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Linfoma de la Célula del Manto

LINFOMA DE LA CÉLULA
DEL MANTO

Dr. Rubén Darío Prieto V.


RII Hematología
Linfoma de la Célula del Manto

LINFOMA DE LA CÉLULA DEL


MANTO
Es un neoplasma linfoideo caracterizado por
translocación t (11; 14) (q 13; q 32)
conduciendo a sobreexpresión constitutiva de
ciclina D1. Este linfoma está compuesto por
una proliferación monomórfica de células
linfoides de pequeño a mediano tamaño de
núcleo irregular de fenotipo de células B
maduras comúnmente coexpresando CD5

F.I.: Campo E, Raffeld M, Jaffe ES. Mantle- cell


lymphoma. Semin Hematol 1999; 36: 115-27
Linfoma de la Célula del Manto

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
3- 10% del total de LNH
Incidencia en la 5º - 6º década (predominio masculino)
La mayoría de los pacientes se presentan en estadio IV de
la enfermedad con linfadenopatía generalizada,
hepatoesplenomegalia, infiltración de la médula ósea
Presentación extranodal sin linfadenopatía aparente solo
ocurre en un 4-15% de los casos (poliposis adenomatosa)
Afectación del SNC puede ocurrir en 10-20% de los casos
La evolución clínica es relativamente agresiva con pobre
respuesta al régimen terapéutico convencional
Mediana de supervivencia global de 3-4 años

F.I.: Swerdlon SH, William ME. From centrocytic to mantle cell lymphoma
a clinicopathologic and molecular review of 3 decades. Hum Pathol
2002: 33 7-20
Linfoma de la Célula del Manto

CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS Y
FENOTÍPICAS
Dos variantes citológicas han sido reconocidas
El subtipo clásico o típico caracterizado por una
proliferación monótona de linfocitos de tamaño
pequeño a mediano con citoplasma escaso, con
núcleo irregular o hendido. La cromatina está
ligeramente dispersa y nucleolos inconspicuos
La variante blastoide tiene 2 formas de
presentación

F.I.: Norton A, Mathews J, Pappa V. Mantle cell lymphoma. Ann Oncol


1995: 6: 249-56
Linfoma de la Célula del Manto

CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS Y
FENOTÍPICAS
Una con núcleo tamaño mediano, cromatina
dispersada finamente semejando linfoblastos y con
alto índice proliferativo (tipo blastoide o linfoblastoide)
La otra variante es una célula grande, núcleo
hendido, citoplasma basófilo ligeramente, con
cromatina tosca. Este tipo ha sido incluido en la
clasificación de Kiel como la variante centrocitoide
del linfoma centroblástico (tipo pleomórfico o
anaplásico)

F.I.: Norton A, Mathews J, Pappa V. Mantle cell lymphoma. Ann Oncol


1995: 6: 249-56
Linfoma de la Célula del Manto

FENOTIPO DEL LCM


Expresan fenotipo célula B madura
CD19 y CD20
IgM e IgD de superficie
CD5
CD43
CD23, CD10 y BCL- 6 son usualmente
negativos

F.I.: Au WA, Gascoyne RD, Viswanatha DS. Cytogenetics


analisis in mantle cell lymphoma a review of 214 cases. Leuk
lymphoma 2002; 4: 783-91
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MECANISMO PATOGÉNICO DEL


LCM
Translocación (11;14) (q13; q32)
Sobreexpresión de ciclina D1
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MECANISMO PATOGÉNICO DEL


LCM
Tumores ciclina D1 negativo
Sin la translocación t (11; 14)
Sobreexpresión de ciclina D2 o D3
Desregulación de la fase 6-1 del
ciclo celular
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MECANISMO PATOGÉNICO DEL LCM


20-35% de los casos de LCM tienen
hipermutación somática de los genes de Ig
VH454 y VH521
Originados en el centro germinal folicular
Status de hipermutación no es de
significancia pronóstica
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MECANISMO PATOGÉNICO DEL


LCM
ARF/MDM/p53
p16/INK4A/CDK4
Deleción homocigota
Alta actividad proliferativa y conducta
clínicamente agresiva
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MECANISMO PATOGÉNICO DEL


LCM
ATM
CHK2 y CHK1
Previenen la progresión del ciclo
celular en respuesta a señales de
daño del DNA
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TRATAMIENTO APROPIADO
PARA LCM
La respuesta a quimioterapia
usualmente es buena en un tumor
respondedor pero la remisión no
es mantenida, son cortas y la
sobrevida media es de 3 a 4 años

F.I.: Zucca E, Roggero E, Pinotti G. Patterns of survival in


mantle cell lymphoma. Ann Oncol 6: 257-262. 1995
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RITUXIMAB

Como agente único en LCM no tratada o en recaída


ESTUDIO DE GHIELMINI Y COLAB

Pctes RG RC
Total 88 27% 2%
No tratados 34 27% 3%

Dosis Standard de Rituximab semanal por 12 semanas

F.I.: Ghielmini M, Schmitz S. Effect of single agent Rituximab given at the


Standard Schedule or as prolongad treatment in patients with mantle cell
lymphoma. j Clin Oncol 23: 705-711, 2005
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QUIMIOTERAPIA
Aunque hay muchos regímenes de inducción potencial para
LCM, ellos pueden ser separados dentro de 3 categorías
1.- Regimen Standard conteniendo Doxorrubicina tal como R-
CHOP
2.- Regimen de quimioterapia de combinación intensiva,
incluyendo antimetabolitos tales como Hyper CVAD
(Ciclofosfamida, Vincristina, Doxorrubicina, Decadron, Citarabina
y Metotrexate)
3.- Regímenes basados con análogos de purina tales como R-
FCM (Fludarabina, Ciclofosfamida, Mitoxantrona)
Cada uno de estos regímenes produce una tasa de respuesta en
el rango de 80-95%

F.I.: Samaha H, Kettener N. Mantle cell lymphoma. A retrospective study


of 121 cases. Leukemia 12: 1281-1287. 1998
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ESTUDIO FASE II DE HOWARD CON R-CHOP


Pctes RG RC
Dx reciente 40 96% 48%

RESULTADOS DE UN ESTUDIO
PROSPECTIVO AL AZAR DEL GLSG
Pctes RG RC
CHOP 60 75% 7%
R-CHOP 62 94% 34%

F.I.: Howard OM, Gribben JG. Rituximab and CHOP induction therapy for
newly diagnosed mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 20: 1288-1294
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R- Hyper CVAD
Los pacientes recibieron 3 ciclos de
Rituximab, Vincristina, Doxorrubicina y
Dexametasona alternando con 3 ciclos de
Rituximab, Metotrexate RC: 87%.
Seguimiento de 40 meses y al 3º año SG:
67%
La edad, beta 2- microglobulina y afectación
GI fueron factores pronósticos adversos

F.I.: Romanguera JE, Fayad L. Rituximab plus hyper CVAD (R-


HCVAD) alternating with Rituximab plus high- dose methotrexate-
cytarabine (R-MIA) in untreated MCL. Blood 104. 2004
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QUIMIOTERAPIA
Estudios con Fludarabina como agente
único RC= 33-41%
Estudios con Fludarabina con
Ciclofosfamida RC= 65%
Estudio con 2- clorodeoxyadenosina (2-
CDA) como agente único RC = 81%
Estudio con 2-CDA con mitoxantona
RC= 100% a los 24 meses

F.I.: Rummel MJ, Chow KU. Reduce- dose “-CDA plus


Mitoxantrone in effective in the treatment of mantle cell. Eur J
Cancer 38: 1739-1746. 2002
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RADIOINMUNOTERAPIA
El ECOG recientemente completó un estudio
fase II
R-CHOP por 4 ciclos seguido por una dosis
Standard de Ytrium- Ibritumomab tiuxetan en
primera remisión
Este abordaje de combinar R/T con
quimioterapia parece ser segura; si producirá
un tiempo largo para progresión o sobrevida
que el observado con R-CHOP está aún por
determinar

F.I.: Zelenetz AD, Donelly G. Inicial treatment of MCL with


sequential RIT with Tositumunab followed by CHOP. Blood 102.
2003
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TRANSPLANTE
Terapia de alta dosis con TSC ha sido
estudiada extensivamente en LCM. Estos
estudios caen dentro de algunas categorías
TSC alogénico o autólogo Standard
TSC autólogo con Rituximab usada como
parte del condicionamiento del TSC
TSC con R/T como parte del regimen
preparativo
TSC alogénico intensidad reducida

F.I.: Kassmen YL, Jones RJ. Outcomes of autologous and allogenic


blood or marrow transplantation for MCL. bio Blood Marrow
Transplant 11: 39-46. 2005
Linfoma de la Célula del Manto

TRANSPLANTE
Lefrere y colab recientemente
reportaron una mediana de
sobrevida de más de 6 años de
sobrevida libre de progresión de 51
meses en pacientes recibiendo
TSC autólogo en 1ª RC

F.I.: Lefrere F y col. sequential chemotherapy regimens


followed by high-dose therapy with SCT in MCL.
Haematologin 89: 1275-76. 2004
Linfoma de la Célula del Manto

TRANSPLANTE
Pacientes que recibieron TSC autólogo
Standard con quimioterapia de
condicionamiento seguido con rituximab de
mantenimiento (Rituximab por 4 dosis a las
8 y 24 semanas post- TSC) La sobrevida
libre de progresión a los 3 años fue 89%
para TSC comparado con 29% de los
controles históricos. La SG a los 3 años
fue de 88% y 65% respectivamente

F.I.: Mantel J, Leitch HA. Ann Oncol 15: 283-290. 2004


Linfoma de la Célula del Manto

TRANSPLANTE
Gopal y colab usando Ciclofosfamida,
Etopósido, I- tositumomab a altas dosis
con soporte SC en 16 pacientes con LCM
en recaída
La TR fue 100%, RC fue 91%, 93%
sobrevida a los 3 años y 61% de los
pacientes permanecen libres de
progresión a los 3 años

F.I.: Gomal AK, Ragendon JG. High dose Qx- RIT with
autologous stem cell support for relapsed MCL. Blood
99: 3158-62. 2002
Linfoma de la Célula del Manto

NUEVOS AGENTES PARA LCM


Recientes estudios han identificado nuevos
tratamientos de abordaje para LCM en recaída.
3 grupos de agentes han demostrado actividad
Inhibidores de proteosomas
Inhibidores de Rapamicina (mTOR)
Talidomida

F.I.: Witzig T. Current treatment approaches for MCL.


Journal of Clinical Oncology. Vol 23. 26. Sept 2005
Linfoma de la Célula del Manto

INHIBIDORES DE PROTEOSOMAS
Gon y colab trataron a 33 pacientes con Bortezomib
1.5 mg/m2 en los días 1, 4, 8 y 11 cada 21 días por
un máximo de 6 ciclos
12 pacientes (41%) TR
6 pacientes (20%) RC
O´Connor y colab usaron el mismo esquema de
Bortezomib en 11 pacientes con LCM en recaída
5 de 10 pacientes respondieron con una duración
de respuesta de 6 a 19 meses

F.I.: Goy A. Phase II study of proteosoma inhibidor Bortezomib in


relapsed or refactory b- cell LNH. j Clin Oncol 23: 667-75. 2005
Linfoma de la Célula del Manto

TALIDOMIDA
Kauffman y colab reportaron un estudio de 16
pacientes quienes fueron tratados con Rituximab
375 mg/m2 una vez a la semana por 4 semanas
junto con Talidomida 200 mg/día con una dosis de
escalación de 400 mg/día en el día 15
La combinación R/T produjo una alta tasa de
respuesta de 81%(13/16) con 5 RC y RP
El tiempo mediano a progresión fue 20 meses

F.I.: Kauffman H. Anti tumor activity of Rituximab plus Thalidomide


in patients with relapsed/refractory MCL. Blood 104: 2269-71. 2004
Linfoma de la Célula del Manto

INHIBIDOR DE RAPAMICINA
La actividad de mTOR puede ser inhibida por
análogos de Rapamicina tale como
Temsirolimus (CCI-779)
Temsirolimus 250 mg EV sem por un máximo
de 12 meses
35 pacientes fueron admitidos de los cuales
38% respondieron (1 RC y 12 RP)
El tiempo medio de progresión fue de 6.8
meses

F.I.: Witzig T. A phase II trial in the North Central Cancer


treatment group. J Clin Oncol 23: 5347-56.2005
GRACIAS...