertura de (AMPc, GMPc) dímeros que são expressão dos
canais iônicos regulando várias capazes de ativar genes.
Ex: atividades várias proteínas . Ex:
Receptores da celulares. Ex: Receptores Corticosteróides.
Ex: Receptores β- da insulina.
Acetilcolina
adrenérgicos
ENZIMAS COMO ALVO TERAPÊUTICO
ENZIMAS COMO ALVO TERAPÊUTICO

FÁRMACOS INIBIDORES ENZIMÁTICOS: IECA (Captopril)


FÁRMACOS QUE SÃO FALSOS SUBSTRATOS: Metildopa (metil-
norepinefrina)
PRÓ-FÁRMACO: Enalapril (Enalaprilato).
ENZIMAS COMO ALVO TERAPÊUTICO

FÁRMACOS INIBIDORES ENZIMÁTICOS: IECA (Captopril)


FÁRMACOS QUE SÃO FALSOS SUBSTRATOS: Metildopa (metil-
norepinefrina)
PRÓ-FÁRMACO: Enalapril (Enalaprilato).
ENZIMAS COMO ALVO TERAPÊUTICO

FÁRMACOS INIBIDORES ENZIMÁTICOS: AINE’s (AAS, diclofenaco)


ENZIMAS COMO ALVO TERAPÊUTICO

• INIBIÇÃO COMPETITIVA: Fármaco e o substrato (ligante


endógeno) competem pela ligação ao sítio ativo).
Ex. AZT (inibidor competitivo do vírus HIV)

• INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL: O fármaco promove alterações na


estrutura do receptor, impedindo que o substrato se ligue.
Ex. AINEs (AAS, diclofenaco, nimesulida)
ALVOS TERAPÊUTICOS
• FÁRMACOS QUE ATUAM NA PAREDE OU NA MEMBRANA
CELULAR

Ex. Antimicrobianos como Penicilinas e Cefalosporinas.

• FÁRMACOS QUE ATUAM NOS ÁCIDOS NUCLÉICOS (DNA E


RNA)

Ex. Antineoplásicos, alguns antimicrobianos como tetraciclinas,


azitromicina, cloranfenicol.
FORÇAS INTERMOLECULARES NA
FORMAÇÃO DO COMPLEXO
FÁRMACO-RECEPTOR
INTERAÇÕES QUÍMICAS
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
AS PRINCIPAIS FORÇAS ENVOLVIDAS NA INTERAÇÃO FÁRMACO-
RECEPTOR SÃO:
Forças eletrostáticas;
Interação entre dipolos e/ou íons de cargas opostas
Forças de dispersão de London (ou de Van der Walls);
Interação entre dipolos induzidos/não permanente
Interações hidrofóbicas;
aproximação de superfícies hidrofobicas
Ligações de hidrogênio;
Formadas entre heteroátomos eletronegativos
O-H, N-H, F-H e S-H
Ligações covalentes.
Ocorre com emparelhamento de eletrons
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
1) FORÇAS ELETROSTÁTICAS
• Interação iônica:

A interação entre o fármaco e o receptor se dá através da


formação de uma ligação iônica.
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
1) FORÇAS ELETROSTÁTICAS
• Interação iônica:

Reconhecimento molecular do flurbiprofeno pelo resíduo ARG120 do


sitio ativo da protaglandina endoperóxido sintase via interação iônica.
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
• Interação íon-dipolo e dipolo-dipolo
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
• Interação íon-dipolo e dipolo-dipolo

Reconhecimento molecular da PGH2 pelo residuo Fe-


heme do sítio ativo da tromboxano sintase, via interação
íon-dipolo.
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
2) FORÇAS DE DISPERSÃO DE LONDON (VAN DE WALLS)
Caracteriza-se pela aproximação de moléculas apolares
apresentando momentos dipolo induzido.
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
3) INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS
São interações apolares entre cadeias, promovendo a saída da
água (camada de solvatação) e possibilitando o reconhecimento
entre fármaco e receptor.
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
4) LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO
• As ligações de hidrogênio são as mais importantes interações
não-covalentes existentes nos sistemas biológicos, sendo
responsáveis pela manutenção das conformações bioativas
como a-hélices de proteínas e interações purinas-pirimidinas
dos ácidos nucléicos ;
• Formadas entre heteroátomos eletronegativos como oxigênio,
nitrogênio, enxofre e o átomo de hidrogênio de ligações O-H,
N-H e CF2-H.
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
5) LIGAÇÕES COVALENTES
São ligações de elevada energia, e complexos fármaco-receptor
dessa natureza, são geralmente irreversíveis;

Mecanismo de Inibição irreversível da PGHS pela aspirina, via formação de ligação


covalente.
Mecanismo de inibição irreversível da carboxipeptidase bacteriana pela
benzilpenicilina (15), via formação de ligação covalente.
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
A seguir está representada a interação do captopril, um anti-hipertensivo
inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA), com o sítio ativo de seu
alvo de ação. Dê o nome das interações químicas indicadas pelas setas. Qual
delas é a ligação mais forte?
Interação hidrofóbica

CH3 Ligação iônica

HS N
CO2
Ligação de hidrogenio
O
X H3N

Ligação íon-dipolo
A penicilina V, mostrada a seguir, é um antibiótico da classe dos beta-
lactâmicos que exerce seu efeito ao inibir irreversivelmente o sítio ativo da
transpeptidase, enzima responsável pela construção da parede celular
bacteriana. Dê os nomes das interações químicas prováveis entre esse
antibiótico e o sítio ativo esquemático mostrado a seguir, no qual ela está
encaixada. O H O
H
N S

H O N
O O
O
O

NH3
ATÉ A PRÓXIMA AULA!!!