You are on page 1of 71

IMMUNITÁS- lat.

Immunitas = mentesség, védettség


IMMUNRENDSZER -feladata a
szervezet épségének és
önazonosságának biztosítása.
felismeri és eltávolítja a nem saját
(nonself) struktúrákat
( baktériumok, paraziták, gombák)
szembeni védelmet,
a megváltozott saját struktúrák
(fehérjék, daganatsejtek)
elpusztítását.
Az ép immunredszer felismeri és
eltűri a saját struktúrákat
(immuntolerancia).
Az immunrendszer működésének
végső célja a genetikai kód
állandóságának megőrzése, a
szervezet állandóságának
biztosítása
Felosztás
Veleszületett immunitás
Szerzett immunitás
 AKTIV IMMUNITÁS
Természetes
mesterséges
 PASSZíV IMMUNITÁS 
„kívülről nyert
„ immunitás
Természetes
mesterséges
Immunhomeosztázis
Szerepe:
A kórokozókkal szembeni védelem biztosítása, ill.
A megváltozott saját struktúrák (fehérjék, sejtek)
elpusztítása,
A genetikai kód állandóságának megőrzése
A természetes és az adaptív immunitás
egymásra épülése, összefonódása
The innate and adaptive immune systems and the
overlap between them.

http://www.nature.com/nrg/journal/v7/n12/fi
g_tab/nrg1944_F1.html
1. ábra • A természetes és az adaptív immunitás egymásra épülése, összefonódása

Specifikus immunitás
A természetes immunrendszer sejtes és oldékony
elemeinek találkozása a patogénekkel:
A szervezet első védelmi vonala,
Az adaptív védekezés kezdeti lépései:
Az adaptív védekezési rendszer sejtjei antigén prezentáló
szereppel is rendelkeznek,
A belőlük felszabaduló citokinek antigénspecifikus
immunválaszt indukálnak és befolyásolják az adaptív
immunválasz irányát is,
TERMÉSZETES IMMUNRENDSZER SZEREPE
megakadályozza a fertőzés terjedését
mechanikus úton: szoros sejtközötti kapcsolatok,
csillók mozgása révén - a légutak csillói képesek eltávolítani a
szennyeződéseket
ép bőr (de: Strongyloides stercoralis, leptospyrák
vegyi úton: savas vegyhatás (nyálkahártyák: gyomor
savanyú pH- ja) , proteolitikus enzimek, antimikrobiális
hatású peptidek jelenléte révén
mikrobiológiai úton: normál flóra létezése a bőr-,
illetve a nyálkahártyák felszínén
Veleszületett immunrendszer-
sejtes komponensek
Mobilis sejtek:
-keringő fagocyták: Mo, PMN
-mediátor termelő sejtek: Eo, Ba,
-extacelluláris citotoxicitás biztosítása: NK-sejtek-
Fix sejtek:
-szöveti fagocyták: MF (a keringő Mo-ból képződnek
átalakulás során)
-mastocyták: szöveti basophylek (Ma)
-dendritycus sejtek: a légutakat, ill. a gyomor-
béltraktust borító nyálkahártya submucosalis rétegében
található sejtek, fagocyta funkcióval rendelkeznek.
Immunsejtek
www.co www.colorado.edu lorado.edu
A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER EFFEKTOR SEJTJEI
Természetes ölősejtek NK (Natural Killer)
lymphocyták:
nincs antigénkötő sejtmembrán-receptoruk,
A perifériás vérben a mononukleáris sejtek 5-15%-át alkotják,
extracelluláris citotoxikus funkcióval rendelkeznek,
vírusos fertőzések és tumoros elváltozások esetén spontán
aktiválodnak és elpusztítják a célsejtet (mint a citotoxikus Tc
(CD8) lymphocyták) ,
felismerik a sejtmembrán szintjén a károsodott struktúrákat,
vírussal fertőzött vagy tumorosan átalakult sejtek esetén,
IL-2, IL-12, IFN támogatják az NK- sejtek citotoxikus aktivitását.
 apoptózist (programozott sejthalált) indítanak be a célsejtben.
A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER EFFEKTOR SEJTJEI

Természetes ölősejtek NK (Natural Killer)


lymphocyták:
Receptorai:
KAR (Killer Activator Receptor) – aktiváló jeleket közvetítenek
perforinok termelése
KIR (Killer Inhibitor Receptor)- a citotoxikus reakció gátlása
CD16 molekula – ellenanyagfüggő citotoxikus reakció
közvetítése (ADCC- Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity):
az IgG molekula Fc- részével reagáló FcγRIII receptor - az NK
sejt az Fc-receptora révén kapcsolódik az Ig molekulákkal
megjelölt célsejtekhez (vírussal fertőzött vagy tumorosan
átalakult sejtekhez), nem szükséges az MHC –I molekulák
jelenléte,
Egy NK sejt megtámad egy célsejtet, ill. NK sejtek
MGG festéssel
NK sejtek citotoxikus aktivitása
a) citotoxikus reakció
gátlása KIR receptor által
b) citotoxikus reakció
aktivációja KAR receptor
által
Ellenanyagfüggő citotoxikus reakció

http://dermatology.cdlib.org
A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER EFFEKTOR
SEJTJEI: Mononukleáris fagociták
Szerepük:
Patogének, idegen részecskék bekebelezése,
A feldolgozott antigének bemutatása – ‘hivatásos APC
(Antigen Presenting Cells)’
Vérben: monocita,
Kül. Szövetekbe kijutva megtelepszenek és
makrofággá érnek:
Kötőszövetben: hisztiocita
KIR: mikroglia
Máj: Kupffer-sejt
Tüdő légutjai: alveoláris sejtek
Csontvelő: oszteoklasztok
A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER EFFEKTOR
SEJTJEI: Mononukleáris fagociták
Funkciójuk:
Természetes immunitás: kórokozók felismerése , bekebelezése és
eltávolítása:
Fagocitózis
Enzimek, reaktív oxigénszármazékok, nitrogén termékek, lipid
eredetű mediátorok (PG), citotoxikus peptidek (defenzin), TNFα
termelése a kórokozók elpusztítása céljából,
Gyulladás kiváltasa
Antitumorális védelem
Szövetek újraképzése
Kül. Sejtek aktiválása
Adaptív immunitás:
Antigén feldolgozása és bemutatása
Antigénspecifikus T-sejt-klónok aktiválása
A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER EFFEKTOR SEJTJEI:
Mononukleáris fagociták

Receptorok:
MHCI és MHCII molekulák – az antigén bemutatásában
van szerepük
Mikróbák, elpusztult sejtek felszínén található cukor-és
foszfolipid molekulák mintázatát felismerő receptorok:
LPS- receptorok
Mannózkötő receptorok
Scavenger receptorok
Opszonizált részecskék felismérese:
FCγ és komplementreceptorok (CR1, CR3)
A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER EFFEKTOR
SEJTJEI: Mononukleáris fagociták – antigén
feldolgozása és bemutatása

http://dermatology.cdlib.org/
A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER EFFEKTOR SEJTJEI-
Macrophágok (MF):

Szöveti monocyták,
Kül. Szövetekben találhatók meg: gastro-
intestinálisan, májban, lépben, stb.
Szerepük:
Fagocitózis (baktériumok elölése)
Citokinek/kemokinek termelése,
Az antigén bemutatása- a MF-ok antigén prezentáló sejtek
(APC= Antigen Presenting Cell): bekebelezik és megemésztik
a kórokozót, kivonják a magas immunogenicitással
rendelkező komponesét- az epitópot, majd azt a
membránjukra kifválasztva bemutatják az effektor sejteknek.

Makrofágok szerepe

http://doctor-jones.co.uk
Makrofágok szerepe
Humán makrofág megtámad egy
Streptococcust
A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER EFFEKTOR SEJTJEI:
Dendritikus sejtek (DC – Dendritic Cell)

A patogének, antigének felvételére szakosodtak,


A szervek kötőszöveti állomanyában találhatók
Bőr epidermiszében: Langerhans-sejtek
A patogének felvétele után a nyirokcsomókba
vándorolnak
Antigén bemutató sejtté érnek (hivatásos APC)
Szerepük:
MHC-termékekkel asszociált antigén eredetű
peptideket prezentálnak naiv CD4 T-limfociták számára
Dendritikus sejtek

.biken.osaka-u.ac.jp
A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER EFFEKTOR SEJTJEI:
Follikuláris Dendritikus Sejtek (FDC – Follicular Dendritic
Cells)
A lép, a nyirokcsomók, a mukózával asszociált limfoid
szövet csíraközpontjaiban (centrum germinativum)
vannak jelen
Nem a csontvelőből származnak, nincsenek
kapcsolatban a dendritikus sejtekkel
Nem képesek a fagocitózisra
Elósegítik az immunmemória fenntartását, mivel az
antitestekkel és komplementfragmentumokkal bevont
antigént a B-sejtek számára ‘fogva tartják’ a
csíraközpontokban
Follikuláris dendritikus sejt

http://www.nature.com
A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER EFFEKTOR
SEJTJEI:Bazofil granulociták

a szöveti hízósejtek vérben keringő megfelelői


FcεRI – receptor – IgE-t nagy affinitással kötő Fc-
receptor
Az allergiás reakció effektor sejtjei
A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER EFFEKTOR
SEJTJEI - Hízósejtek

Kül. szövetekbe vándorolnak,


Szerep:
Természetes és adaptív immunitás
Allergiás reakciók effektor sejtjei
Típusai:
Mukóza jellegű sejtek (Mucosal Mast Cells – MMC)
Kötőszöveti hízósejtek (Connective Tissue Mast Cells –
CTMC)
Rendelkeznek RcεRI-gyel – az allergiás reakciók fő
effektorsejtjei
http://withfriendship.com/user/tsunami/imm
unoglobulin.php
A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER EFFEKTOR SEJTJEI- keringő
basophyl granulociták

Serkentő ágensek:
Fizikai behatások: magas hőmérséklet, UV sugárzás,
traumák,
Vegyi anyagok: baktérium toxinok, mérgek (rovarok,
kígyók mérgei), proteolítikus enzimek,
Immunfolyamatok: atópiás (allegiás) reakciók: allegén+
IgE a mastocyták felszínén= DEGRANULÁCIÓ :
Histamin
Serotonin
Kemotaktikus faktorok felszabadítása
Biogén aminok, prostaglandinok, leukotriének szintézise de
novo
 Vazoaktív aminok:
 Histamin:
 Vasodilatátor
 Endothél sejtek kontrakcióját okozza- ezáltal kiszélesednek az endothél sejtek közötti
rések és ödéma jön létre, a Ma-ák, Ba-ek,vérlemezkék képesek histamint termelni
válszul bizonyos károsító behatásokra, ill. anahpylotoxinok (C3a, C5a) hatására is.
 Serotonin:
 Vérlemezkék aggregációja,
 Vasodilatáció,
 Plazmatikus kininek:
 A nagy molekulasúlyú kininogén-ből (HMWK) képződnek
részleges proteolízissel, szerepük van a véralvadás
beindításában (a XII-es faktoron keresztül)
 Vasodilatáció, vérerek permeabiltásának növekedése,
 Kemotaktikus szerep,
 Bronchospasmus,
 Fájdalom.
 Hamar elbontják a kininázék, hatásuk lassabban jön létre, mint a
histamin hatása.
A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER EFFEKTOR SEJTJEI-
Neutrophyl granulocyták (PMN):

Perifériás vérben a
leucocytak 55-60%- át
képviselik,
Félélet idejük kb. 12 óra,
fertőzés esetén a fertőzés
helyére vándorolnak
Fagocyták
A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER EFFEKTOR
SEJTJEI-Neutrophyl granulocyták (PMN)
Szerepük:
szervezet védelme a baktériális fertőzésekkel
szemben,
Opszonizált és idegen anyagok eltávolítása fagocitózis
útján, amelyet bizonyos receptorok mediálnak:
Komplementreceptorok: CR1, CR3,
Fc-receptorok
A granulocytákat különböző citokinek aktiválhatják
A szövetekbe vándorolnak, ott látják el végrehajtó
funkciójukat
A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER EFFEKTOR SEJTJEI-
Neutrophyl granulocyták (PMN)

A kórokozók és a szövettörmelék eltávolítása:


Oxigéntől független emnzimek: lizoszomális elasztáz,
ß-glukuronidáz, kollagenáz, lizozim,
Oxigén jelenlétében működő enzimatikus rendszerek:
NADPH-oxidáz (molekuláris oxigén redukciója
szuperoxid-anionná, majd aktív oxigén gyökök: H2O2,
hidroxil-gyök, hipoklorit)
Citotoxikus hatású molekulák: defenzinek
A baktériumok elpusztításának mechanizmusai

Generation of toxic oxygen and


nitrogen compounds by phagocytes
 Enzimek:
 savanyú hidrolázok,
 savanyú foszfatáz,
 lizozim-
 laktoferrin (megköti, így elrejtve a vasat a
baktériumok elől),
 B12- vitamint kötő fehérjét,
 kationos fehérjéket (közvetlen antimikrobiális
hatással rendelkeznek).
 Szabad gyökök
 O2-, H2O2, HOCl (ez utóbbi csakis a PMN- ban)
 A szabad gyökök detoxifiálásában részt vesz a
 cöruloplasmin,
 transzferrin,
 SOD (superoxid dismutáz),
 kataláz,
 glutation peroxidáz.
 A nitrogén monoxid (NO) vagy EDRF
(Endothel Dervied Relaxációs Faktor)
 Vasodiatációs hatás
Schematic presentation of the oxygen-dependent
and oxygen-independent mechanisms during
neutrophil phagocytosis of bacteria.

http://edoc.hu-berlin.de/dissertationen/averhoff-petra-2006-05-
24/HTML/chapter1.html
Az aktivált MF
számos anyagot termelnek, mint pl.:
-citokinek= intercelluláris kapcsolatokat közvetítő
glikoproteinek
Információtovábbítás
Immunválasz szabályozása
interleukinek (IL)= a leukociták között ható anyagok
tumor nekrózis faktor (TNF)
kemokinek= koreceptorok, az információ
továbbításában játszanak szerepet
Elsősorban patogének által indított immunfolyamatokban
képződnek
Citokinek
A citokinhatás módjai:
Autokrin
Parakrin
Endokrin
Pleiotróp
Redundáns
Szinergisztikus
antagonisztikus
Citokinek hatásai
Immunkompetens sejtek aktiválása
Immunkompetes sejtek proliferációja/differenciációja
Szabályozzák az immunválasz intenzitását, tartalmát,
Befolyásolják
a termelődő ellenanyag mennyiségét és izotípusát,
Más citokinek képződését,
limfocitás és járulékos sejtek együttműködését
Elősegitik a sejtek érését, differenciálódását,
Részt veszenek a sejtek által közvetített effektor funkciókban
A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER EFFEKTOR SEJTJEI-
eozinofil granulociták:

IgE termelést kiváltó paraziták elleni védelem


IgE-t kötő receptorok: FcεRII, CD23, FcεRI,
Ellenanyagfüggő sejtközvetített citotoxikus reakcióval
képesek elpusztítani bizonyos parazitákat,
A gyulladás kialakulásában játszanak szerepet az
allergiás reakciók helyszínén,
A GYULLADÁS
A gyulladás
Célja: szöveti sérülés, trauma vagy fertőzés után a szöveti
ártalom elszigetelése, a fertőző ágens elpusztítása és a
szöveti károsodások helyreállítása,
Akut vagy heveny gyulladás – ált. Nyomtalanul megszűnik
Szisztémás válasz – akut-fázis-reakció
± fibrózis
Krónikus gyulladás – patológiás következményekkel
Tünetek:
Pír (rubor)
Duzzadás (tumor)
Meleg (calor)
Fájdalom (dolor)
Funkció károsodás (funtio laesa)
Gyulladásos reakció
Makrofág eredetű citokinek (monokinek) szerepe:
A szövetekben a baktérium gyulladásos sejtekkel
(neutrofil leukociták, makrofágok) találkozik
―›mediátorok felszabadulása:
IL-1: aktiválja az ér-endothélt, a limfocitákat, a helyi
szövetkárosodás elősegíti az effektor sejtek beáramlását
IL-8: kemotaktikus faktor, elősegíti az effektor sejtek
beáramlását,
TNFα: aktiválja az érendothélt, növeli az érfal átjárhatóságát,
ezáltal fokozott IgG-, komplement-, sejt- és nyirokbeáramlás
jön létre, adhéziós molekulák expressziója az érendothél
sejtjein, ygulladásos sejtek vándorlása a szövetekbe =
extravazáció
Il-6, IL-2: limfociták aktiválása, megnövekedett ellenanyag-
termelés,
Szisztémás gyulladásos reakció
Jellemző a láz jelenléte. A lázat baktériális endotoxinok,
IL-1, IFN okozzák.
Leukocytosys: a keringő leucocyták számának növekedése,
IL-1, IFN hatásra, melyek serkentik a fehér vérsejtek
temelődését és kiszabadulását a csontvelőből (ezáltal
serkentődik a fagocitózis),
Nő a hydrocortison, ACTH, akut fázis fehérjék termelése (a
máj termeli az akut fázis fehérjéket, melyeknek szerepe van
a gyulladásos reakció modulálásában, a komplement
rendszer aktiválásában, a baktériumok opszonizálásában.)
Az izmok szintjén serkentődnek az energia
felszabadulását elősegítő folyamatok, nő a hőtermelés
IL-1 szerepe
A láz hatásai
Jelzi hogy gyulladásos folyamat zajlik a szervezetben,
Serkenti a fagocitózist,
Gátolja a baktériumok növekedését,
Csökkenti a vérplazma vas- szintjét (a
baktériumoknak is szükségük van vasra a
szaporodásukhoz),
40-41o C fölött a fehérjék (enzimek, strukturális
fehérjék) kicsapódnak, ami a szervezet halálához
vezet.
Helyi gyulladásos reakció
Histamin, serotonin felszabadulás
nő a helyi vérátáramlás- calor, rubor, tumor
nő az érpermeabilitás- ödéma képződés= folyadék (és
kis molekulasúlyú anyagok) kilépése következtében a
vasculáris térből
még több leukocita migrál a gyulladás helyére
fagociták kilépnek az érpályából az extracelluláris
folyadékba
The Role of Chemokines in Homing to Inflammation
Diapedézis
 fagocita sejtek kilépése az érpályából
native exprimált receptorok az endothél sejtek
felszínén: E- selectin
gyulladásos reakció során exprimált receptorok (ICAM-
1)
Az endothél aktivációja
Selectinek szerepe az
adhézióban
TNFα, IL-1 hatására
adhéziós molekulák
expressziója: E- selectin,
P- selectin,
ICAM-1
Fagocitózis
 – nagyméretű (0,5 mm-nél
nagyobb) molekulák
bekebelezése
aktin- dependens (kontraktilis
elem) és
 chlatrin– dependens
(sejtmembrán rezisztenciáját
biztosító fehérje) folyamat.
 A leggyorsabb fagociták a PMN
neutrofilek (percek alatt
hatnak), a monociták néhány
óra, a lymphociták néhány nap
alatt képesek kifejteni hatásukat.
A folyamat nagy hatásfokkal
működik.
Külső receptorok
 PRRs= pattern recognitions receptors:
FcR (Ig- ok Fc frakcióját kötő receptor- CD16, CD64)
CR3 (CD11b)- C3- as komplement faktort kötő receptor
„scavenger” („szemetes”- CD36) receptor (SR)-
változatos szerkezetű, polianion természetű lipideket
ismer fel (oxLDL), de számos mikrobiális alkotórészt is
köt: S. Pyogenes, S. Aureus, L. Monocytogenes stb.
Mannóz receptorok- a baktérium sejtfalban levő
mannózt kötik-(nem specifikus receptorok)
Belső receptorok
TLRs
 = toll- like receptors –a patogének
felszíni mintázatát ismerik fel,
szerepük az információ
továbbítjása a fagociták
genomjába
 transzmembranaris , az evolúció
során konzervált struktúrák,
szerkezetük hasonló az Il-1, IL- 18
szerkezetéhez
 különböző mértékben
exprimálódnak az immun sejtek
felszínén
 Bakteriális, virális alkotórészeket
ismernek fel,
Opszonin- függő fagocitózis
(„opszosz”= gr. Fűszerezni)
opszoninok:
ellenanyagok
C3 komplement faktor
akut fázis fehérjék ( IL- 6 hatására a májban termelt
fehérjék akut fázis = gyulladásos reakció) során
Szérum amyloid
C reaktív protein
Fibrinigén
Mannóz- kötő lektinek

NF-kB activates inflammatory gene
Az antigén megkötése a
receptor struktúrán egy
fehérje kaszkád- rendszer
beindulását eredményezi,
melynek végső terméke egy
NF-kB ( kB osztályú
nukleáris protein) aktiválása
lesz. Ezek citokinek, melyek
beindítják a gyulladásos- és
immun- gének aktiválását- IL,
IFN, szintézist, stb.
Eicosanoidok
 PG- ok
 védő hatást fejtenek ki a gyomornyálkhártya szintjén,
 hozzájárulnak a terhesség megtartásához, a szülés beindításához, stb.
 erős gyulladás keltő anyagok
 A leukotriének (LT)
 kemotaktikus ágensek (LTB4),
 bronchospazmust, értágulatot váltanak ki.
 C, D, E típúsú leukotriének anafilaxiás reakciót képesek kiváltani, SRSA- nak is
nevezik őket (Slow Reacting Substances of Anaphilaxis).
 COX1- constitutív (fiziológiás) cikloxigenáznak - fiziológiás sitmulusok hatására
serkenti a védő hatású PG- ok termelését.
 COX2-t gyulladásos stimulusok serkentik.
 Aspirin
 mindkét típusú cikloxigenáz termelését gátolja
 gyomor- ill. nyombélfekélyt, súlyosabb esetekben gyomorvérzés
Interferonok
Interferon
hatásmechanizmus
 vírusok által megfertőzött sejtek termelik
 Rövid ideig ható hírvívőként működnek, védik
a szomszédos, még nem fertőzött sejteket a
vírusfertőzéssel szemben.
 1-es típusú IFN (non- immun), α, β. Az IFNα-
t B- és T lymphocyták, PMN-k termelik, míg
az IFNβ-t fibroblasztok, epitéliális sejtek
termelik.
 2-es típusú IFN (immun, γ) T és NK
lymphocyták termelik mitogének, IL-12,
TNFα, virális antigének hatására.
 Szerepe:
 gátolja a vírus replikációt,
 serkenti az NK sejtek működését és
 a HLA- I. antigének expresszióját.
 Az IFNγ termelése fokozódik
 vírusfertőzésekben és
 rosszindulatú daganatok esetén.
 Serkenti a MF-ok működését, a
 HLA- II antigének expresszióját.
Komplement rendszer
 Szerepe:
antigén felismerése
Antigén semlegesitése
 11 fehérje természetű faktorból álló rendszer, melyeket 1- től 9- ig
számoznak, ugyanis az 1- es komplement faktor 3 szubkomponensből
tevődik össze (C1q, C1r, C1s).
A C1q, C1r és a C1s komponensek -az immunkomplexek felismerése, a
C4, C2, C3 komponenseknek - aktiváló szerep
 C5- C9 komponensek -az attak- komplexet
 A komplement rendszernek aktiválása
- a klasszikus út a C1q komponens aktiválásával indul, feltételezi az
Ag- At komplexek előzetes kialakulását.
az alternatív út gyorsabb, direkt a C3 faktor aktiválásával indul, pl.
bakteriális endotoxinok jelenlétében.
A mannóz- kötő lektin útján a komplement rendszer aktiválása a C4-
es faktor szintjéről indul (ez valamivel rövidebb út, mint a klasszikus).
Outline of the complement system
A komplement rendszer
Szerepe:
Sejtek, kórokozók lízise,
Sejtek, kórokozók opszonizációja,
Kis peptidek gyulladáskeltő hatása,
Ellenanyagválaz indukálása, szabályozása,
Hízósejtek és bazofil sejtek aktiválása,
Immunkomplexek eltávolítása a keringésből,
Saját sejtek károsodásának megakadályozása
Komplement rendszer
Az immunkomplexek eltakarítása a keringésből