Biotransformación

MÉNDEZ ROMERO SILVIA LETICIA

AYUDANTÍA EN PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN 1
LICENCIATURA EN MEDICINA
 Ingreso, transformación y excreción de tóxicos en el
Intestino
organismo
delgado

Riñón
Vías de Torrente sanguíneo Transformación

Pulmones
ingreso

Hígado
Excreción
Piel
Biotransformación de Xenobióticos
 Conjunto de reacciones que transforman
los compuestos tóxicos exógenos o
xenobióticos que penetran al organismo,
dichas reacciones se refieren a caminos
metabólicos por medio de los cuales los
tejidos incrementan la polaridad del tóxico
por lo que aumentan su solubilidad en
agua y facilitan su excreción.

Reacciones Reacciones
Tóxico Metabolitos
de Fase I de Fase II

Polaridad
 Importancia de su estudio

 Se usa la misma maquinaria bioquímica con la que se metabolizan los compuestos

endógenos de estructura química similar.
 En algunos casos, la Biotransformación resulta en la producción de un metabolito que
es más tóxico que el compuesto original, al proceso se le denomina bioactivación.
 Nos permiten entender los mecanismos por medio de los cuales los tejidos se
defienden de los tóxicos que logran penetrar y también cómo es que en algunas
ocasiones sucede lo contrario y de hecho se incrementa la toxicidad en el interior del
cuerpo
Biotransformación Fase I
 conjunto de reacciones de oxidación que preparan a los
tóxicos para que puedan transformarse por las
reacciones de la Fase II o introducen grupos nuevos que
le dan esta característica.

Sistemas
de
enzimas

Amino- Citocromos
oxigenasas P-450
Ambos sistemas se encuentran localizados en el
retículo endoplásmico

Amino-Oxigenasas
 oxidan aminas y compuestos
sulfurados
Citocromo P-450
 Están formados por dos proteínas
diferentes, una tiene función de
reductasa y la otra es una
hemoproteína con actividad
oxigenasa.
 Oxigenasa pico de absorción a
450 nm.
 Mecanismo de la reacción de la
oxidación del xenobiótico por p-450
Xenobiótico entra
a la oxigenasa

Reductasa
reduce a Fe
hemático de nivel
III a II

Se abre el sitio
activo del O2

O2 entra a sitio
activo y oxida al
xenobiótico
Reacciones de reducción más
comunes
Transformación de
nitroderivados Azoreducción de
aromáticos a aminas primarias
aminas

Deshalogenación
reductiva
Existen varios Citocromos P-450 que
se diferencian en su especificidad
 P-450 IIE oxida al etanol
 P-450 IA oxida al alfa-benzo-pireno

Si la concentración de oxígeno en la célula es muy baja,

entonces la reacción catalizada por el Citocromo P-450 es una
reducción en la que el NADPH actúa como donador de iones
hidruro.
Reacciones de Exposición de
grupos funcionales
 Las peroxidasas catalizan
reacciones entre los xenobióticos y
los peróxidos endógenos,
permitiendo, al mismo tiempo, que
la célula oxide al xenobiótico y se
deshaga de estos compuestos
endógenos altamente tóxicos. El
producto de esta reacción es un
alcohol que puede ser
destoxificado por una alcohol
deshidrogenasa.
Biotransformación Fase II
 Reacciones de conjugación, catalizadas por un conjunto de enzimas, la mayoría de
ellas localizadas en el citosol.

 consisten en agregar un grupo polar de tamaño relativamente grande a los productos

de las reacciones de la Fase I o a los xenobióticos originales que contienen los grupos
funcionales apropiados para ser substratos de las reacciones de conjugación.

 Los donadores de los grupos polares tienen que ser compuestos de alta energía, ya
que las reacciones de conjugación no son termodinámicamente favorables.

 Resultado= Solubilidad en agua del Xenobiótico.

 Glucuronidación
 consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del
tóxico.

La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es
el ácido UDP glucurónico. La enzima se encuentra localizada en el retículo endoplásmico, a
diferencia de las otras enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol. Los compuestos
glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis.
 Sulfatación
 consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3´fosfoadenosil-5´-
fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobiótico.

La reacción es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El

producto de la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en
la orina.
Aminoacidación
 Consiste en la formación de una unión peptídica entre el grupo amino de un
aminoácido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobiótico
 Glutationización
 Consiste en la adición de glutatión (GSH), a través de su grupo sulfhidrilo (nucleofílico),
con un carbón electrofílico del xenobiótico.

Catalizada por: El glutatión es un

glutatión-S-transferasa tripéptido, Glu-Gli-
Cofactor: Glutatión Cis.

Compuesto se rompe en el riñón produciendo el Cis-derivado, que se acetila para producir un

conjugado del ácido mercaptúrico, el cual se excreta en la orina. Si disminuye el nivel celular de
glutatión el organismo puede sufrir daños por peroxidación de lípidos u otros agresores químicos.
Metilación
 Menor papel en la Biotransformación excepto destoxificación de arsénico.
 Consiste en la transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es
catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la
SAM (S adenosil-metionina).
 Enmascara las activaciones de grupos funcionales de la fase I impidiendo su
participación en la fase II y a su vez disminuye la tasa de eliminación del compuesto.
 Qué tanto tiene lugar una reacción determinada depende, de la
capacidad del tejido para llevar a cabo la reacción y de la
afinidad de la enzima por el substrato. La capacidad está definida
por la cantidad de cofactor presente en el tejido cuando éste es
expuesto al xenobiótico.
 Ejemplo:
 El fenol contiene un grupo hidroxilo y puede ser transformado por una
glucuroniltransferasa o una sulfotransferasa. La capacidad de estas reacciones
dependerá de la concentración celular de UDP glucuronato y PAPS.

 Cuando se administran cantidades pequeñas de fenol, aparece el sulfoester en la orina,

si se administran cantidades crecientes de fenol, se incrementará la concentración del
sulfoester y posteriormente aparecerá el derivado glucuronidado.

 Esto significa que el fenol tiene mayor afinidad por la sulfotransferasa, esta reacción
procederá hasta que se agote la disponibilidad de PAPS. Cuando se agota el PAPS se
empieza a utilizar el UDPglucuronato.
Bioactivación
Conjunto de reacciones metabólicas que incrementan la toxicidad de los
xenobióticos, o sea que los metabolitos resultantes de la biotransformación de la
substancia absorbida son más tóxicos que el compuesto original.

La mayoría son producidas por las enzimas de la Fase I aunque algunas de las
enzimas de la Fase II también pueden bioactivar algunos xenobióticos.

Se producen especies químicas muy reactivas, normalmente compuestos

electrofílicos con gran afinidad por los nucleófilos.
 El acetoaminofén se N-hidroxila en el hígado, vía un Citocromo P-450. El producto de la
hidroxilación reacciona con proteínas del hígado, produciendo hepatotoxicidad.
 La aducción del ADN es un tema de estudio de gran importancia, ya que da por
resultado la transformación de las células normales en cancerosas. El benzo-alfa-pireno
es un cancerígeno que es bioactivado en el hígado, formando un epoxidiol altamente
electrofílico que se liga al ADN.
Existen varios mecanismos por medio de los cuales una
substancia puede incrementar la toxicidad de otra

 Inducción de enzimas

Un xenobiótico puede inducir una enzima que bioactiva a otro xenobiótico.

 Inhibición de enzimas

Una sustancia que bloquee la síntesis de los citocromos p-450 hará que el organismo
se vuelva más susceptible a los tóxicos que son destoxificados por los P-450.
Si la especie toxica es producto de la bioactivación las sustancias inhibitorias pueden
servir de antídoto.
 Rutas de Bioactivación
 1. El tejido blanco contiene las enzimas para bioactivar el xenobiótico y es el sitio activo
para la especie tóxica. El ejemplo clásico de esta ruta es la bioactivación del
tetracloruro de carbono vía la deshalogenación por el P-450 del hígado, produciendo
el radical libre triclorometilo, el cual reacciona con proteínas y lípidos del hígado.
 2. Un tejido no blanco bioactiva al xenobiótico, el cual experimenta otra bioactivación
en el tejido blanco. Ejemplo, el benceno es oxidado a fenol por los P-450 del hígado y
este compuesto se transporta hasta la médula ósea donde se transforma en
hidroquinol, un diol que causa daño en la médula ósea.
 3. Un tejido no-blanco bioactiva el xenobiótico, el cual tiene sus efectos en el tejido
blanco.
 Ejemplo: el hexano se transforma en 2,5-hexanodiona por la acción del P-450 y la
alcohol deshidrogenasa del hígado. Este metabolito produce ligaduras cruzadas en los
neurofilamentos causando daño en nervios periféricos.
Referencias

 TOXICOLOGIA AMBIENTAL: Evaluación de Riesgos y Restauración

Ambiental 2001 The University of Arizona
http://superfund.pharmacy.arizona.edu/toxamb/

 https://www.uv.es/jcastell/Metabolismo_de_xenobioticos.pdf
¡Gracias!