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June 2, 2019

Manejo
farmacologico de las
dislipidemias

Dr. Jairo Cerrato Gonzalez


Toxicologo clinico

1 UNICA 2018
2 June 2, 2019

Introducción
 Los lípidos son moléculas insolubles o
escasamente solubles esenciales para la
biogénesis de la membrana y el
mantenimiento de su integridad.
 Sirven como fuentes de energia,precursores
hormonales y moléculas señalizadoras.
 Para facilitar el transporte a través del
ambiente relativamente acuoso de la
sangre, los lípidos no polares, como los esteres
colesterilo y los triglicéridos, vienen
empacados dentro de las lipoproteínas.
3 June 2, 2019

 El aumento en las concentraciones de ciertas


lipoproteínas en la circulaci6n tiene una
fuerte asociaci6n con la aterosclerosis.
 Los mayores contribuyentes a las
anormalidades lipoproteinicas parecen ser las
dietas occidentales combinadas con estilos
de vida sedentarios, pero también se han
identificado varias causas genéticas.
 Es evidente que los genes modifican la
sensibilidad de los individuos a hábitos
alimenticios y estilos de vida adversos, así
como a Ia respuesta de las personas a lo
tratamientos reductores de lípidos.
4 June 2, 2019
5 June 2, 2019

Bioquímica y fisiología del metabolismo del


colesterol

 Las lipoproteínas son agregados


macromoleculares que transportan
triglicéridos y colesterol en Ia sangre.
 Las lipoproteínas mas grandes y menos
densas tienen un porcentaje mas alto de
composición de lípidos.
 Los quilomicrones son Ia subclase de
lipoproteínas mas grandes y menos
densas, mientras que las HDL son las
lipoproteínas mas pequeñas, con el
contenido lipídico mas bajo y Ia
proporci6n mas alta de proteína.
6 June 2, 2019

Metabolismo de las lipoproteínas que


contienen apo B
 La función principal de las
lipoproteínas que
contienen apo B es
entregar ácidos grasos en
forma de triglicéridos al
tejido muscular para usarse
en Ia biogénesis de ATP y
al tejido adiposo para
almacenarse.
 Los quilomicrones se
forman en el intestino y
transportan triglicéridos
alimentarios, mientras que
las partículas VLDL se
forman en el hígado y
transportan triglicéridos
que se sintetizan de modo
endógeno.
7 June 2, 2019

Absorción de colesterol y triglicéridos


 El componente triglicérido
de los quilomicrones se
origina ante todo de los
alimentos, el ensamblaje, la
secreción y el metabolismo
de los quilomicrones se
denominan en su conjunto la
vía exógena del
metabolismo de las
lipoproteínas.
 Durante la digestión los
esteres de colesterol y los
triglicéridos en los alimentos
se hidrolizan para formar
colesterol no esterificado,
ácidos grasos libres y
monoglicéridos. El hígado
secreta ácidos biliares,
fosfolípidos y colesterol en la
bilis.
8 June 2, 2019

 El estímulo de comer promueve el


vaciamiento de bilis de la vesícula biliar en el
intestino delgado, donde los micelios y las
vesículas solubilizan los lfpidos digeridos.
 La absorción lipídica en los enterocitos del
duodeno y el yeyuno es propiciada sobre
todo por los micelios. Los ácidos grasos de
cadena larga y los monoglicéridos se
capturan por separado en el enterocito por
una entrega mediada por transportador y
después se reesterifican para formar
triglicéridos por la enzima diacilglicerol
aciltransferasa (DGAT).
9 June 2, 2019

 En contraste, los ácidos grasos de cadena media


se absorben directo en la sangre portal y son
metabolizados por el hígado.
 El colesterol biliar y el de los alimentos de los
micelios entran al enterocito a través de un canal
proteico llamado Niemann-Pick C1 similar a Ia
proteína 1 (NPC1 L1).
 Parte de este colesterol es bombeado de
inmediato de regreso a la luz intestinal por la
accion dependiente de ATP de una proteína
heterodimerica, ABCG5/ ABCG8 (ABCG5/G8). La
fracción restante de colesterol se esterifica a un
acido graso de cadena larga por
acetiiCoA:colesterol aciltransferasa (ACAT).
10 June 2, 2019

 Las lipoproteínas de muy baja densidad


(VLDL) contienen triglicéridos que son
ensamblados por el hígado mediante
ácidos grasos plasmáticos derivados de
tejido adiposo o recién sintetizados. Por
esta raz6n el ensamblaje, la secreción y el
metabolismo de VLDL a menudo se
denominan la vía endógena del
metabolismo de la lipoproteína.
 Los hepatocitos sintetizan triglicéridos en
respuesta a un flujo aumentado de acido
graso libre al hígado.
11 June 2, 2019

 Esta síntesis en el hepatocito suele ocurrir


en respuesta al ayuno, lo que asegura un
suministro continuo de ácidos grasos para
ser entregados al musculo en ausencia
de triglicéridos de los alimentos.
 Es interesante resaltar que las grasas
saturadas y los carbohidratos alimentarios
también estimulan la síntesis de
triglicéridos en el hígado.
12 June 2, 2019

Metabolismo intravascular de las lipoproteínas


que contienen apo B

 Los quilomicrones y las partículas de VLDL


deben activarse dentro de la circulaci6n
para realizar !a entrega de triglicéridos a los
tejidos adiposo y muscular.
 Una vez que los quilomicrones y las partículas
de VLDL adquieren apo CII pueden unirse a
LPL, que hidroliza los triglicéridos desde el
núcleo de la lipoproteína.
 La lipolisis mediada por LPL Iibera ácidos
grasos libres y glicerol.
 Los ácidos grasos libres son capturados por
las células parenquimatosas vecinas
13 June 2, 2019

 El nivel de expresión y la actividad


intrínseca de LPL en los tejidos muscular y
adiposo se regulan según el estado
alimento/ayuno, lo que permite al cuerpo
dirigir la entrega de ácidos grasos de
preferencia al musculo durante el ayuno
y al adiposo después de la comida.
14 June 2, 2019

Hipercolesterolemia
 La hipercolesterolemia aislada se caracteriza
por niveles elevados de colesterol LDL y
colesterol plasmático totales, con
concentraciones de triglicéridos normales.
 Las causas de la hipercolesterolemia primaria
son hipercolesterolemia familiar, apoB lOO
defectuosa familiar, mutaciones de ganancia
de función en PCSK9, hiperlipidemia familiar
combinada y, casi siempre,
hipercolesterolemia poligénica.
15 June 2, 2019

Hipercolesterolemia familiar

 Es una enfermedad autosomica dominante que


involucra defectos en el receptor LDL.
 Las mutaciones en el gen codificador del receptor
LDL inducen uno de cuatro defectos moleculares:
falta de síntesis del receptor, incapacidad para
llegar a la membrana plasmática, unión defectuosa
de LDL e incapacidad para internalizar las partículas
unidas de LDL.
 Los individuos heterocigóticos (1 en 500 en Estados
Unidos) tienen concentraciones plasmáticas
elevadas de colesterol total desde el nacimiento y
por toda Ia vida, con niveles adultos promedio de
275 a 500 mg/dL (normal, < 200 mg/dL).
16 June 2, 2019

 Los signos clínicos incluyen xantomas tendinosos


(causados por acumulación intra y extracelular
de colesterol) y arco corneal(depósitos de
colesterol en Ia cornea).
 La HF homocigota es un trastorno raro pero
mucho mas grave (1 en 1 millon en Estados
Unidos) que se caracteriza por la ausencia de
receptores LDL funcionales.
 Esto causa concentraciones de colesterol
plasmático muy altas (700 a 1 200 mg/dL) y
enfermedad cardiovascular que se presenta en Ia
clínica antes de los 20 años de edad.
17 June 2, 2019

 Los heterocigotos de HF responden bien a


las estatinas y otros fármacos reductores
de LDL que regulan hacia arriba Ia
densidad del receptor LDL en Ia superficie
celular.
 Debido a que los homocigotos carecen
de receptores LDL funcionales, hasta
fechas recientes el único tratamiento
efectivo ha sido Ia plasmaféresis con
inmunoadsorcion de las partículas de LDL.
18 June 2, 2019

Hipercolesterolemia poligénica

 Es un termino general usado para


categorizar a Ia mayoría de pacientes
con hipercolesterolemia que no tienen
una causa genética definida para el
trastorno.
 La hipercolesterolemia poligénica puede
deberse a complejas interacciones gen-
ambiente, múltiples susceptibilidades
genéticas no caracterizadas, o variantes
de partículas LDL como LDL pequeña y
densa o lipoproteína(a)
19 June 2, 2019

Hipertrigliceridemia

 La hipertrigliceridemia primaria se caracteriza


por altas concentraciones plasmáticas de
triglicerídeos (200 a 500 mg/dL o mayores;
normal, < 150 mg/dL) medidas después de
una noche de ayuno.
 Se han identificado tres etiologías principales
para la hipertrigliceridemia:
hipertrigliceridemia familiar, deficiencia
familiar de lipoproteína lipasa (LPL) y
deficiencia de apoCII.
20 June 2, 2019

 La hiperlipidemia familiar combinada


también puede presentarse con
hipertrigliceridemia aislada.
 Por lo regular la hipertrigliceridemia se
desarrolla con la edad, el aumento de peso,
la obesidad y la diabetes, y es un
componente importante del sindrome
metabólico.
 La hipertrigliceridemia familiar es un trastorno
autosómico dominante común caracterizado
por hipertrigliceridemia con concentraciones
normales de colesterol LDL.
 El colesterol HDL con frecuencia es reducido.
21 June 2, 2019

 No suele haber una fuerte historia familiar


de enfermedad cardiaca coronaria
prematura.
 Por lo general el manejo es con dieta y
ejercicio.
 Si tal enfoque no tiene éxito en reducir las
concentraciones de triglicéridos por
debajo de 500 mg/dL debe considerarse
añadir un fibrato.
22 June 2, 2019

 La deficiencia familiar de lipoproteína lipasa es un


trastorno autosómico recesivo causado por la
ausencia de LPL activa.
 Este padecimiento puede diagnosticarse con
estudios de plasma para ver la actividad de la lipasa
después de una infusión de heparina, que compite
por los puntos de unión con las células endoteliales y
desplaza a las moléculas de LPL al plasma.
 Los pacientes con deficiencia de LPL exhiben una
profunda hipertrigliceridemia, caracterizada por
quilomicrones elevados durante la lactancia y
remoción defectuosa de VLDL mas tarde en la vida.
23 June 2, 2019

 Los lactantes o los adultos jóvenes


pueden cursar con pancreatitis,
xantomas eruptivos, hepatomegalia y
esplenomegalia atribuibles a la
acumulación de células espumosas
cargadas de lípidos.
 El tratamiento consta de una dieta libre
de grasas y evitar las sustancias que
aumentan la producción de VLDL en el
hígado, como el alcohol y los
glucocorticoides.
24 June 2, 2019

 La deficiencia de apoCII es un trastorno


genético raro con presentación y tratamiento
similares a la deficiencia familiar de
lipoproteína lipasa.
 Es causada por una deficiencia de apoCII,
una proteína cofactor de LPL. Puede
distinguirse de la deficiencia de LPL al
demostrar que los niveles de triglicéridos de
los pacientes se reducen tras la infusión de
plasma que contiene apoCII normal; esto no
ocurre en pacientes con deficiencia familiar
de LPL
25 June 2, 2019

Hiperlipidemia mixta

 Los pacientes con hiperlipidemia mixta


exhiben complejos perfiles de lipidos que
pueden consistir en elevadas
concentraciones de colesterol total,
colesterol LDL y triglicéridos.
 El colesterol HDL a menudo se presenta
reducido.
 Las etiologías de la hiperlipidemia mixta
incluyen hiperlipidemia familiar combinada
combinada (HFC), disbetalipoproteinemia y
deficiencia de lipasa acida lisosómica (LAL-
0).
26 June 2, 2019

 HFC es una enfermedad común


relacionada con concentraciones
moderadamente elevadas de
triglicéridos en ayuno y colesterol total así
como concentraciones reducidas de
colesterol HDL.
 Estos pacientes a menudo presentan
otros rasgos del sindrome metabólico,
incluidos obesidad abdominal,
intolerancia a la glucosa e hipertension.
27 June 2, 2019

Trastorno del metabolismo de HDL

 La disminuci6n en el colesterol HDL es un


factor de riesgo independiente para el
desarrollo de aterosclerosis y enfermedad
cardiovascular.
 Por lo común el bajo HDL se relaciona con
obesidad visceral y resistencia a la insulina.
 Las concentraciones elevadas de HDL
ocurren en el escenario de actividad
aeróbica, consumo de alcohol, uso de
estrógenos y tratamiento corticoesteroide.
28 June 2, 2019

Hiperlipidemia secundaria

 Además de las causas genéticas de la


dislipidemia primaria ya descritas, varios
factores secundarios pueden inducir
hiperlipidemia
 Por ejemplo, la ingesta de alcohol
aumenta la síntesis de ácidos grasos, que
luego se esterifican a glicerol para formar
triglicéridos.
 Por tanto, el consumo excesivo de
alcohol puede elevar la producción de
VLDL
29 June 2, 2019

 La hipertrigliceridemia en la diabetes mellitus tipo


2 deriva de una síntesis y secrecion elevadas de
VLDL y de un catabolismo reducido de
quilomicrones y VLDL por LPL.
 Aun mas, los niveles de apo CIII se elevan en
asociación con la resistencia a la insulina, y esto
disminuye el catabolismo de quilomicrones y
partículas de VLDL.
 El hipotiroidismo es una causa importante y
común de hiperlipidemia secundaria.
 Todo paciente con un trastorno lipídico debe
estudiarse en busca de hipotiroidismo.
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31 June 2, 2019
32 June 2, 2019
33 June 2, 2019
34 June 2, 2019
35 June 2, 2019
36 June 2, 2019
37 June 2, 2019

Bibliografia
 Golan. Principios de farmacologia. 3°
Edición

 Farmacologia humana Jesús Flores 6°


Edición