You are on page 1of 41

dr.

Dina Fauzia, SpFK

Departemen Farmakologi dan Terapi


Fakultas Kedokteran Universitas Riau
November 2017
 Sumber Cephalosporium acremonium
 Diisolasi oleh Brotzu (1948)
 Inti asam 7-aminosefalosporanat (7-ACA) yang terdiri dari
cincin dihidrotiazin (A) dan cincin betalaktam (B)

3
Mekanisme kerja dan efek betalaktamase:
Sama dengan golongan penisilin
 Menghambat sintesis dinding sel mikroba
 Dirusak oleh enzim betalaktamase

Spektrum:
Secara umum : Senyawa generasi pertama aktif terhadap
kuman Gram positif dan generasi terakhir ditingkatkan
aktifitasnya terhadap Gram negatif
4
 Enzim betalaktamase (terpenting)
 Mengubah PBPs
 Menghambat penetrasi obat ke dalam sel

5
Generasi I:
 oral : sefaleksin, sefradin, sefalotin, sefadroksil
 iv : sefazolin

Generasi II:
 oral :sefuroksim asetil; sefaklor
 iv : sefoksitin, sefotetan, sefuroksim

Generasi III:
 iv : Sefotaksim, seftazidim, seftriakson; seftizoksim; sefoperazon

Generasi IV:
 iv : Sefepim, sefpirom
6
Generasi I:
 Sangat aktif terhadap kuman Gram positif (streptokokus,
stafilokokus)
 Sedikit aktif terhadap kuman Gram negatif (E.coli,
Klebsiella, P. mirabilis)
 Tidak aktif terhadap enterokokus, MRSA, MRSE

7
Generasi II:
 Peningkatan aktivitas terhadap kuman Gram negatif
 Tu. untuk pengobatan sinusitis, otitis yang disebabkan kuman
Gram negatif (H.influenza, B.catarrhalis)
 Kurang aktif thd kuman Gram positif dibandingkan generasi I
 Tidak aktif terhadap P. aeruginosa

8
Generasi III:
 Kurang aktif terhadap kuman Gram (+) dibanding generasi I,
lebih aktif terhadap kuman Gram (-)
 Sangat aktif terhadap enterobakter, termasuk kuman
penghasil betalaktamase
 (+) aminoglikosida  Infeksi berat yang disebabkan kuman
Gram negatif seperti Klebsiella, Enterobacter, Proteus, H.
influenza.
9
Generasi IV:
 Untuk terapi empiris infeksi berat di rumah sakit yang
diduga disebabkan kuman Gram negatif, enterobakter, dan
Pseudomonas
 Lebih resisten terhadap hidrolisis β-laktamase yang
dihasilkan oleh enterobakter
 Paling aktif terhadap : Haemophillus dan Neisseria
10
 Kebanyakan sefalosporin harus diberikan parenteral (IV/IM).

 Yang juga dapat diberi per oral antara lain: Sefaleksin, Sefradin,
Sefaklor, Sefadroksil, Sefiksim

 Dapat mencapai kadar tinggi di CSS  meningitis

 Melewati sawar darah uri, cairan sinovial, cairan perikardium, empedu

 Ekskresi dalam bentuk utuh melalui ginjal (sekresi tubuli), kecuali


sefoperazon melalui empedu

 Ekskresi dihambat oleh probenesid

11
 Reaksi hipersensitivitas. Juga ada hipersensitivitas silang
dengan golongan penisilin (1%)
 Nefrotoksisitas
 Diare
 Perdarahan akibat hipoprotrombinemia, trombositopenia,
disfungsi trombosit (terutama moksalaktam)

12
 Mekanisme kerja sama dengan golongan penisilin
 Tahan terhadap betalaktamase
 Spektrum antibakteri luas, termasuk kuman anaerob
 Dirusak oleh enzim dipeptidase di ginjal sehingga kadar
dalam urin rendah. Karena itu harus ditambah silastatin
 Indikasi: infeksi berat saluran kemih, saluran nafas, intra-
abdominal, infeksi nosokomial, infeksi ginekologik

14
 Tidak memerlukan kombinasi dengan silastatin
 Sifat-sifat lain mirip imipenem
 Imipenem dan meropenem diberikan dalam bentuk
iv.
 Imipenem dan meropenem diekskresi mll ginjal:
filtrasi glomerulus
 ES: mual, muntah, diare, eosinofilia, neutropenia,
dosis besar (seizure, meropenem <<)

15
 Struktur :
Cincin lakton yang besar

Derivat :
 Eritromisin (prototip), spiramisin, roksitromisin,
klaritromisin
 Linkomisin, klindamisin (gol. Linkosamid)
 Azitromisin (golongan azalid)

17
 Eritromisin:
◦ Makrolid alami yang berasal dari Streptomyces erythreus
◦ Kelemahan: acid lability, spektrum sempit, poor GI intolerance,
waktu paruh singkat

 Derivat makrolid, yi klaritromisin dan azitromisin:


 Spektrum lebih luas
 Profil farmakokinetik lebih baik: better bioavailability, better
tissue penetration, prolonged half-lives
 Improved tolerability

18
Hambat sintesis protein kuman pada ribosom subunit
50S
Bakteriostatik (umumnya) atau bakterisid (pada
konsentrasi tinggi terhadap patogen yang sangat
sensitif)
Killing activity: “time-dependent”

19
Terutama kuman Gram positif :
 stafilokokus, streptokokus, pneumokokus, corynebacyteria
 Eritromisin dan klaritromisin menunjukkan aktivitas terbaik:

Klaritromisin > Eritromisin > Azitromisin

20
Gram-Negative Aerobes – Makrolid generasi baru

(Azitromisin > Klaritromisin > Eritromisin)

• H. influenzae (not erythro), M. catarrhalis, Neisseria sp.,


Campylobacter jejuni, Bordetella pertussis
• Tidak efektif terhadap Enterobacteriaceae dan Pseudomonas

21
Anaerobes – activity against upper airway anaerobes
Atypical Bacteria – all macrolides have excellent activity
against atypical bacteria including:
 Legionella pneumophila - DOC
 Chlamydia sp.
 Mycoplasma sp.
 Ureaplasma urealyticum
Other Bacteria – Mycobacterium avium complex (MAC –
only A and C), Treponema pallidum, Campylobacter,
Borrelia, Bordetella, Brucella. Pasteurella

22
1. penurunan permeabilitas membran sel atau pengaliran keluar
(efluks) yang aktif
2. produksi esterase (oleh enterobacteriaceae) yang
menghidrolisis makrolid
3. modifikasi situs ikatan ribosom (proteksi ribosom) oleh mutasi
kromosom atau oleh methylase  m/ paling dominan

 Resistensi silang eritromisin-makrolid lain.

23
Absorpsi
Eritromisin – variable absorption (15-45%); makanan
ganggu absorpsi
Klaritromisin – acid stable and well-absorbed, 55%
bioavailable regardless of presence of food
Azitromisin–acid stable; 38% bioavailable; food decreases
absorption of capsules

24
Distribusi
 Distribusi luas – klaritromisin dan azitromisin penetrasi lebih baik
 Distribusi ke CSF minimal

Eliminasi/Ekskresi
 Clarithromycin is the only macrolide partially eliminated by the
kidney (18% of parent and all metabolites); requires dose
adjustment when CrCl < 30 ml/min
 Hepatically eliminated: ALL
 NONE of the macrolides are removed during hemodialysis!
 Variable elimination half-lives (1.4 hours for erythro; 3 to 7 hours for
clarithro; 68 hours for azithro)

25
 Gastrointestinal – hingga 33 %
 Mual, muntah, diare, dispepsia
 Paling sering akibat eritromisin; generasi baru lebih jarang
 Hepatitis kolestatik akut– jarang
 > 1-2 minggu pemakaian eritromisin estolat
 Tromboflebitis – IV eritromisin and azitromisin
 Dilution of dose; slow administration
 Lain-lain: ototoksik (dosis tinggi eritromisin pada pasien
gg fungsi ginjal); QTc prolongation; reaksi hipersensitivitas
kulit, eosinofilia, drug fever

26
Erythromycin and Clarithromycin ONLY– are inhibitors of
cytochrome p450 system in the liver; may increase
concentrations of:

Theophylline Digoxin, Disopyramide


Carbamazepine Valproic acid
Cyclosporine Terfenadine, Astemizole
Phenytoin Cisapride
Warfarin Ergot alkaloids

27
Indikasi:
 Infeksi sal. Nafas atas dan bawah oleh kuman yg peka (diphteria,
pneumonia atipik oleh M. pneumoniae, Legionella)
 Obat alternatif pd pasien hipersensitif thdp penisilin
 Infeksi Clamydia tracomatis, mis. Uretritis, servisitis
 Infeksi C. jejuni
 Chancroid, sifilis

Dosis:
Eritromisin basa, stearat atau estolate oral 0,25-0,5 g tiap 6 jam
(anak 40 mg/kg/hari)
Eritromisin etilsuksinat oral 0,4-0,6 g tiap 6 jam
Eritromisin lactobionate i.v. 0,5-1,0 g tiap 6 jam

28
 Modifikasi struktur: golongan kuinolon baru dengan
atom fluor pada cincin kuinolon  fluorokuinolon
 Dengan kelebihan :
 Spektrum antibakteri lebih luas
 Daya antibakteri >> (bersifat bakterisidal)
 Dapat untuk infeksi sistemik (dengan memperbaiki
penyerapan)
 Memperpanjang masa kerja

30
 Generasi I:
Asam nalidiksat
 Generasi II:
Siprofloksasin, Norfloksasin, Ofloksasin
 Generasi III:
Gatifloksasin, levofloksasin, moksifloksasin,
sparfloksasin
 Generasi IV:
Trovafloksasin

31
 Siprofloksasin
 Pefloksasin
 Norfloksasin
 Ofloksasin
 Moksifloksasin
 Levofloksasin

32
 Menghambat enzim topoisomerase II (= DNA
gyrase) kuman yang berperan dalam relaksasi
supercoiled DNA pada waktu transkripsi.
 Menghambat kerja enzim topoisomerase IV yang
berperanan pada waktu separasi kromosom DNA
baru yang selesai replikasi.

33
 Melalui 3 mekanisme:
1. mutasi gen gyr A yang menyebabkan subunit A
dari DNA girase kuman berubah  tidak dapat
diduduki molekul obat lagi.
2. perubahan pada permukaan sel kuman 
penetrasi obat ke dalam sel menjadi sulit
3. peningkatan efluks (pemompaan obat keluar
sel)
 Tidak melalui plasmid
 Resistensi silang antar fluorokuinolon

34
 Kuinolon lama: aktif terhadap beberapa kuman
Gram negatif
 Fluorokuinolon lama: aktif terhadap sebagian besar
kuman Gram negatif (E. coli, Klebsiella,
Enterobacter, Proteus, H. influenzae, Serratia, N.
meningitidis, N, gonorrhoeae)
 Beberapa fluorokuinolon aktif terhadap bbrp
mikobakterium dan P. aeruginosa (tu. siprofloksasin)

35
Fluorokuinolon baru (moksifloksasin, levofloksasin):
 Aktif terhadap kuman Gram positif, Gram negatif,
kuman-kuman atipik (mycoplasma, chlamydia)
 Aktif terhadap kuman penyebab infeksi saluran nafas
bawah, termasuk Gram positif: S. pneumoniae, H.
influenzae, M. catarrhalis, S. aureus, M. pneumoniae, C.
pneumoniae.
 Efektif terhadap pneumonia, bronkitis kronis dan sinusitis
 disebut “respiratory quinolones”

36
 Absorpsi:
 Per oral, diserap baik sekali
 Pemberian bersama antasida absorpsi fluorokuinolon menurun
 Dapat diberikan secara parenteral: pefloksasin, siprofloksasin,
levofloksasin

 Distribusi baik pada berbagai organ tubuh:


 Kadar tinggi dalam jaringan prostat, urin
 Kadar tinggi dalam cairan serebrospinal bila ada meningitis

 Metabolisme: di hati
 Ekskresi: ginjal
 Masa paruh eliminasi panjang: cukup 1-2x/hari
37
 Infeksi saluran kemih (termasuk prostatitis bakterial
akut/kronis)
 Infeksi saluran nafas bagian bawah
 Infeksi saluran cerna (diare), demam tifoid
 Uretritis/servisitis gonore, uretritis karena klamidia
 Infeksi tulang dan sendi (osteomielitis)
 Infeksi kulit dan jaringan lunak (efektifitas =
sefalosporin gen. III)

38
Efek samping
 Saluran cerna: mual, muntah, diare
 SSP : sakit kepala, vertigo, insomnia

Kontraindikasi
 Anak < 18 tahun (dalam usia pertumbuhan) dan
wanita hamil
39
 Fluorokuinolon + antasida/preparat Fe  absorpsi
fluorokuinolon berkurang (berikan interval 3 jam)
 Siprofloksasin/pefloksasin + teofillin  kadar teofilin
meningkat  intoksikasi teofilin
 Hindari kombinasi kuinolon dengan obat yg
memperpanjang QTc interval (obat antiaritmia:
kuinidin, amiodaron, prokainamid, terfenadin,
sisaprid)

40
41