You are on page 1of 66

DISOLUSI

Disolusi
 Disolusi adalah proses suatu zat aktif dari
sediaan padat (tablet, kapsul, serbuk, supo)
terlepas dan memasuki cairan biologis menjadi
larut lalu diikuti oleh absorpsi zat aktif ke
dalam sirkulasi sistem.
 Kecepatan disolusi suatu zat aktif dari sediaan
padat adalah jumlah zat aktif yang larut per
unit waktu di bawah kondisi antar permukaan
padat cair, suhu dan komposisi pelarut atau
media yang dibakukan.
UJI DISOLUSI
 Uji disolusi : metode analisis secara
fisikokimia guna mengukur kecepatan atau
besar konsentrasi zat aktif dari sediaan terlepas
dan terlarut pada kondisi yang telah
ditetapkan.
KEGUNAAN UJI DISOLUSI
1. Prosedur pengendalian mutu untuk produk
final atau akhir
2. Untuk menguji keserbasamaan pelepasan zat
aktif dari sediaan tabletnya dari batch ke
batch (memantau proses formulasi &
manufaktur).
3. Untuk menjamin ketersediaan hayati (bio
ekivalensi) dari batch untuk solida apabila
korelasi antara sifat disolusi in vitro dan
availabilitas telah ditetapkan, hal ini sangat
mungkin bila disolusi merupakan tahap
pembatasan kecepatan absorpsi dalam sistem
KRITERIA SEDIAAN TABLET/
KAPSUL YANG DIUJI DISOLUSI
1. Mengandung zat aktif untuk pengobatan
penyakit gawat.
2. Mengandung zat aktif yang jarak terapinya
relatif kecil (LD50/ED50 kecil).
3. Mengandung zat aktif yang sulit/tidak larut
dalam air.
4. Mengandung zat aktif yang dapat berubah
menjadi bentuk tidak larut dalam cairan
cerna.
5. Tablet Bersalut
MEKANISME DISOLUSI

 Larutan dari zat padat pada permukaan


membentuk lapisan tebal yang tetap atau film
di sekitar partikel2.
 Difusi dari lapisan tersebut pada massa dari zat
cair
DIFUSI LAYER (TEORI FILM)
 Pada waktu suatu partikel obat mengalami
disolusi, molekul-molekul obat pada
permukaan mula-mula masuk ke dalam larutan
menciptakan suatu lapisan jenuh obat-larutan
yang membungkus permukaan partikel obat
padat.
 Lapisan larutan ini dikenal sebagai lapisan
difusi. Dari lapisan difusi ini, molekul-molekul
obat keluar melewati cairan yang melarut dan
berhubungan dengan membran biologis serta
absorbsi terjadi.
 Jika molekul-molekul obat terus meninggalkan
larutan difusi, molekul-molekul tersebut
diganti dengan obat yang dilarutkan dari
permukaan partikel obat dan proses absorbsi
tersebut berlanjut (Martin, et al 1993)
• The rate of dissolution is given by Noyes and
Whitney:
dc
= k (Cs- Cb)
dt

Where,
dc/dt= dissolution rate of the drug
K= dissolution rate constant
Cs= concentration of drug in stagnant layer
Cb= concentration of drug in the bulk of the
solution at time t
19 November 2010 KLECOP, Nipani 15
Modified Noyes-Whitney’s Equation -

dC = DAKw/o (Cs – Cb )
dt Vh

Where,
D= diffusion coefficient of drug.
A= surface area of dissolving solid.
Kw/o= water/oil partition coefficient of drug.
V= volume of dissolution medium.
h= thickness of stagnant layer.
(Cs – Cb )= conc. gradient for diffusion of drug.
19 November 2010 KLECOP, Nipani 16
RUMUS NOYES-WHITNEY
 Laju disolusi : kecepatan melarutnya obat pada
waktu tertentu, pada suhu dan komposisi
media yang ditetapkan
 Laju disolusi/kecepatan disolusi dirumuskan
oleh Noyes-Whitney :
dC/dt = D.S/h.V (Csat – Csol) = kS(Csat –
Csol)
 k = D/Vh; k = konstanta disolusi
 dC/dt = kecepatan disolusi
 h = Ketebalan lapisan difusi pada antar-muka
padat-cairan
 S = Luas permukaan dari obat yang terpapar
(kontak) ke media disolusi
 V = Volume media; D= koefisien difusi
 Csat = Kelarutan solida (Konsentrasi jenuh
pada suhu percobaan)
 Csol = Konsentrasi obat dalam larutan pada
waktu t
KONDISI HILANG (SINK
CONDITION)
 Molekul-molekul zat aktif meninggalkan
lapisan difusi menuju media disolusi,
kemudian molekul yang berdifusi tsb diganti
oleh molekul lain yang dilepaskan oleh zat
padat itu.
 Jika volume media disolusi lebih besar
dibandingkan terhadap larutan jenuh zat aktif
maka Csol sangat kecil dibandingkan Csat.
 dW/dt = k S Csat
 Kondisi demikian disebut “sink condition”
(kondisi hilang) artinya media disolusi yang
digunakan volumenya besar, sehingga
pengaruh Csol terhadap kecepatan disolusi
solida dapat diabaikan. Hal ini terjadi bila Csol
< 15% dari Csat.
 Csol = 0 maka kecepatan disolusi maksimal
 Csol meningkat, maka kecepatan disolusi
menurun
 Csol<<<<<<Csat
 Pada uji disolusi Csol < 15% Csat, maka dW/dt
= k S Csat
 Disolusi Intrinsik dan Partikulat sudah
disinggung di bab Preformulasi, baca lagi
yaa!
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
DISOLUSI ZAT AKTIF DARI SEDIAAN
TABLET
1. Faktor yang berkaitan dengan sifat fisikokimia zat
aktif :
a. Ukuran & luas permukaan efektif zat aktif
b. Kelarutan jenuh zat aktif
c. Konsentrasi zat aktif terlarut dalam larutan ruah :
makin kecil Csol, kecepatan disolusi meningkat.
d. Koefisien difusi
e. Pengaruh modifikasi zat aktif
a.Ukuran & Luas Permukaan
Efektif Zat Aktif
 dC/dt = D.S/h.V (Csat – Csol)
 Ukuran partikel halus, maka luas permukaan
besar sehingga kecepatan disolusi semakin
tinggi.
 Reduksi ukuran partikel : penghalusan
(penggilingan, mikronisasi), dispersi padat.
b.Kelarutan Jenuh Zat Aktif
 Makin besar Csat, makin besar kecepatan
disolusi
 Untuk meningkatkan kelarutan zat aktif a.l
dengan membuat dalam bentuk garamnya
 Perhatikan juga pengaruh pH, solvasi,
polimorfisme (kristal metastabil tidak stabil
tetapi mudah terdisolusi), kompleksasi.
d. Koefisien Difusi
 dW/dt = DS/h (Csat-Csol)
 D= RT/(6 π r η N)
 D = Koefisien difusi untuk suatu molekul
dengan jari-jari partikel r
 R = Konstanta gas
 N = Bilangan Avogadro
 T =Temperatur absolut
 Parameter D bergantung pada temperatur.
 Temperatur dan viskositas medium disolusi
harus dikontrol karena koefisien difusi D
terkait dengan η.
e. Pengaruh Modifikasi zat Aktif
1. Zat aktif yang bersifat amorf lebih cepat
terdisolusi dari bentuk kristal.
2. Polimorfosa : misal bentuk yang metastabil
lebih cepat terdisolusi dari bentuk yang
stabil.
3. Hidrat : bentuk hidrat lebih sulit terdisolusi
dari bentuk an-hidrat. Misal ampisilin
anhidrat lebih mudah terdisolusi daripada
ampisilin trihidrat
2. Faktor yang Berkaitan dengan Formulasi:
Pengaruh eksipien :
a. pengisi : pati dapat meningkatkan disolusi
zat aktif, laktosa (pengisi yang larut baik
dalam air) menyebabkan disolusi cepat, ada
juga pengisi yang membuat tablet menjadi
keras  menurunkan waktu hancur dan
kecepatan disolusi.
b. Desintegran : digunakan super desintegran
untuk meningkatkan waktu hancur &
meningkatkan disolusi : ac-disol.
c. Lubrikan : menghambat keterbasahan (pada
umumnya lubrikan bersifat hidrofob) &
menurunkan daya penetrasi medium disolusi
sehingga menurunkan luas permukaan
efektif.
d. Pengikat : jika terlalu banyak memperlambat
disolusi
e. Surfaktan : dapat meningkatkan kecepatan
disolusi untuk zat aktif yang mempunyai
kelarutan yang kecil karena surfaktan dapat
menurunkan tegangan antar muka antara
pelarut dengan granul.
3. Faktor yang Berkaitan dengan Manufaktur:
A. Metode Granulasi : granulasi basah pada
umumnya menunjukkan peningkatan disolusi
zat aktif sulit larut dengan memberi zat
hidrofilik (musilago amili) pada permukaan
granul.
 Jika zat pengikat dalam granulasi basah
diberikan terlalu banyak & pengadukan terlalu
lama maka diperoleh tablet yang sangat padat
 akan menurunkan waktu hancur dan
kecepatan disolusi.
 Penggunaan pengisi seperti pati, laktosa,
selulosamikrokristalin cenderung
meningkatkan hidrofilisitas zat aktif dan
memperbaiki disolusi
 Tablet cetak langsung menunjukkan kecepatan
disolusi lebih cepat dari granulasi basah.
 Granulasi basah banyak digunakan, tetapi
banyak kekurangannya, dimana cairan dalam
formulasi menyebabkan pembentukan
jembatan kristal yang menurunkan aktivitas zat
aktif mikronisasi dan juga memberi sifat yang
mudah terhidrolisi (terurai). Pada pengeringan
atau pemanasan dapat menguraikan zat aktif
dan mempengaruhi kecepatan disolusi.
B. Tekanan Kompresi
 Dilakukan dengan memberi tekanan cukup
keras tapi tetap mudah hancur agar penuhi
persyaratan.
 Jika dikempa terlalu keras maka akan sulit
dipenetrasi media (menurunkan jumlah pori-
pori, sehingga cairan sulit masuk ke dalam
media) akibatnya disolusi terganggu
 Gaya kompresi yang terlalu besar dapat
meningkatkan suhu selama kompresi. Dengan
meningkatnya suhu maka dapat mencairkan
lubrikan lemak, karena pencairan ini maka
lemak akan menyalut partikel zat aktif
sehingga zat aktif sulit dibasahi  kecepatan
disolusi makin kecil
C. Penyimpanan
 Setelah dikempa dengan baik, harus terhindar
dari suhu & kelembaban tinggi.
 Untuk mempertahankan mutu, maka
dilakukan penyimpanan dan pengemasan
yang baik supaya disolusi tak berbeda jauh
dari semula.
4. Faktor yang Berkaitan dengan Lingkungan
Cari sendiri!
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
HASIL UJI DISOLUSI IN VITRO
 Jika data kecepatan disolusi mempunyai arti
maka diharapkan hasil dari uji disolusi secara
berturutan selayaknya tetap, tidak berbeda
jauh hasil uji disolusinya.
 Reprodusibilitas : walau dimanufaktur beda,
hasil tidak berbeda jauh.
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
HASIL UJI DISOLUSI
1. Eksentrisitas Alat Pengaduk
 Eksentrisitas alat pengaduk berpengaruh pada hasil
uji disolusi
 Eksentrisitas alat pengaduk mengimbas dan
mengubah kondisi hidrodinamik yang
mempengaruhi disolusi tablet. Pengaduk harus
dipelihara dan digunakan hati-hati sekali.
 Maksimum 2 mm, kelebihan yang sering terdeteksi
2-5 mm, dampak 4-8%, perbaiki dengan
meluruskan tangkai.
2. Vibrasi
 Variabel yang umum masuk pada disolusi.
 Mempengaruhi pola aliran media disolusi
sehingga hasil disolusi antara tetesan berbeda
 Berbagai penyebab antara lain alat disolusi
tidak ditempatkan pada meja beton
 Jauhkan yang menyebabkan getaran (kipas,
AC, lemari asam, sentrifuga).
 Maksimum 0,1 mills, kelebihan yang sering
terdeteksi 0,2-0,9 mills, dampak 5-10%,
perbaiki dengan menghilangkan sumber
vibrasi.
3. Ketidaksejajaran Tangkai Pengaduk
 Ketidaksejajaran tangkai pengaduk terhadap sumbu
tabung disolusi dapat mempengaruhi aliran
sehingga kecepatan disolusi berubah hingga 20%.
 Maksimum 1,50 terhadap sumbu, kelebihan yang
sering terdeteksi 2-70, dampak 2-25%, perbaiki
dengan memulai pengujian saat dicapai kesejajaran
4. Intensitas Pengadukan
 Kecepatan rotasi pengadukan dayung : 50-
100 rpm (FI IV).
 Kondisi pengadukan dapat secara nyata
mempengaruhi kecepatan disolusi karena
ketebalan lapisan difusi berbanding terbalik
dengan kecepatan pengadukan.
 Rumus Winster-Taylor : K = a(N)b
 N = kecepatan pengadukan
 K = konstanta kecepatan disolusi
 a dan b = konstanta difusi terkendali, b=1
 Sewaktu disolusi, kecepatan rotasi harus
dipantau teliti.
5. Sifat Media Disolusi
 Komposisi sifat media disolusi
mempengaruhi nyata pada disolusi zat aktif.
 Faktor tsb adalah pH ( keberadaan elektrolit
dan perubahan pH dapat mempengaruhi
difusi karena ionisasinya), viskositas, serta
gas terlarut (dikeluarkan).
6. Gas/Udara Terlarut
 Semua cairan berada dalam keseimbangan
dengan gas pada antar permukaan gas-cairan.
 Pada suhu dan tekanan tertentu suatu bagian
gas terlarut dalam cairan.
 Dalam proses disolusi hal ini mempengaruhi
reprodusibilitas, di mana gas dapat
mempengaruhi pH media.
 Air suling yang mengandung udara pH 6,
tanpa udara terlarut pH 7,2.
 Dengan perubahan suhu, gas terlarut
dibebaskan menjadi gelembung.
 Gelembung mempengaruhi pola aliran dalam
media sewaktu gelembung udara naik ke
permukaan media.
 Gelembung berkumpul pada permukaan
partikel sehingga mengganggu proses
desintegrasi dengan memperkecil luas
permukaan yang kontak dengan media
disolusi.
 Gelembung udara mengganggu BJ massa
tablet, kapsul, menyebabkan posisi sediaan
tidak terkendali.
 Gelembung udara berkumpul pada lubang
basket, sehingga dapat menghambat lepasnya
zat aktif dan selanjutnya menurunkan kec
disolusi.
 Semua gas terlarut harus dikeluarkan.
 Vit C dapat dioksidasi oleh gas terlarut
sehingga mempengaruhi stabilitasnya
 Metode diaerasi : gas dikeluarkan dari media
disolusi dengan cara dididihkan 1 hari
sebelumnya.
 Metode hampa udara : media disolusi ditarik
oleh pipa vakum lalu disalurkan melalui
penyemprot.
7. pH
 Kecepatan disolusi tablet dipengaruhi oleh
pH dan komposisi media.
 Dalam tiap uji disolusi, pH media harus
diperiksa dengan pH-meter.
 Adanya kehadiran sesepora ion tidak dikenal
akan mempengaruhi kecepatan disolusi.
8. Viskositas
 Kecepatan disolusi menurun dengan naiknya
viskositas
 D = µKT
 µ = 1/ 6 πηr ηr
 D = KT/ 6πηr
 µ = mobilitas
 K = Konstanta Boltzman
9. Suhu
 Dipantau dengan termometer
 FI IV menetapkan bahwa suhu media disolusi
37oC±0,5oC
 Karena kelarutan zat aktif tergantung suhu, suhu
dikendalikan selama proses disolusi sehingga
konstan
 Persamaan Stokes menerangkan ketergantungan
suhu dari molekul terlarut dengan koefisien difusi
10. Gangguan pada Pola Aliran
 Konsistensi pola aliran adalah kunci
keberulangan dan kehandalan data kecepatan
disolusi.
 Dipengaruhi oleh geometri dan kesejajaran
pengaduk, vibrasi, kecepatan rotasi.
11. Posisi Pengambilan Contoh
 Cuplikan harus diambil kira-kira pada
pertengahan jarak antara dasar wadah dan
permukaan media, tak kurang dari 1 cm pada
permukaan wadah.
 Tujuan : agar hasil cuplikan tetap, dengan
demikian hasil uji disolusi repsodusibel.
 Liat FI IV!
12. Posisi Bentuk Sediaan
 Lihat FI IV untuk alat I dan II
13. Kesalahan Mendeteksi
 Ada 2 variabel yang menyebabkan kesalahan
dalam analisis disolusi, yaitu kegagalan
dalam menggunakan baku standar dan
vibrasi eksternal.
 Eksipien jangan sampai mempengaruhi
analisis. Metode analisis harus divalidasi
14. Kalibrasi Alat Disolusi dan Analitik
 Uji disolusi adalah prosedur analisis untuk
menetapkan sifat fisik suatu senyawa.
 Diharapkan tiap prosedur analisis berulang
untuk senyawa yang sama.
 Alat yang telah dikalibrasi dilakukan uji
kesesuaian alat di FI IV.
 Digunakan tablet kalibrasi : jenis tablet
desintegrasi (Tablet USP Asam salisilat RS)
dan tablet non desintegrasi (Tablet USP
Prednison RS).
 Cara Kalibrasi : Tablet Non Desintegrasi
Metode I (Basket)
50 rpm 30’  13%-20%
100 rpm 30’  48%-82%
 Metode II (Dayung)
50 rpm 30’ 17-30%
100 rpm 30’  51-77%
Tablet Desintegrasi :
 Metode I (basket)

50 rpm 30’  21% – 49%


100 rpm 30’  49% - 81%
 Metode II (dayung)
50 rpm 30’  51%-77%
100 rpm 30’  68%-85%
 Jika hasil seperti hasil di atas maka alat
disolusi tsb baik.
 Alat uji disolusi harus dikalibrasi tiap
dipindahkan tempatnya atau pada perubahan
daya lingkungan berarti
Alat Uji Disolusi
1. Metode 1 : Basket
 Volume wadah 1000 mL
 Ukuran lubang ayakan basket 40 mesh
 Jarak dasar wadah ke basket 2,5 cm± 2 mm
2. Metode 2 (Paddle/dayung)
 Jarak paddle atau dayung 2,5 cm± 2 mm dari dasar
wadah.
Pemilihan Metode
 Sudah tercantum dalam monografi sediaan
tablet/kapsul FI IV.
 Jika dalam FI belum ada metode sediaan yang
dibuat, dapat dengan metode 1 atau 2 tergantung
dari :
1. Jika yang diuji adalah kapsul maka dapat digunakan
basket.
2. Jika yang diuji adalah granul maka dapat digunakan
basket.
3. Jika tablet  dayung
 Metode basket banyak kekurangannya al:
1. Granul dapat menyumbat lubang basket dan
akan mengganggu uji disolusi.
2. Tablet/kapsul tidak dapat diamati selama
proses pengujian.
3. Gelembung udara yang terperangkap dalam
basket dapat mengakibatkan kelainan pada
hasil kecepatan disolusi.
Penetapan Kesimpulan Hasil
Disolusi
 Untuk mendapatkan hasil disolusi yang
meyakinkan maka pengujian disolusi untuk 1
batch minimal dilakukan 6 seri.
 Tiap kali pengujian digunakan 1 tablet/ kapsul
 Jika 6 tablet pertama telah memenuhi
persyaratan, maka uji disolusi dianggap cukup.
 Jika kelompok yang pertama gagal tetapi hasil
rata-rata kelompok 1 dan 2 memenuhi
persyaratan, maka uji disolusi dianggap cukup.
 Jika kelompok 1 & 2 gagal, maka dilakukan
uji kelompok 3 sebanyak 12 tablet (2x6) dan
dihitung rata-rata 1,2 dan 3.
Tahap Jumlah tablet yang Kriteria yang diterima
diuji

S1 6 Tiap tablet tidak kurang


dari Q+5%.

S2 6 Rata2 dari 12 tablet (S1 &


S2) adalah sama dengan atau
> dari Q, & tidak ada 1
tablet yang <Q-15%.
S3 12 (2x6) Rata2 dari 24 tablet (S1,S2
& S3) sama dengan atau >
Q, tidak lebih dari 2
tablet<Q-15% & tidak satu
tabletpun yang < Q-25%.