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MODELOS FARMACOCINÉTICOS

● Describen la concentración de una droga en función del


tiempo en un sitio.
● Son aproximaciones que permiten realizar inferencias
sobre la concentración de una droga administrada en
función del tiempo en el organismo, o en algún tejido del
mismo, así como también estudiar los procesos de
distribución y eliminación de los fármacos.
● Suponen la existencia de uno o más compartimientos
farmacocinéticos y, en el caso de los modelos abiertos,
la salida de la droga del compartimiento.
TIPOS DE CINÉTICA DE
ELIMINACIÓN

● Orden Uno : La velocidad de eliminación ([droga


eliminada]/ tiempo ) es proporcional a la [droga]
en el compartimiento.

● Orden Cero : La velocidad de eliminación ([droga


eliminada]/ tiempo ) es constante e independiente
de la [droga] en el compartimiento.
ORDEN UNO
v= A[droga]+ B
velocidad
A pendiente
[eliminada] /
tiempo B cordenada al origen

[droga]

VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN VS. [DROGA]


ORDEN CERO
Y (velocidad)

[elliminada] /
tiempo

Y= cte

X [droga]

VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN VS. [DROGA]


GRÁFICOS DE [droga] EN COMPARTIMIENTO, EN FUNCIÓN DEL TIEMPO

orden 0 : En ESCALA ARITMÉTICA el gráfico es una recta.

orden 1 : En ESCALA SEMILOGARÍTMICA el gráfico es una recta.


ORDEN ?
1 hora V = [ droga] / tiempo

1000 mg / ml 500 mg / ml 500 [mg / ml] / 1h


500 250 250
250 125 125
125 62.5 62.5
62.5 31.25 31.25
CINÉTICA
ORDEN UNO
VELOCIDAD PROPORCIONAL

LA VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN ES PROPORCIONAL

A LA CONCENTRACIÓN DE DROGA
ORDEN ?
1 hora V = [ droga] / tiempo

1000 ng / ml 950 ng / ml 50 [ng / ml] / 1h

950 900 50

900 850 50

850 800 50
CINÉTICA
ORDEN CERO
VELOCIDAD = CTE
LA VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN ES CONSTANTE

PARA CUALQUIER CONCENTRACIÓN DE DROGA


RELACIÓN DOSIS ADMINISTRADA –
VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN

● Si aumentamos la cantidad de droga administrada, y


ésta pasa totalmente al compartimiento, entonces :
● (a) si los mecanismos de eliminación no están saturados,
aumentará la velocidad de eliminación y por tanto se
observará una cinética lineal de orden 1.
● (b) si existe saturación de las vías de eliminación, nunca
podrá aumentarse la velocidad de eliminación, que será
siempre la misma y se observará una cinética de orden
cero.
CINÉTICAS DOSIS DEPENDIENTE Y
DOSIS INDEPENDIENTE
● Cuando el tipo de cinética de eliminación de una droga NO
DEPENDE DE LA DOSIS se dice que la droga observa una
cinética “DOSIS INDEPENDIENTE”. Los mecanismos de
eliminación NO SATURABLES (p. ej. filtración
glomerular) deberían conducir a cinéticas de orden 1
(lineales) independientemente de la dosis administradas.
● En la realidad esto es imposible si los sistemas de
eliminación son saturables (como la gran mayoría). En estos
casos, a dosis bajas, que originan [droga] en el
compartimiento lejos de la saturación se siguen cinéticas de
orden 1 (lineales), y a dosis altas se observan de orden 0.
EN ESTOS CASOS SE HABLA DE CINÉTICAS
MICHAELIANAS O DOSIS-DEPENDIENTE.
CINÉTICA DOSIS INDEPENDIENTE
(LINEAL, ORDEN UNO)
● Drogas eliminadas casi exclusivamente por filtración
glomerular (por ejemplo: gentamicina).
● drogas eliminadas (al menos parcialmente) por mecanismos
saturables, pero que no se acercan in vivo a los niveles de
saturación (por ejemplo penicilinas). –
● Drogas eliminadas (al menos parcialmente) por
mecanismos saturables, pero con las que no es posible
acercarse a los niveles de saturación, debido a que se
produce antes la muerte del paciente (por
ejemplo:digitoxina).
● Drogas cuyos niveles tóxicos alcanzan a saturar el sistema
de eliminación, pero cuyos niveles terapéuticos son muy
inferiores (por ejemplo: diazepam). Estas drogas tienen una
cinética aparentemente dosis independiente dentro de las
dosis recomendadas, pero con las que se pone de manifiesto
la dosis dependencia en caso de intoxicación.
CINÉTICA DOSIS DEPENDIENTE
(NO LINEAL)
● - Drogas que con dosis terapéuticas alcanzan la zona
intermedia del gráfico de cinética dosis-dependiente (por
ejemplo: fenitoína, ácido salicílico).
● - Drogas que con cualquier dosis que produzca algún efecto
ya tienen, prácticamente, cinética de orden 0 (por ejemplo:
etanol).
● Si bien la eliminación de drogas por mecanismos saturables
es más frecuente que la eliminación casi exclusiva por
filtración glomerular, la mayor parte de las drogas tienen
eliminación prácticamente dosis independiente dentro del
rango terapéutico. Pero, por otra parte, si se sabe que una
droga tiene cinética dosis independiente dentro del rango
terapéutico, no debe extrapolarse esta información a los
casos de intoxicación.
CINÉTICA DOSIS INDEPENDIENTE
(LINEAL, ORDEN UNO)

¿Qué es la vida
media?

¿Cómo se calcula?
CINÉTICA DE ORDEN 1, LINEAL, DOSIS INDEPENDIENTE
[ ng/ml] ln [ ng/ml]
100
100
80
60
50 -Ke
40
20
0
Tiempo (h) Tiempo (h)
1 2 3 4 5 6

El descenso de las concentraciones plasmáticas es exponencial


en una representación aritmética y rectilíneo en una representación
semilogarítmica, siendo la constante de eliminación la pendiente de dicha recta.

Cp2 = Cp1.e-Ke.(t2-t1) Ke = ln (Cp2 / Cp1)


t2-t1
CONCEPTO DE Ke

ke se denomina constante de velocidad de eliminación de orden 1,y es el logaritmo


natural (ln) de la inversa de la fracción de droga que permanece en el compartimiento
al cabo de una unidad de tiempo

Ejemplo : Supongamos que al cabo de una hora queda en el compartimiento un 80% de la


droga. Es decir, queda una fracción = 0,8. La inversa es 1/ 0,8 = 1,25; ln 1,25 = 0,22314. En
consecuencia, ke = 0,22314 /h (pues medimos el tiempo en horas).
[ ng/ml] ln [ ng/ml]
100
100 B
80 B
60
40 A A
20
10
0
Tiempo (h) Tiempo (h)
1 2 3 4 5 6

Pendiente = ln 50- ln 100 = -0.7 = -Ke = 0.35 /h


2h–0h 2h

Pendiente = ln 50- ln 100 = -0.7 = -Ke = 0.11 /h


6h–0h 6h
[ ng/ml] ln [ ng/ml]
100
100 B
80 B
40
30 A A
20
10

Tiempo (h) Tiempo (h)


1 2 3 4 5 6

¿Como se relacionan la constante de eliminación (Ke) y la vida media ( t


½)?

Ke = ln (Cp2 / Cp1)
t2-t1
A: 0.69 / 0.35/ h = 2 h
t ½ = ln 2 / Ke
B: 0.69 / 0.11/ h = 6 h
CINÉTICA ORDEN CERO
[ ng/ml] ln [ ng/ml]
-Ke1
100
80 -Ke2
60
40 -Ke3

20

Tiempo (h) Tiempo (h)


1 2 3 4 5

La cte de eliminación Ke, se calcula de la misma manera


pero NO es igual para cada punto:
varía en función de la CONCENTRACIÓN:
por lo tanto la vida media también varía, NO ES UNA CTE.
Clearence
● volumen de plasma que es completamente depurado
de droga en una unidad de tiempo, en virtud de la
disminución de la [droga] en plasma.
● Ej : Si luego de 1 hora [droga] cae de 40 ng/mL a 20
ng/mL y vol. plasma=3 L, cuál es el valor del
clearence?
● es una abstracción, pues supone que es posible
eliminar la droga de una parte el plasma mientras
que no cambia su concentración en la otra
● Cl tot = Cl renal + Cl hep + Cl otros
● Cl renal = [droga]orina x vol. orina / [droga]plasma
● Cl hep = flujo hep *[droga] porta / [droga] suprahep
Volumen Real de distribución

intersticial
= 12L
plasma
= 3L
Intracelular
= 40L
Volumen Aparente de distribución

Dosis

Dosis
= Volumen
[Droga]

[Droga]

Volumen
Volumen Aparente de distribución
D / Cp = Vd

P Tejidos

D / Cp = Vd D / Cp = Vd

D / Cp = Vd D / Cp = Vd
Volumen Aparente de distribución
Vd = Cantidad de fármaco / Concentración plasmática

“Es el volumen en el que tendría que haberse disuelto la dosis administrada de un


fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada”.
Este volumen Aparente dependerá del volumen real en el que se distribuya el
fármaco, de su unión a las proteínas del plasma y de su unión a los tejidos”

No existe una relación sencilla entre mayor o menor fracción de droga unida a
proteínas plasmáticas y mayor o menor Vd.
¿Para qué sirve el Volumen Aparente de
distribución?

Dosis inicial = Vd . Cp

Se utiliza para calcular la dosis inicial


que debe administrarse para alcanzar
con rapidez niveles terapéuticos.
●Constante de eliminación (Ke)
●Cleareance total (Cl)
●Volumen de distribución (Vd)

Ke = Cl / Vd

t ½ = ln 2 / Ke

t ½ = ln 2 . Vd / Cl
Modelos bicompartimentales
●Son los más empleados cuando la droga se administra por bolo intravenosos.
●El compartimiento central es aquél en el que se coloca la droga y del que se toman las muestras
para análisis. El compartimiento central está constituido por el líquido intravascular y el líquido
extracelular de los tejidos altamente irrigados.
●El compartimiento periférico es el que no tiene comunicación con el exterior e intercambia
droga con el central y está representado fundamentalmente por el líquido intracelular.
●En el modelo, tanto el pasaje de droga de un compartimiento al otro, como la salida de
droga al exterior, siguen una cinética de orden 1, y la constantes k1:2, k2:1 y ke son
constantes de velocidad de orden 1.
La fase α es muy importante para algunas drogas muy liposolubles con efecto sobre sistema
nervioso central (por ejemplo tiopental, diazepam).
Los niveles terapéuticos de estas drogas son superiores a los de la fase β, por lo que la
duración de la fase α es la que determina su duración de acción (esto puede no ser así con
dosis tóxicas).
La fase β, en cambio, tiene mayor importancia para la cinética de acumulación y es la que
se afecta principalmente en la insuficiencias renal o hepática.
Si una droga se administra por una vía no intravenosa (por ejemplo vía oral, vía
intramuscular), la cinética bicompartimental solamente puede observarse si ka > α. De lo
contrario, la fase α no llega a observarse , donde ka es la constante de absorción
Curso temporal de las concentraciones
plasmáticas tras una administración
intravenosa.

α
Ln [ ]

Ln [ ]
K
β
e

tiempo tiempo

Modelo unicompartimental Modelo bicompartimental


Acumulación
DOSIS
DOSIS
INTERVALO ??
DOSIS
DOSIS

ELIMINACIÓN
ACUMULACIÓN
plasma
Niveles tóxicos
[C]
D

D
Niveles terapéuticos
D

Niveles subterapeúticos

1h 2h 8h 8.5h TIEMPO
ACUMULACIÓN
Si se administran bolos intravenosos de una droga con
un intervalo inferior a 4 vidas medias, los niveles
séricos irán subiendo hasta alcanzar una meseta. A
este proceso se lo denomina acumulación y es
autolimitado, pues a medida que aumentan las
concentraciones séricas, se acelera la eliminación,
hasta que la cantidad de droga eliminada en un
intervalo entre dosis sea igual a la dosis administrada
(MESETA).
El cociente entre la concentración en la meseta y la
obtenida luego de la primera dosis, se denomina
factor de acumulación.
[C] 1500 1550 1575
1400

1200

800 775 788


750
700 97% 98%
93,75%
87,5%
600
75% 800 -------- 100 %
400 750----------93.75 %
50%

1 2 3 t (vidas
4 medias)
[C] 1500 1550 1575
1400

1200

800 775 788


750
700

600
Factor de Acumulación: [meseta]
400 [1º dosis]

1 2 3 t (vidas
4
INTERVALO: 1 VIDA MEDIA medias)
FA= 1550/ 800 ~ 2
[C]
INTERVALO: 2 VIDAS MEDIAS
FA= 1050 / 800 ~ 1.33

1.050
1.000

800

250
200

1 2 3 t (vidas
4 medias)
[C]

INTERVALO: 4 VIDAS MEDIAS


FA= 850 / 800 = 1.06 ~ 1

850

800

50

1 2 3 t (vidas
4 medias)
Si la misma dosis diaria se divide en más tomas, se obtendrán picos más bajos y valles
más altos, pero con el mismo área bajo la curva y alrededor de una misma
concentración media
El FACTOR DE ACUMULACION depende EXCLUSIVAMENTE

del INTERVALO entre dosis medido en nº de vidas medias.

Intervalo ≥ 4 FA ~ 1
Intervalo ≤ 4 FA >1
Intervalo = 2 FA ~ 1.3
Intervalo = 1 FA ~ 2
Intervalo = 0.5 FA ~ 3.4
FÓRMULAS PARA LOS CÁLCULOS
FA= 2n / (2n-1)
n = intervalo en nº de vidas medias

n = log [FA/(FA-1)] / log 2


n = intervalo en nº de vidas medias

[pico]/[valle] = 2n
n = intervalo en nº de vidas medias
DOSIS DE MANTENIMIENTO Y DE CARGA

●Una idéntica cantidad de droga que se administra a intervalos regulares se denomina dosis de
mantenimiento. Si se requiere una dosis acumulativa, la dosis de mantenimiento se calcula en
forma tal que la cantidad de droga biodisponible sea igual a la eliminada en un intervalo entre
dosis (una vez alcanzada la meseta).
●Si no se pueden esperar las 4 vidas medias, debe utilizarse una dosis de ataque o dosis de carga,
que permite alcanzar rápidamente los niveles terapéuticos. La dosis de carga es igual a la dosis de
mantenimiento multiplicada por el factor de Por ejemplo, si se administra una dosis cada 0,5 t1/2
,el factor de acumulación es 3,41; entonces, la dosis de carga será 3,41 x dosis de mantenimiento
[C] 1500 1550 1575
1400

1200

800 775 788


750
700

600
Dosis de Carga = DM . FA
400

1 2 3 t (vidas
4 medias)
PARÁMETROS
FARMACOCINÉTICOS
●Droga Biodisponible: Dosis administrada (1000mg) – Dosis 750 mg
eliminada presistémicamente (250mg) (Absorción
incompleta, metabolización intestinal, primer paso hepático)

●Fracción Biodisponible: Droga Biodisponible (750 mg)


0,75 Dosis administrada (1000mg)

●Biodisponibilidad: Fracción Biodisponible + 75 %


velocidad con la que llega
(ÁREA BAJO LA CURVA
CONCENTRACIÓN-TIEMPO)

●Bioequivalencia: Dos “PREPARADOS DE LA MISMA


DROGA” que tienen la misma
Biodisponibilidad.
[C] Comparación bolo iv – vía oral (FB = 0,67)
1.500 1575

FA= 1575 = 1.33


1200
1200 IV

1050
1.000
FA= 1050= 1.33
800 800
Oral
375
300

250
200

1 2 3 t (vidas
4 medias)
AREA BAJO LA CURVA
ABC
AREA BAJO LA CURVA
ABC
BIOEQUIVALENCIA
BIOEQUIVALENCIA
BIOEQUIVALENCIA
Fin
PROBLEMA 1:
Ingresa a la guardia un paciente que se ha intoxicado con la droga Z. Esta droga
tiene una vida media beta de una semana, es ácida y tiene un pKa= 8. La droga Z se
elimina exclusivamente por orina sin metabolizar.

a. Si usted decidiera esperar a que los niveles plasmáticos de droga disminuyan a


menos del 50 % ¿Cuántas horas deberán pasar? Justifique su respuesta.

b) ¿Qué intervención podría llevar a cabo para que los niveles plasmáticos de la
droga Z disminuyan a menos del 50 % en un tiempo menor? Justifique su respuesta.

c) ¿Cómo será la absorción de la droga Z a nivel del estómago en comparación con


el intestino?
PROBLEMA 2:
Un paciente ingiere un fármaco con una dosificación de 200 mg dos veces por día.
La fracción biodisponible de la droga es 0.8. La concentración en el pico una vez
alcanzada la meseta es de 100 ng/ml. La concentración luego de la primera dosis fue de
50 ng/ml.

a. Calcule la “droga biodisponible” del fármaco por vía oral.

b) Si la administración hubiese sido por vía intravenosa: ¿Cuál sería la


concentración en el pico una vez alcanzada la meseta?

c) Calcule la vida media y la dosis de ataque del fármaco.


PROBLEMA 3:
Un grupo de individuos sin patología alguna acepta participar de un ensayo clínico. El
protocolo consiste en la administración de 24 mg cada 12 horas por vía intravenosa de
la droga X durante 10 días. Además se procede a medir los niveles plasmáticos de la
misma en forma horaria. Se observa que, pasadas 96 hs de administración, se alcanza la
meseta. Una vez transcurridos los 10 días se suspende el tratamiento (Nota: La droga X
se elimina exclusivamente por filtración glomerular).

A)¿Cuánto tiempo deberá transcurrir una vez suspendida la administración para que los
niveles plásmaticos de X desciendan por debajo del 12,5% de los valores observados en
meseta? Justifique.

B) Calcule la dosis de carga para el esquema de administración descripto. Fundamente


el cálculo y explique cuál suele ser la utilidad de la implementación de una dosis de
carga.

C) Explique cuánto tiempo se habría demorado en alcanzar la meseta si se hubiese


realizado el mismo esquema de administración pero a través de la vía oral (Nota: La
fracción biodisponible por vía oral de X es 0,43).
Problemas adicionales de acumulación
PROBLEMA 1

Un paciente ingiere un fármaco con una dosificación de 20 mg dos veces por día.
La biodisponibilidad de la droga es del 70%. La concentración en el valle
una vez alcanzada la meseta es de 85ng/dl. En el instante previo a la segunda
toma la concentración fue de 25 ng/dl.
Cual es la vida media de la droga?.

Respuesta: La concentración en el instante previo a la segunda toma es


equivalente a decir la concentración en el valle luego de la primera dosis.
Por lo tanto el factor de acumulación será de 3.4 resultante del cociente [85
ng/dl] /25 [ng/dl]. Con este factor de acumulación puedo deducir que
ingiero el fármaco cada 0.5 vidas medias. Como cada ingesta es cada 12
horas y esto a su vez equivale a 0.5 vidas medias puedo afirmar que la vida
media es de 24 horas.
Problemas adicionales de acumulación
PROBLEMA 2
Diseñe un esquema de dosificación para un tratamiento que requiere niveles de
droga permanentemente dentro del rango 100-200 ng/dl de concentración
plasmática. Se observó que con niveles plasmáticos de 340 ng/dl hay
toxicidad. La concentración plasmática luego de una dosis de 250 mg por vía
oral es de 100 ng/dl. La vida media plasmática es de 24 horas. La dosis por
vía oral es de 250 mg.
¿Luego de cuantas dosis se alcanza la meseta? En caso de necesitar una dosis
de ataque ¿cómo sería?

Respuesta: El rango de acción de la droga está entre 200 ng/dl y 100 ng/dl con
lo que puedo afirmar que puede pasar 1 vida media de intervalo interdosis
si logro que la concentración en el pico durante la meseta sea de 200 ng/dl
(100ng/dl es el 50 % de 200 ng/dl). Luego de la primera dosis de 250 mg la
concentración plasmática de la droga es de 100 ng/dl. Este valor es el del
pico luego de la primera dosis, y si lo relaciono con el pico en la meseta
(200 ng/dl) llego a la conclusión que el factor de acumulación es de 2.El
esquema será de 250mg /vida media= 250 mg/24 horas. La meseta se
alcanza luego de 4 dosis (4 vidas medias), La dosis de ataque será de 500
mg (250mgX2).
Problemas adicionales de acumulación
PROBLEMA 3
El factor de acumulación es de 14.93 cuando cierta droga se administra cada 10 horas
por vía oral. Sabiendo que la fracción biodisponible es de 0.8, Cuál es la vida
media?

Respuesta: Si el factor de acumulación es de 14.93 significa que el fármaco se


administra cada 0.1 vidas medias, en este caso cada 10 horas. Por lo tanto la
vida media será de 100 horas.

PROBLEMA 4
La vida media de una droga con cinética de orden 1 es de 15 horas. El cociente
pico/valle, una vez alcanzada la meseta, es de 2. ¿Cada cuantas horas se
ingiere el fármaco?

Respuesta: Si el cociente pico/valle es igual, se ingiere la droga cada una vida


media. Como en este caso es de 15 horas, el fármaco se tomará cada 15 horas.
Problemas de acumulación
PROBLEMA 5

¿Cada cuantas vidas medias tengo que administrar una droga sabiendo que la dosis de
mantenimiento es de 300 mg y la dosis de carga es de 1023 mg ?

Respuesta: Dosis de carga=dosis de mantenimiento X factor de acumulación. Despejando esta


ecuación y resolviendo cuentas se llega a que el factor de acumulación es de 3.41
(1023mg/300mg). Con un factor de esta cuantía se puede afirmar que la droga se administra cada
0.5 vidas medias.

PROBLEMA 6

Un paciente ingiere 250 mg de un fármaco cada 12 horas por vía oral ya habiendo alcanzado la
meseta de concentraciones plasmáticas pero ha olvidado tomar la droga por dos días. El factor de
acumulación para esta dosificación es de 2. Al tomar la ingesta, ¿en cuanto tiempo alcanzará
nuevamente la meseta? ¿Recomendaría una dosis de ataque para recuperar los valores en la
meseta? En caso afirmativo, ¿Cuál sería?

Respuesta: Si el factor de acumulación es de 2, el paciente ingiere el fármaco cada 1 vida media.


Entonces la vida media es de 12 horas. Como no ha tomado la droga por dos días (4 vidas medias
los valores de concentración plasmática habrán caído en más del 90%, por lo tanto demorará 4
vidas medias, 48 horas, en alcanzar los valores de la meseta nuevamente (es como empezar todo de
nuevo). Se utilizaría dosis de carga para recuperar rápidamente los valores de la meseta. DC=Dm
x FA; DC=(250mg X 2)=500mg.