You are on page 1of 56

BIOAVAILABILITAS

BIOEKIVALENSI

BAGIAN ILMU BIOMEDIK FARMASI


FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS AIRLANGGA
REFERENCES
1. Shargel L., Applied Biopharmasetics &
Pharmacokinetics, 5th ed., 2005
2. Ritschel W.A. Handbook of Basic Pharmaco-
kinetics, 4th ed., 1992
3. Gibaldi M. Biopharmaceutics & Clinical
Pharmacokinetics, 4th ed., 1991
4. Labaune JP. Handbook of Pharmacokinetics,
1991
5. Notari RE. Biopharmaceutics & Clinical
Pharmacokinetics, 4th ed., 1987
BIOAVAILABILITAS
DEFINISI :
• LAJU dan JUMLAH bahan obat aktif atau bagian
terapetik yang diabsorpsi dari suatu sediaan
dan tersedia pada S.O.A (US FDA)
• JUMLAH RELATIF bagian terapetik dalam bentuk
obat utuh, metab. aktif atau bag aktif dari
suatu prodrug dari pemberian suatu sediaan
yang masuk sirkulasi sistemik dan laju obat
tersebut berada dalam darah (Ritschel ’92)
• Ukuran dari LAJU dan JUMLAH obat yang aktif
terapetik yang mencapai sirkulasi umum
(Shargel ’05)
PENDAHULUAN
>> Obat =  dibuat – dipasarkan oleh > 1 pabrik

Menghasilkan perbedaan
- Jumlah obat terabsorpsi
- Mula kerja obat
- Intensitas
- Lama kerja

Perbedaan tersebut disebabkan oleh perbedaan
jumlah dan laju absorpsi :
- Individu / penderita
- Rute pemakaian
- Bentuk sediaan
- Formulasi ~ metode pembuatan
 Pemilihan produk ~ ekivalen terapetik ?

Studi bioavailabilitas & bioekivalensi
1902 – HANCE : KANDUNGAN TABLET KEMPA
1940 ~ OFFICIAL COMPENDIUM : KEMURNIAN
POTENSI
KANDUNGAN

1945 – OSSER : PHYSIOLOGIE AVAILABILITY


BEBERAPA VITAMIN 
1948 BP : WAKTU DISINTEGRASI TABLET
DISOLUSI
1960 GLEVY – JG WAGNER : ILMU BIOFARMASETIKA
1970 : WHO : DOKUMEN BIOAVAILABILITAS
1977 : FDA : IN VIVO BIOAVAILABILITY & BIOEQVI-
VALENCE UNTUK OBAT BARU
1986 : WHO : GUIDELINE FOR THE INVESTIGATION
OF BIOAVAILABILITY
Konsep istilah bioavailabilitas
1945 – Osser : abs. relatif beberapa vitamin
“physiological availability”
 “bioavailability”
1948 – BP : waktu disintegrasi tablet disolusi
1960 – Glevy – JG Wagner : Ilmu biofarmasetika
1974 – WHO : dokumen bioavailabilitas
1977 – FDA : in vivo bioavailability &
bioequivalence  obat baru
1986 – WHO : Guidelines for the investigation
of bioavailability
TUJUAN STUDI BIOAVAILABILITAS
1. Menjamin produk obat aman dan efektif
Pemasaran  produk obat harus memenuhi standar

- identitas
- kekuatan
- mutu
- kemurnian
Bioavailabilitas :
a) Obat telah disetujui  formulasi baru
b) obat baru : - “pilot bioavailability”
- proporsionalitas dosis
- bioekivalensi
2.* Memprediksi tercapai tidaknya efek terapi formulasi
* tidak selalu ada korelasi  ant. bioavailabilitas
dan efek terapi  misal : patofisiologi
distribusi
MANFAAT STUDI BIOAVAILABILITAS
• BAGI SARJANA DI BIDANG RESEARCH KEFARMASIAN
SANGAT PENTING UNTUK EVALUASI DAN
PENELITIAN DALAM USAHA MEMPERBAIKI MUTU
OBAT
• BAGI SARJANA FARMASI DI BIDANG PENDIDIKAN
MERUPAKAN KULMINASI LOGIS / NYATA
KONSEKWENSI ILMU BIOFARMASI UNTUK MAKSUD
TERAPAN FORMULASI
• BAGI SARJANA PRAKTEK (APOTEKER / DOKTER)
PERTIMBANGAN KRITIS UNTUK DASAR
PEMILIHAN KWALITAS / MUTU OBAT
ALTERNATIF FARMASETIK
Produk-produk obat dengan bahan terapetik = atau
prekusornya berbeda– garam, ester.
Jumlah dan bentuk sediaan tak harus sama:
• Tetrasiklin HCl – tetrasiklin fosfat – tetrasiklin base
• Kloramfenikol palmitat – kloramfenikol base

EKIVALEN FARMASETIK :
Produk-produk obat dengan jumlah = dari bahan
obat aktif = dalam bentuk sediaan sama:
- Identitas - Keseragaman
- Kwalitas - Waktu disintegrasi
- Potensi - Laju pelarutan (disolusi)
ALTERNATIF TERAPETIK :
Produk obat dengan bahan aktif  untuk terapetik
atau tujuan klinik = kelas farmakologi yang =
• Amoksisilin – Ampisilin
Kloramfenikol – Thiamfenikol
EKIVALEN TERAPETIK :
Produk obat dengan bahan aktif = efek =
BIOEKIVALENSI PRODUK OBAT :
EF atau AF yang mempunyai laju dan jumlah
absorpsi yang tidak berbeda makna bila diberikan
pada dosis yang = dan kondisi percobaan yang =
STUDI BIOEKIVALENSI :
Studi komparasi bioavailabilitas relatif
Nama dagang = Brand name ?
= Trade name ?
Nama paten ?

Persamaan
Nama yang secara khusus dimiliki oleh pabrik
distributor digunakan untuk membedakan produk
tertentu dari produk pesaing

Perbedaan
Nama dagang  ~ merk
didaft. di Depkes. – Deperindag
Nama paten  didaft. di Dep. Kehakiman
* ada hak paten
* royalti
* pabrik penemu
SUBSTITUSI :
1. Substitusi Generik :
Suatu proses penggantian produk obat
dengan nama dagangnya / bukan (generik)

Syarat substitusi :
- bahan aktif / bentuk terapetik =
- bentuk sediaan =
- pabrik berbeda

Contoh :
As. Mefenamat  Postan, Cargesik
Panadol  Pamol
Asetosal  Aspirin
Amoxsan  Amoxil
2. Substitusi Farmasetik
Proses penggantian produk obat dengan
alternatif farmasetik

Contoh :
Ampicillin caps  ampicillin sirup susp.
Tetrasiklin HCl  tetrasiklin fosfat

3. Substitusi Terapetik :
Proses penggantian produk obat dengan
alternatif terapetik

Contoh :
Amoxicillin  ampicillin
Paracetamol  asetosal
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
BIOAVAILABILITAS OBAT - ORAL BENTUK PADAT
1. FASE FARMASETIKA
Disintegrasi bentuk farmasetik dan disolusi komp.
aktif dalam cairan lamb. dan kand. usus.

• Metode pembuatan / fabrikasi


• Ukuran partikel
• Polimorfisme - sifak fisika 
• Bahan tambahan :
- Disintegran
- Lubrikan
- Surfaktan
- Bahan pengikat
- Penyalut
2. FASE FARMAKOKINETIK
Absorpsi, distribusi, biotransformasi dan ekskresi

- Motilitas sal. cerna - kec. pengosongan lambung


- Intake makanan
- Waktu pemberian
- Variasi pH dan enzim sal. cerna
- Perbedaan genetik
- Kondisi patologik
- Berat badan
- Umur
- Aliran darah
- Obat lain
- Rute
PERLU UJI BIOAVAILABILITAS
• Obat untuk terapi kronis/kontinu (life threatening), misal :
antibiotika, anti diabet, dll.
• Obat yang sukar larut (ada polimorfisme)
• Obat non oral tapi untuk terapi sistemik
misal : supp, sublingual, transdermal
• Obat yang punya kurva dosis efek curam
• Obat yang punya “Margin of Safety” sempit
misal : digoxin 0,5 - 2,0 mg/mL
• Obat yang mengalami “First Pass Effect”
misal : obat p.o  vena porta  hepar 
sirkulasi umum
Cp FPE <<< Cp iv
• Obat mengikuti kinetika non linier
• Obat merupakan sediaan lepas lambat
• Obat yang diragukan kemanjurannya klaim dari dokter /
pasien
• Obat sama sekali baru
KRITERIA PERLU UJI BIOAVAILABILITAS

SIFAT-SIFAT FISIKOKIMIA

• Obat aktif mempunyai kelarutan rendah dalam air < 5


mg/ml
• Laju disolusi lambat ( < 50% ~ 30’ )
• Ukuran partikel / luas permukaan  kritis
• Bentuk struktur tertentu obat aktif
- polimorf
- hidrat / solvat
- kompleks sukar larut, dll.
• Produk obat yang mempunyai rasio tinggi eksipien
terhadap obat aktif  > 5 : 1
 eksipien mengganggu absorpsi obat aktif
 eksipien diperlukan untuk absorpsi obat aktif
KRITERIA PERLU UJI BIOAVAILABILITAS

FARMAKOKINETIK

• Obat aktif sebagian besar diabsorpsi hanya pada segmen


tertentu di saluran cerna
• f < 0,5 (larutan)
• Metabolisme cepat selama proses absorpsi
• Cepat diekskresi  sehingga disolusi cepat & absorpsi
dibutuhkan untuk efektivitas
• Obat aktif tidak stabil di bagian tertentu saluran cerna
sehingga membutuhkan formulasi khusus (dapar, enteric -
& film-coated)  untuk menjamin absorpsi cukup
• Kinetika bergantung dosis berada dalam - atau mendekati
rentang terapetik
KRITERIA UJI BIOAVAILABILITAS TAK PERLU

• Produk obat untuk pemakaian i.v.


• Produk obat merupakan sediaan topikal
(cream, salep, gel)
• Produk obat p.o. tapi tidak diabsorpsi
(antasid, obat cacing, dll.)
• Produk obat inhalasi
• Produk obat larutan oral (sirup, elixir, dll.)
METODA PENILAIAN BIOAVAILABILITAS

Penilaian bioavailabilitas pada manusia :


- metoda langsung
- tidak langsung

Pemilihan metoda bergantung pada :


- tujuan studi
- metoda analisis pengukuran obat
- sifat produk obat
METODA PENILAIAN BIOAV. & BIOEKIV.
1. Kadar obat dalam plasma  metoda langsung
2. Ekskresi obat dalam urin  metoda tidak langsung
3. Efek farmakodinamik akut :
- efek farmakodinamik maksimum (Emax)
- waktu untuk efek farmakodinamik maks
- AUC ~ Emax vs t
- onset waktu untuk efek farmakodinamik maks
4. Observasi klinik
- ~ keamanan dan kemanjuran sediaan
- digunakan hanya bila metoda analisa tidak ada
yang akurat
- contoh : sediaan topikal (ketokonazol) 
antifungi
5. Studi in vitro  disolusi obat
METODA PENGUKURAN DAN PENILAIAN
BIOAVAILABILITAS
1. DATA PLASMA
- Area bawah kurva (AUC)
- Kadar puncak dalam darah (Cmaks)
- Waktu mencapai kadar puncak (tmaks)
2. DATA URIN
- Jumlah kumulatif yang diekskresi dalam urin (Du~)
- Laju ekskresi obat lewat urin (d Du/dt)
- Waktu total yang diperlukan untuk ekskresi sempurna (t ~)
3. EFEK FARMAKOLOGI/FARMAKODINAMIK AKUT
- Onset of action
- Duration of action
- Intensity of effect : * diameter pupil mata
* kec. denyut jantung
4. RESPON/OBSERVASI KLINIK - EFEKTIVITAS
DATA DARAH / PLASMA
Cp Cp maks t maks :
- Waktu untuk mencapai
Cmaks setelah pemberian
- Untuk memperkirakan
Cp* laju absorpsi
t maks t

Cmaks :
- Kadar obat maks. dalam plasma setelah pemberian
obat peroral
- Obat cukup di abs, untuk pemberian respon terapetik
- C toxic
AUC:
- Area bawah kurva kadar plasma - waktu
- Ukuran dari jumlah bioavailabilitas suatu obat
- Cerminan dari jumlah total obat aktif yang mencapai
sirkulasi sistemik
AUC - TRAPESIUM
Cp Cp c1
c3 c2
c4 c3
c2 c4
c1

t1 t2 t3 t4 t t1 t2 t3 t4 t

• Tak dilakukan “curve fitting” pada data


• tak perlu model kompartemen diketahui
AUC0-tn = ½ (C0 + C1)  t1 + ½ (C1 + C2)  t2
½ (C2 + C3)  t3 + ……. ½ (Cn-1 + Cn)  tn

AUCt - ~ = C*t/Kel
AUC = AUC0-tn + AUCtn - ~ (g.jam/ml)
AUCIV = Cp0
Log Cp
Slo
p e=
-K
el/
2,3
0 3

Kompartemen satu :
log Ct = Kel t + log C0
2,303
AUC0~ =  ob. Tidak berubah yang mencapai
sirkulasi sistemik dibagi klirens (Cl)
AUC0~ = 0~ Cp dt.

AUC0~ = FD0 = FD0


Cl K Vd
CONTOH PERHITUNGAN AUC
WAKTU
Ctn AUCtn-tn-1 AUCto-tn
(JAM)
0,5 3,00 0,750 0,750
1,0 5,20 2,050 2,800
1,5 6,50 2,925 5,725
2,0 7,30 3,450 9,175
2,5 7,60 3,725 12,900
3,0 7,75 3,838 16,738
3,5 7,70 3,863 20,601
DST

AUC0-0,5 = 0 + 3 . 0,5 = 0,750


2

AUC0,5-1,0 = 3,00 + 5 . 2,0 . 0,5 = 2,050


2
FARMAKOLOGI
Studi yang berkaitan dengan aksi /
kerja obat ~ zat-zat endogen dan
xenobiotik pada jaringan hidup

FARMAKODINAMIK
~ ukuran efek farmakologi, terapetik
dan toksik obat di dalam tubuh

hubungan respon - dosis - Cp
EFEK FARMAKOLOGI/FARMAKODINAMIK AKUT
• Pengukuran kuantitatif obat dalam cairan
biologis tidak tersedia atau kurang cukup
akurasi/reprodusibel
efek farmakologi akut  pupil
denyut jantung
TD
• Mempunyai end point efek yg dpt dikuantifikasi
• membutuhkan hubungan antara dosis - respon
• Pengukuran efek  cukup frekuen  min. 3 x


Penentuan bioavailabilitas :
- kurva dosis - respon
RESPON KLINIK
kegagalan terapi
 Respon klinik baik
toksik

 Perbedaan respon klinik mungkin dikarenakan perbedaan :


- perilaku farmakokinetik individual
- farmakodinamik

 Bioekivalensi bioavailabilitas sistemik =


 respon klinik =
bila  ?  perbedaan farmakodinamik

~ obat & tempat reseptor
 sensitivitas

 Faktor-faktor yg mempengaruhi perilaku farmakodinamik obat :


- umur - interaksi obat
- toleransi obat - dll. faktor patofisiologi yg tdk diketahui
BIOAVAILABILITAS ABSOLUT
ORAL VS I.V.

DARAH = AUC p.o / DOSIS p.o


AUC i.v / DOSIS i.v

URIN = Du~p.o / DOSIS p.o


Du~i.v / DOSIS i.v

F = 0-1
c c  st
 st
 uji
 uji

t t
Bioav. Absolut Bioav. Relatif
BIOAVAILABILITAS RELATIF

= AUCA ( x 100% ) DOSIS =


AUCB
DARAH
= AUCA / DOSISA ( x 100% ) DOSIS 
AUCB / DOSISB

= ( Du~ )A ( x 100% ) DOSIS =


( Du~ )B
URIN
= ( Du~ )A / DOSISA ( x 100% ) DOSIS 
~
Contoh :
Bioavailabilitas obat  8 sukarelawan
setiap sukarelawan : 200 mg tabl. oral
200 mg/5 ml larutan
50 mg obat iv bolus
Plasma diambil 48 jam  AUCo-48

Produk Obat Dosis (mg) AUC (g.jam/ml) SD


Oral table 200 89,5 19,7
oral larutan 200 86,1 18,1
Inj. iv bolus 50 37,8 5,7
Bioav. Relatif = 89,5 = 1,04
86,1
Bioav. Absolut = 89,5 / 200 = 0,59
II 37,8 / 50
F = fraksi dosis yang diabs. dari tablet
F < 1  abs. sistemik tidak sempurna
Studi bioekivalensi bioav. Relatif ?
bioav. absolut
STANDAR PEMBANDING / REFERENCE STANDART

• Mengandung obat aktif terapetik >> berada dalam


sistemik (dalam jumlah =) formulasi yang dibandingkan.
(larutan/sol, micronized susp)
• Hendaknya diberikan dengan rute yang sama dengan
formulasi yang dibandingkan
Kecuali jika rute lain untuk menjawab masalah
farmakokinetik tertentu.
Misal : Obat aktif sangat sedikit dalam sistemik (p.o)
• Jika sol/susp tak tersedia
 formulasi yang sedang dipasarkan punya keamanan
dan efikasi yang sahih
• Sejarah penggunaan klinik yang panjang (pabrik
penemu) atau inovator
PERLUKAH UJI BIOAVAILABILITAS
UNTUK SETIAP OBAT ?

KETENTUAN BELUM ADA SEBAB :


• Biaya cukup mahal
• In vivo perlu pertimbangan matang segi
• Etik dan legalitas*
• Tak merugikan subyek*

ALTERNATIF IN VITRO AVAILABILITY


• Absorpstion simulator
• Solubility simulator (USP)
• Penentuan polimorf dengan sinar X
PARAMETER PRODUK PRODUK STATISTIKA
KINETIKA OBAT OBAT
4 x 0,250 g 1000 mg
sehari sehari
(A) (B)

tmaks (jam) 1,3 1,8 p < 0,05


(0,7 - 1,5) (1,5 - 2,2)

Cmaks (g/ml) 53 47 p < 0,05


(46 - 58) (42 - 51)

AUC 118 103 p  0,05


(g/ml.jam) (98 - 125) (90 - 120)

t½ 3,2 3,8 p  0,05


(2,5 - 3,8) (2,9 - 4,3)
A. Mengapa data ditulis dalam rentang ?
B. Jelaskan kriteria sehat di atas ?
C. Mengapa obat A harus diminum 5 tablet sekaligus ?
D. Kemungkinan alasan terjadi perbedaan tmaks A dan B
ditinjau dari sistem pelepasan obat
E. Hitung bioavailabilitas relatif B terhadap A !
F. Gambar profil Cp vs t dari obat A dan B !
G. Apa syarat standart pembanding pada studi bioekivalesi ?
H. Bioekivalensi produk A dan B ? Jelaskan !
PROTOKOL STUDI BIOAVAILABILITAS

1. JUDUL
• “Study director” (peneliti)
• nomor dan tanggal proyek / protokol
2. TUJUAN STUDI
3. RANCANGAN STUDI
• Rancangan
• Produk obat : produk uji, produk pembanding
• Regimen dosis
• Jadwal pengumpulan sampel
• “housing / confinement”
• Jadwal puasa / makan
• Metoda analisa
4. POPULASI STUDI
• Subyek
• Pemilihan subyek : riwayat medis pemeriksaan fisik uji lab.
• Kriteria inklusi / eksklusi
• Pembatasan
5. PROSEDUR KLINIK
• Dosis & pemberian obat
• Jadwal sampling biologis & prosedur penanganan
• Aktivitas subyek

6. PERTIMBANGAN ETIK
• Prinsip dasar
• “Institusional Review Board” / Komisi Etik - ethical clearance
• Informed consent
• Indikasi untuk withdrawal subyek
•Rx. Yang tidak dikehendaki & prosedur kedaruratan

7. FASILITAS

8. ANALISIS DATA
• Prosedur validasi analisa
• Statistik

9. DRUG ACCOUNTABILITY ~ laporan - pertanggung-jawaban

10. LAMPIRAN
RANCANGAN “LATIN SQUARE”

~ Subyek dipilih random


~ “Complete crossover design”

Subyek menerima produk uji & standar pembanding
masing-masing 1 x
(waktu untuk mengeliminasi obat dari tubuh)

• masing-masing subyek adalah kontrolnya sendiri
• variasi antar subyek di 
• variasi waktu   subyek tidak menerima produk
obat sama pada hari sama
• efek “carry over” (bawaan) dari produk obat tertentu
diminimalkan
mengubah urutan pemberian
Produk obat
SUBYEK P1 P2 P3
1 A B C
2 B C A
3 C A B
4 A C B
5 C B A
6 B A C

Studi bioekivalensi menggunakan Latin Square


Crossover Design dari 3 produk obat pada 6 subyek
KRITERIA PEMILIHAN SUBYEK
• Laki-laki sehat dengan BB normal usia 21 – 40 tahun. Dalam hal
tertentu kriteria subyek ~ obat = kontrasepsi  wanita masa subur
• Jumlah  ~ variabilitas antar subyek
12 – 18 orang
WHO
• Variasi antar subyek (BB & TB)
> 10 % (A Ph A)
> 20 % (Welling ’89)
• Sehat dilakukan test :
BUN, Hb, SGPT, SGOT, dll.
test tambahan = EKG – jantung
TD – obat-obat simpatomi metik
• Pemilihan subyek sesuai dengan kriteria inklusi/eksklusi tertentu
yang ditetapkan
Contoh : kriteria eksklusi  perokok, alergi thd obat >> BB
mendapatkan terapi < 1 minggu
sebelum studi
• Subyek p.u. puasa 10 – 12 jam (semalam) sebelum pemberian obat
& berlanjut 2 – 4 setelah pemberian obat.
“INFORMED CONSENT”
• TUJUAN PERCOBAAN
• PROSEDUR/PERLAKUAN TERHADAP SUBYEK
• KEUNTUNGAN
• BAHAYA YANG MUNGKIN TERJADI
• NAMA DOKTER YANG BERTANGGUNG JAWAB
MACAM CUPLIKAN BIOLOGIS

• Darah - whole blood


- plasma
- serum
• Urin
• Saliva
* Penanganan :
- Jenis antikoagulan
- cara penyimpanan sampel
- perlu tidaknya pengawet
- stabilitas obat/metabolit oleh enzim
- suhu dan lama penyimpanan
- prosedur analisa kimiawi
- presisi
- akurasi
- sensitivitas
- spesifisitas
EVALUASI DATA
• Validasi metoda analisa : akurasi sensitivitas presisi
spesifisitas
> 1 metoda analisa selama uji bioekivalensi  tidak valid
• Anova  menguji perbedaan di dalam/diantara
• perlakuan
• kel. kontrol
dapat mengevaluasi
• variabilitas subyek
• kel. perlakuan
• periode studi
• formulasi
• variabel-variabel lain ~ rancangan studi
Perbedaan bermakna  p  0,05
p = probability menunj. tk. kebermaknaan statistik
 = tk. kepercayaan  95 %
Variabilitas data besar  kesalahan kesimpulan bioekivalensi

“power test”  bergt. pada : uk. sampel
variabilitas data
 tk. kebermaknaan
kesimpulan anova valid

• Two one – sided test procedure


- dirujuk terhadap pendekatan interval kepercayaan
- untuk menunj. bila bioavailabilitas terlalu rendah/tinggi

Tujuan : menentukan bila ada perbedaan besar (>20%)
diantara parameter
- dasar : distribusi t – student

FDA  dengan interval kepercayaan 90% :


rasio rata-rata 2 produk harus dalam 20%  untuk
pengukuran laju &  abs.
• Aturan 75 / 75
Cp

I
II
MEC
III

Obat I - II Mencapai kadar terapetik


Obat III Obat substandar
Tidak mencapai kadar
Terapetik < MEC

D.O.A. obat Obat II


Obat II DOA > lama
Intensitas <