Lipoproteínas

DS Fredrickson, MD, Combined Clinical Staff Conference . NIH

Ann.Intern.Medicine 55:1016-1031 (1961)

Esta es la historia de una isla, una familia, y una extraña

enfermedad. Diciéndoles esto, esperamos interesarlos en
una de las investigaciones bioquímicas más importantes
para entender el transporte de la grasa y las
enfermedades por depósito de grasa.

Posiblemente la enfermedad de Tangier nos dio la

oportunidad de aclarar algunos aspectos fundamentales
del transporte de las grasas ……..
 Cuadro familiar

Isla Tangier
(Bahia Chesapeake)

Amígdalas en un miembro de
La familia descrita como
Enfermedad de Tangier
Neuropatía periférica progresiva y queratitis intersticial.
Referencia: Lo et al (1990) Am. J. Med. 89:105-108
 Un adolescente , negro, de 14 años, presenta una historia de 4
meses con debilidad y dolor en la pierna izquierda. No se conoce
nada de su familia. Al examen físico muestra opacidad corneal,
esplenomegalia y aumento de tamaño de las amígdalas faringeas.
El oftalmólogo observa en el fondo de ojo depósito de lípidos en la
periferia de los vasos.
 El examen de las amígdalas demuestra gran cantidad de
histiocitos grandes y cargados de grasa.
 Exámenes

Componente Paciente V.normal

Colesterol tot. 25 129-195
Triglicéridos 98 25-88
Colesterol HDL <5 34-95
Apo B100 38 51-106
Apo A1 0,9 92-169
 Anormalidades de la lipoproteínas
Lipoprot. Lípido
Tipo elevada elevado Deficiencia
Ia Quilomicrón TG Deficiencia LPL
Ib Quilomicrón TG Apo prot CII
IIa LDL Co Receptor LDL
IIb LDL,VLDL Co+TG Receptor LDL y Apo B100
III B-VLDL Co+TG Apo E anormal
IV VLDL TG Sobre producción de VLDL
V VLDL TG Deficiencia en LPL o LH
Quilomicrón
Lipoproteínas: generalidades
 El transporte de los lípidos del intestino al hígado, de
éste a los tejidos y de éstos nuevamente al hígado, lo
lleva a cabo las lipoproteínas, macromoléculas
complejas formadas por grasa y proteínas.
 Las lipoproteínas garantizan la solubilidad de las grasas
hidrofóbicas en un medio acuoso.
 Las lipoproteínas contienen: triglicéridos, colesterol,
fosfolípidos y proteínas.
 Existen cuatro tipos fundamentales de lipoproteína. De
acuerdo a la electroforesis : quilomicrones, beta, pre
beta y alfa lipoproteínas.
 En función de la separación por ultra centrifugación :
quilomicrones, LDL (de baja densidad), VLDL (de
muy baja densidad) y HDL (de alta densidad).
Lipoproteínas: constitución
 Los polos hidrofílicos de
los fosfolípidos y del
colesterol interaccionan
con el medio acuoso
circundante.
 El núcleo formado por
ésteres de colesterol y
triglicéridos se agrega en
forma de gotas de aceite.

HDL LDL VLDL quilomicrón

densidad
ESTRUCTURA DE UNA LIPOPROTEINA
Lipoproteínas: formas de aislamiento
HDL LDL VLDL Quilomic
1,21 1,063 1,006 0,95

VLDL
Quilomicrón

beta
P-beta quilo
alfa

HDL LDL
 Composición de las Lipoproteínas
Humanas Plasmáticas
Quilomi
Componente VLDL LDL Lp(a) HDL
crón

apolipoproteína 1 8 21 36 50

triglicéridos 88 54 11 9 4

Colesterol 1 8 15 12 7

Colesterol ester
3 15 31 25 13

fosfolípidos 7 16 22 18 26
 Funciones de las lipoproteínas

Sistema de transporte Sistema de secre- Sistema de transporte

de los lípidos dietéticos ción de triglicéridos reverso de colesterol
LIPIDOS LIPIDOS
EXÓGENOS ENDÓGENOS
INTESTINO
INTESTINO TEJIDOS
HIGADO
EXTRA HEPÁTICOS
Quilo micrones
T ½ = 30min hdl
ldl vldl T ½ = 4-5d
T ½ = 3-4d T ½ =3-4h

TEJIDOS TEJIDOS
EXTRA HEPÁTICOS EXTRA HEPÁTICOS HIGADO
 Apolipoproteínas del plasma humano

Proteína Distribución Función

Apo A1 HDL2, HDL3, Activador LCAT y

quilomicrón estructural
Apo B100 VLDL, LDL Ligando para receptor
y estructural
Apo B48 quilomicrón Estructural

Apo CII Quilomicrón Cofactor Lipasa

VLDL, HDL2 lipoproteíca
Apo E Quilomicrón VLDL Ligando para receptor
 PROTEÍNAS PRINCIPALES EN EL
METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

 Procesadoras:
◦ Lipasa lipoproteica
◦ Lipasa hepática
◦ Lecitina colesterol acil transferasa
◦ Proteína de transferencia del ester de colesterol
◦ Lipasa ácida lisosomal
 Receptores y transportadores
◦ Receptor para LDL
◦ Proteína relacionada al LDL (LRP)
◦ Receptor del basurero (SR-B1)
◦ Proteína de transporte de colesterol (ABCA1)
 PRINCIPALES ENZIMAS DEL
METABOLISMO LIPOPROTEICO

Enzima Sustrato Lugar de acción

Lipasa lipoproteica Triglicéridos Superficie capilar
(VLDL y Quilo)

Lipasa hepática Triglic.y Fosfolip. Sinusoides

(IDL,VLDL,HDL) hepáticos

Lipasa ácida Triglicéridos y Lisosomas

ester. colesterol

Lecitina-colesterol Colesterol y lipoproteínas

acil transferasa fosfatidil colina
 LIGANDOS Y FUNCIONES DE RECEPTORES
LIPOPROTEICOS

Receptor Ligando y función

Receptor LDL Apo B100, apoB48, apo E
Regula los niveles de LDL

Proteína relacionada al receptor Apo E, factor VIII, 2

LDL (LRP) macroglobulina, captura de
remanentes y HDL
Receptor de “basurero” (SR-B1) Apo E, LDL y HDL modificados,
proteinas glicosadas, captura
de esteres de colesterol
Lipasa lipoproteica

Lipasa lipoproteica
 Captación celular de LDL

 Todas las células nucleadas tienen receptores de LDL en su

superficie, colocados en regiones de la membrana plasmática.
 El lado intracelular de esas regiones contiene una proteína
llamada clatrina que le da consistencia a la cavidad que se
generará con la LDL.
 El ingreso de la LDL se produce 2 a 5 minutos después de la
captación por el receptor, formando una vesícula intracelular
cubierta con clatrina.
 Cuando la clatrina desaparece la vesícula queda como un
endosoma con pH entre 5 y 5,5 que disocia al LDL del
receptor.
 Al final el endosoma se asocia a un lisosoma donde están las
enzimas que degradan la Apo proteína a aminoácidos y las
grasas a ác.grasos , glicerol y colesterol libre.
Receptor de las LDL
 Es una secuencia de 839
aminoácidos, de los
cuales 292 corresponden
a la porción fuertemente
negativa de unión a la
LDL
 De todos sus
aminoácidos, 58 están
ligados a cadenas
NH2 glicosídicas.

COOH
 Ingreso de colesterol a la
célula y control de la síntesis interna
 La concentración de colesterol libre en el interior celular
regula la síntesis endógena a través de :
◦ La inhibición de la HMG CoA reductasa.
◦ El estímulo de la ACAT (acil CoA colesterol
aciltransferasa) que esterifica el colesterol.
◦ Disminuyendo la síntesis de receptores LDL,
disminuyendo la transcripción del gene
correspondiente.
 El 75% de la captación del LDL lo realiza las células
mediante el mecanismo ya explicado. El 25% lo lleva a
cabo los receptores de baja afinidad ubicados en los
macrófagos, donde no existe el mecanismo de
regulación de la síntesis endógena. Los macrófagos se
convierten en células espumosas, que devienen en
estrías grasas y luego en placas ateromatosas.
APROVECHAMIENTO DE LAS LDL
 PRINCIPALES CAUSAS DE MUERTE EN LOS
ESTADOS UNIDOS (2001)

Todas las causas 2 416 425

Enfermedad cardiaca 700 142
Neoplasias malignas 553 768
Enfermedad cerebro vascular 188 598
Enf. pulmonar crónica 123 013
Accidentes 101 537
Diabetes mellitus 71 372
Neumonía 62 034
Alzheimer 53 852
Enfermedad renal 39 480
arterioesclerosis

Normal
Daño en
la pared
arterial

Arteria
Grasa obstruida
depositada por grasa
en la pared y coágulo
arterial
 Placa
arteriosclerótica

Coronaria
derecha Coágulo sanguíneo

Arteria
descendente
izquierda
 Factores de riesgo de arteriosclerosis

No Menos bien

modificables
◦ Edad establecidas
◦ Sexo ◦ Obesidad
◦ Genética ◦ LDL oxidado
Controlables ◦ Lipoproteína (a)
◦ Dislipidemia ◦ Postmenopausia
◦ Hipertensión ◦ Ácidos grasos trans
◦ Cigarrillo ◦ Clamidia
◦ Diabetes tipo 2 ◦ Herpes
RIESGO POR DISLIPIDEMIA

LDL HDL TG
 HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR: Tipo IIa

heterocigotes homocigotes
Frecuencia 1/500 1/1 000 000

Actividad de LDL 40-50% 0-5%

receptor

Inicio de 40 a 60 0 a 30
enfermedad
coronaria
Incremento de 2-3 x 5-7x
colesterol
plasmatico