AGREGASI DAN

DISOLUSI OBAT
Oleh: Drs. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt
 Tablet Desintegrasi Granul Desagregasi Partikel
(Kapsul) (Agregat) halus

disolusi (k1) disolusi (k2) disolusi (k3)

Zat aktif dalam larutan

(in vitro / in vivo)

absorpsi

Zat aktif dalam darah/

jaringan/cairan tubuh lain

Besarnya K1 << k2 << k3

Bila k1+k2+k3 << kecepatan desintegrasi @ absorpsi (<1/20 kali)
maka disolusi merupakan faktor penentu absorpsi obat dlm tubuh.
 Absorpsi

Pla

Te
Aksi t
a

sm

mp
Temp

at Penyamp
Obat
Bi masi Bebas
rans-
for
t

a
o

i an
Eliminasi

Bagan Proses setelah absorpsi obat di dalam badan

 Kontrol kecepatan pelarutan berfungsi untuk :
1. Optimasi formulasi sehingga diperoleh korelasi positif antara uji in vitro – in vivo
pertentangan pendapat: - agar hasil sesuai harus dijaga kondisi percobaan
- tidak perlu merepotkan kondisi percobaan

2. kontrol rutin sehabis fabrikasi

- Kontrol keseragaman kualitas antar batch sehabis fabrikasi

- Menjamin kualitas pelepasan obat in vitro dari bentuk sediaan padat

Dalam pabrik sebagai kontrol rutin kecepatan pelarutan memerlukan waktu yang
cepat (karena jumlah pemeriksaan yang banyak). Untuk itu dilakukan usaha:

a. Menyederhanakan alat dan prosedur kerja

b. Otomatisasi alat
c. Menaikkan kapasitas dan kualitas alat
d. Penanganan
e. oleh operator yang berpengalaman
 Definisi :
Menurut Aiache, disolusi adalah hilangnya kohesi suatu padatan karena pengaruh
cairan, yang menimbulkan dispersi homogen dalam bentuk
molekul atau ion.
Dalam biofarmasi, kecepatan disolusi digambarkan sebagai kecepatan pelepasan
obat/ zat aktif dari bentuk sediaannya setelah kontak dengan
cairan medium.

Disolusi adalah jumlah zat yang terlarut dari bentuk sediaan ke dalam medium
sebagai fungsi waktu, seperti diungkapkan dalam persamaan berikut ini:

dC/dt = k. S (Cs – C)

Keterangan:
dC/dt = jumlah zat yang terlarut tiap satuan waktu
K = tetapan kecepatan pelarutan
S = luas kontak muka
Cs = konsentrasi pada saat jenuh
C = konsentrasi yang terlarut pada saat t
Faktor-faktor yang mempengaruhi disolusi :
a. Sifat-sifat fisika kimia obat

1. faktor-faktor yang berhubungan dengan kelarutan,

bentuk polimorfi, hidrat dan solvatasi
bentuk asam bebas, basa bebas dan garamnya
Senyawa kompleks, campuran eutektik dan disersi padat
adanya surfaktan

2. faktor-faktor yang berhubungan dengan luas kontak muka

ukuran partikel
variasi buatan pabrik
Desintegrasi
 b. Macam alat yang digunakan

alat dengan sistem pengadukan luar

alat dengan sistem pengadukan dalam
alat dengan sistem aliran kontinyu
alat dengan sistem campuran

c. Kondisi percobaan:

Intensitas pengadukan
perbedaan konsentrasi
macam dan komposisi medium
temperatur
bentuk dan volume labu percobaan.

D. Formulasi dan metode fabrikasi

Jumlah dan macam bahan tambahan

Metode granulasi
Jumlah dan jenis surfaktan
Tekanan/kompresi
 Faktor yang berhubungan dengan sifat fisiko kimia obat

Faktor yang berhubungan dengan Kelarutan

1. Polimorfi

Zat yang mempunyai perbedaan susunan inti kristal, namun fase cair dan
fase gasnya identik.

2. Hidrat dan Solvat

Selama kristalisasi, air yang menempel pada zat hidrat
Pelarut organik yang menempel pada zat solvat

umumnya kecepatan disolusi bentuk anhidrat dalam medium air lebih besar
dibanding hidratnya
Senyawa yang memiliki bentuk hidrat atau solvat adalah:
Ampicillin; Kofein; Penisilin; Glutetimida; Quinin; Barbiturat, Kortikosteroid;
Tetrasiklin

Bentuk hidrat dan solvat dapat terjadi selama sintesa; fabrikasi;

penyimpanan suatu obat
3. Bentuk asam bebas, basa bebas atau garamnya
Asam bebas
Obat – garam organik + medium asam
(disolusi menurun)

Garamnya
Obat – basa bebas + medium asam (disolusi berubah)

4. Dispersi padat, eutektikum dan senyawa kompleks

Dispersi padat adalah suatu sistem yang terdiri dari satu atau beberapa zat
aktif yang terdispersi dalam keadaan padat dalam suatu zat pembawa
(matrix inert)
diperoleh dengan - pelelehan,
- pelarutan dan penguapan
- campuran keduanya.

Campuran dispersi padat dapat dibagi dalam 4 macam:

a. campuran eutektikum
b. Larutan padat
c. larutan kaca
d. Dispersi kristal amorf
a. campuran eutektikum

Merupakan campuran padat yang di peroleh dari 2 atau 3 senyawa

yang dilelehkan dan dipadatkan dengan cepat.

Hasilnya mempunyai titik lebur yang lebih rendah dari zat aslinya,
sehingga kalau campuran kontak dengan air (medium gastrik) akan
terlepas dalam bentuk kristal halus.

b. Larutan padat

Merupakan dispersi molekuler dari suatu zat (sukar larut) di dalam

molekul zat lain (sangat mudah larut).
- larutan padat interstisial
larutan zat terselip diantara pembawa dalam porsi yang sangat kecil
(0,41-0,59 kali jumlah pembawa)
- larutan padat substitusi
larutan berselang-seling dengan perbedaan diameter zat dan pelarut
tidak lebih dari 15 % (simetris dan tidak simetris)
 c. Larutan kaca

Merupakan sistem yang terdiri dari molekul atau partikel zat padat
yang larut atau terdispersi dalam zat pembawa tertentu.
- Griseovulfin dalam asam sitrat

 d. Dispersi kristal amorf

Dalam campuran in zat aktif dalam bentuk amorf
- Sulfatiazol amorf dalam kristal urea

Contoh zat pembawa dalam dispersi padat :

- polietilen-glikol (PEG) 4000, 6000
- polivinilpirolidon (PVP)
- urea, uretan,
- glukosa, sukrosa, galaktosa
- asam sitrat, suksinat dan deoksikolat
Faktor yang berhubungan dengan luas kontak muka

 Serbuk dan granul

- luas permukaan serbuk/granul ditentukan oleh jumlah, ukuran dan

bentuk partikel
- Setelah kontak dengan medium, maka luas permukaan turun se-
cara eksponensial
Penurunan luas kontak muka diungkapkan dalam persamaan berikut :

S = So.e-ks (t-to)
Dimana :
S = luas permukaan setelah waktu t
So = luas permukaan mula-mula
ks = tetapan

Persamaan ini berlaku untuk kecepatan pelarutan yang termasuk orde satu,
dalam kondisi percobaan sink.
 Tablet atau kapsul

 Perubahan luas kontak muka tablet/kapsul sebagai

fungsi waktu lebih kompleks.
 tablet/kapsul kontak dengan air desintegrasi &
agregasi
 diikuti dengan kenaikan mendadak luas permukaan (S)
sampai maksimum, untuk kemudian menurun sampai
semua zat larut.

Selain itu masalah luas permukaan (S) juga dijumpai

sebagai akibat variasi buatan pabrik.
Adanya perbedaan dalam prosedur sintesa pembuatan
zat aktif, maka hasil akhir berbeda sifat fisika kimianya
termasuk ukuran partikel dan ini akan berpengaruh pada
kecepatan pelarutan zat aktif
Alat disolusi dengan sistem pengadukan luar

 Wadah sediaan berputar dan menimbulkan gerakan medium

a. metode flakon berputar (Soeder dan Ellenbogen)

Alat : botol/flakon kapasitas 75 ml (diisi medium 60 ml).
diletakkan tegak lurus pada poros horizontal dan berputar
dengan kecepatan 40 rpm.
Tablet/sediaan yang diperiksa dimasukkan langsung ke
dalam flakon.
Jumlah flakon sesuai dengan jumlah pengambilan sampel.
Setiap waktu tertentu flakon diambil dan zat aktif yang larut
dalam medium ditentukan kadarnya

Modifikasialat ini : volume flakon menjadi 90 ml dan

kecepatan putar 0,9 sampai 2,4 rpm.
b. Alat Wruble
Hampir sama dengan flakon berputar
Alat : sebuah plat vertikal yang berputar pada poros horizontal,
Pada plat tersebut diletakkan tabung atau flakon yang berisi
tablet yang diperiksa.
kecepatan putar 6 – 12 rpm

c. Alat Mac Donald

bergerak secara bergoyang pada poros sentral
bentuk alat seperti huruf V
kecepatan gerak 25 goyangan permenit

d. Metode labu berputar (Gibaldi dan Weintraub)

Alat : labu alas bulat diameter 16 cm, berputar pd poros horizontal
kecepatan putar 1,2 rpm
Alat dengan sistem pengadukan dalam

 Gerakan medium disebabkan oleh putaran pengaduk yang

dihubungkan dengan motor pemutar.
 Bentuk pengaduk : baling-baling, basket dan dayung dapat juga
digunakan pengaduk magnet.

Ada dua macam tipe alat yang termasuk sistem ini :

a. Sediaan langsung dimasukkan kedalam sistem pengaduk.

Metode tabung desintegrasi NF XIII

Terdiri dari enam tabung yang bergerak ke atas dan ke bawah
dengan frekuensi 21 dan 32 gerakan per menit
amplitudonya 5 sampai 6 cm.
Tablet dimasukkan ke dalam tabung, dan percobaan dilakukan
dengan medium dan temperatur tertentu.
Sagian bawah tabung ditutup dengan ayakan mesh 10.
 Metode basket USP

 Alat : labu kapasitas 1 liter dengan alas sedikit konkaf (USP XIX)
atau bulat (USP XX), dilengkapi dengan 4 lobang, satu
ditengah tempat masuknya pengaduk yang berupa basket.
Volume medium 900 ml. putaran basket 25 sampai 200 rpm.

Sediaan dimasukkan ke dalam labu diluar pengaduk

Metode Beker (Levy dan Hayes)

Alat : beker glas 400 ml, berisi medium 250 ml, dilengkapi dengan
pengaduk baling baling, berputar antara 20 sampai 60 rpm.
diameter baling-baling 5 cm. Pengaduk dimasukkan ke dalam
medium dengan kedalaman 27 mm. Satu atau beberapa tablet
dimasukkan langsung ke dalam beker dan zat aktif yang larut
ditetapkan kadarnya

Modifikasi alat ini terletak pada ukuran beker dari 350 sampai 500 ml.
 N0. Nama zat aktif Jumlah polimorfi

1 Novobiosin 2
2 Barbital 4
3 Chloramfenikol (palmitat) 3
4 Cortison asetat 5
5 Hexametason (asetat) 4
6 Estradiol 4
Jumlah polimorfi 7 Flourocortison (asetat) 4
beberapa macam 8 Fluocinolon asetonid 2
9 Hidrokortison 4
zat yang 10 Hidrokortison asetat 2
digunakan dalam 11 Hidrokortison butil asetat 2
pengobatan 12 Riboflavin 3
13 Metil Prednisolon 2
14 Metil Testosteron 1
15 Prednisolon 3
16 Prednisolon asetat 1
17 Prednisolon butil asetat 4
18 Prednisolon fosfat 1
19 Prednisolon metil asetat 3
20 Prednison 2
21 Prednison asetat 2
22 Sulfatiazol 3
23 Asetosal 2-7
 DATA KELARUTAN DAN KECEPATAN
PELARUTAN AMPICILLIN
Medium Air HCl 0,053 N
Ampicillin Anhidrat Trihidrat Anhidrat Trihidrat
Kelarutan (mg/l) 10,2 8,4 34,5 35,1

Kecep. Pelarutan 3,94 3,85 35,6 32,6

(μg/cm2/s)
Terima Kasih