Aspectos Clínicos e Laboratoriais da Talassemia Intermédia

II Encontro Brasileiro de Doença Falciforme São Paulo 11-12 julho de 2008
Aderson Araújo Hemope ± Recife - PE

Introdução
Talassemia F 

F+ ou F0: redução cadeias F da Hb;

ou

ausência

da

produção

de 

‡ 

Mais de 200 mutações descritas; q globina F p associação com a globina E prejudicada; Acúmulo das cadeias de síntese preservada

E4 (tetrâmero altamente instável) p precipitação q hemólise 

Microcitose e hipocromia p hemoglobinização deficiente das hemácias.

Introdução 
  

O agrupamento de genes da globina F situa-se no cr. 11;

I - KG - K A - N F - H - F

Maioria são mutações de ponto; Muitas mutações são frameshifts produzidos por inserções ou deleções de um único nucleotídeo; 

Algumas mutações destroem a leitura do RNAm, pela introdução de um código de terminação prematuro;

Introdução 

Freqüência no Brasil Mediterrâneo e Árabes;

p

imigração

de

povos

do 

Herança autossômica recessiva na maioria dos casos;

F/F+
F H K F H K

F/F0
F H K F H K

F+/F+
F H K F H K

F+/F0
F H K F H K

F+/F0
F H K F H K

F0/F0
F H K F H K

Talassemia F menor

Talassemia Fintermediária

Talassemia Fmaior

Fisiopatologia da Talassemia F gene K gene E gene F E2K2 Aumento de HbF E2F2 Precipitação de cadeias E. Eritropoese ineficaz ‡ o HbF na tal.I. . F Melhora do fenótipo T.

1983.Fonseca etal.68 1² Freitas & Rocha.3 0.. 2000.Incidência de Traço Talassêmico F no Brasil Local Rio Grande do Sul1 Minas Gerais2 S.J.1 0.Ramalho et al..3 0. 2005 ..Zago et al. 6. 1983.8 1. 5.29 0.Melo et al..13 1. 7. 2. 2005. 3-Viana-Baracioli et al. 1999. do Rio Preto3 Ribeirão Preto4 Campinas e Região5 Salvador6 Recife7 Freqüência (%) 1..Almeida et al. 4. 2001..

Talassemias no Brasil Estados AC AM BA BH CE DF ES GO MA MG MS MT PA PB PE PR RJ RN RO RS SC SP TO Total geral 2 65 4 5 5 2 3 6 74 1 202 3 3 37 8 12 2 1 3 2 76 175 18 1 S-Beta Talassemia 2 2 1 6 1 4 5 3 1 1 2 11 3 1 2 5 13 3 20 2 3 2 1 18 25 17 1 5 9 153 281 1 1 1 Talassemia Intermédia Talassemia Major Total geral 2 1 4 1 12 6 6 18 5 49 6 3 5 6 120 37 34 8 3 11 17 303 1 658 Fonte: Abrasta .

Talassemia Intermédia   A Talassemia Intermédia foi descrita em 1955 por Rietti-Grieppi-Michelli. Cappellini MD. Isma¶eel H. incluindo o crescente entendimento sobre as mutações genéticas que levam à sua expressão fenotípica Taher A. 2006 . Blood Cells Mol Dis. que identificou pacientes que eram clinicamente graves para serem chamados de minor e leves para serem chamados de major As bases moleculares da Talassemia Intermédia progrediram significantemente na última década.

Definição de Talassemia Intermédia    Grupo altamente variado da síndrome talassêmica em que as hemácias têm sobrevida reduzida para causar anemia mas que tipicamente não requer transfusões regulares Fenótipo clínico que fica entre a talassemia maior e menor Deriva de um defeito genético com supressão parcial da produção de cadeia beta-globínica .

Espectro da Gravidade Maior FT/FT Traço FT/FN Normal Tal Intermédia .

Espectro da Gravidade Maior leve F+/F0 F0/F0 leve F+/ grave F+ Traço F0/FN grave F+/ FN Normal leve F+/ FN Tal Intermédia .

Principais Causas de F Tal Intermédia      Alelos F talassêmicos leves 37% Capacidade de gerar cadeias de globina K 20% E talassemia ou extra E genes Gene F talassêmico dominante Outras Ho et al. BJH 98 16% 9% 17% .

Br. J. Thein.Bases Moleculares   Análise do genótipo de pacientes com talassemia intermédia é importante para o diagnóstico precoce da doença leve afastando assim desnecessário programa de transfusões regulares que geram morbidades e custos elevados Predizer o fenótipo pelo genótipo em TI é ainda difícil devido a fatores genéticos e ambientais S. 2004 .L. Haematol.

BJH 98 . Expressão da globina F Fatores Globínicos não F Fatores Genéticos não Globínicos 2.Predição Genética do Fenótipo nas Talassemias F 1. Ho et al. 3.

Fisiopatologia  Três fatores principais são responsáveis pelas manifestações clínicas da Talassemia Intermédia Eritropoiese ineficaz persistente Anemia Crônica Progressiva sobrecarga de ferro .

Como Diferenciar TM de TI Parâmetro Apresentação (Anos) Nível de Hb (g/dl) Aumento de Fígado/Baço Hb Fetal (%) Hb A2 Genitores Tipo de Mutação Co-herança de alfa-talassemia Persistência Hereditaria de HbF Polimorfismo Xmn1 Provável TM <2 6±7 grande > 50 <4 Ambos com alta HbA2 e F tal Grave Não Não Não Provável TI >2 8 ± 10 Mod/grave 10-50 (até100) Um ou ambos portadores de HbF aumentada ou HbA2 limítrofe Leve/silencioso Sim Sim Sim .

Úlceras de perna. anemia crônica e excesso de ferro. Crescimento e desenvolvimento normais. Esplenomegalia volumosa. Tromboembolismo venoso. Eritropoese extramedular e deformidades ósseas. Necessidade transfusional: esporádica após o 2º ano de vida. eritropoese ineficaz.      .Talassemia F Intermediária Clínica   Anemia moderada: de 6 a 9 g/dl.

Manifestações Clínicas da Eritropoiese Ineficaz    Graves consequências surgem quando o sistema eritropoiético tenta compensar a eritropoiese ineficaz e a anemia Este esforço pode gerar intensa hipertrofia medular eritróide na medula e em regíões extramedulares Em ossos longos a expansão medular resulta em afinamento cortical e fraturas patológicas .

Manifestações Clínicas da Anemia Crônica e da Sobrecarga de Ferro   Anemia causa aumento da absorção gastrointestinal de ferro Apesar de menos acelerado que na sobrecarga transfusional isso ainda acontece na TI levando a: Insuficiência cardíaca Fibrose hepática Anormalidades endócrinas incluindo diabetes mélito .

Sobrecarga de Ferro   Na TI. concentrações altas de ferro hepático (LIC) podem ser achadas mesmo com discreto aumento da ferritina sérica Avaliação da sobrecarga é necessária e a quelação deve ser seriamente considerada. mesmo se a ferritina sérica estiver apenas moderadamente elevada Fiorelliet al. Haematologica. 1990 .

Br J Haematol. 1982 .Sobrecarga de Ferro  Sobrecarga de ferro ocorre mesmo nos pacientes não transfundidos por causa da Eritropoiese ineficaz Hemólise Aumento da absorção gastro-intestinal de ferro   Embora a taxa de acumulação de ferro seja baixa as complicações ocorrerão mais tarde Incremento de ferro na TI pode ser na ordem de 2-5 g por ano Pippard et al.

Complicações Clínicas  Pacientes com TI sofrem várias complicações incomuns na talassemia maior Deficiência de ácido fólico Cálculos biliares Úlceras de perna Hipertensão Pulmonar Gravidez e infertilidade Trombose Hematopoiese extramedular Camaschella.C et al.1995 . Haematologica.

Esplenomegalia e Esplenectomia Esplenectomia menos freqüente hoje em dia: geralmente em TM regularmente transfundidos Enquanto Hb permanecer em níveis tolerados pelo paciente não há necessidade de esplenectomia na TI   .

Hematology J. Surg Gyn & Obstetrics. 2002  Infecção é comum após esplenectomia Seguimento de 10 anos de 221 pacientes relata que 10% desenvolveram sepsis e que 6 morreram  Nunca expectar apenas quando houver febre nesses pacientes Pinna AD et al. 1988 .Esplenomegalia e Esplenectomia   Alguns relatos mostram aumento de eventos trombóticos ap[os esplenectomia em TI Hemácias poderiam agir como ativador de plaquetas aumentando o risco de trombose Capelllini MD et al.

Hematopoiese Extramedular    Principalmente no tórax e próxima à espinha vertebral causa problemas de compressão e neuropatias Ressonância Magnética é o melhor método de diagnóstico Tratamento baseado em Transfusões Radioterapia Hidroxiuréia Cirurgia .

Kyrtsonis MC. fricção ou arranhões Oxigenação pobre no local é o mecanismo patogênico principal Voskaridou E. Br J Haematol. et al. et al.Úlceras de Perna    Ocorrem em 1/3 dos pacientes com TI jovens não tratados ou mal acompanhados Iníciam com lesões por pequenos traumas. Blood. 1999 Josifova D. Gatt G. mordidas de insetos. 2001 .

Haematologica. 2006 Josifova D. Br J Haematol.Úlceras de Perna      Suplemento de Zinco acelera cicatrização Hidroxiuréia mostra benefício isoladamente ou em associação com eritropoietina Câmara hiperbárica de oxigênio pode ajudar Fator cicatrizante derivado de plaquetas (PDWHFs) Ex-sangüíneo-transfusões parciais Aessopos A et al. et al. Gatt G. 2001 .

et al. Blood. trombocitose e ferritina elevada parecem ter maior risco de desenvolver HAP  Anemia e sobrecarga de ferro parecem ser a essência da fisiopatogenia da HAP em TI Aessopos A.Hipertensão Pulmonar  Estudo retrospectivo Mulheres esplenectomizadas com anemia significante. 2001 .

Hipertensão Pulmonar .

8% pacientes do sexo feminino Taher A.Talassemia e Trombose  Estudo multicêntrico com 8860 pacientes 6670 tinham TM 2190 tinham TI  Número total de pacientes com eventos trombóticos =146 (1.2% pacientes do sexo masculino 53. Thromb.65%) 61 (0.9%) tinham TM 85 (4%) tinham TI  46.2006 . Cappellini MD et al.Haemost.

Hematology J. 2002 .Transfusões    A decisão de iniciar transfusão em TI é muito difícil pela heterogeneidade da doença Não existe benefício em limitar a quantidade ou freqüência das transfusões uma vez iniciadas Iniciar transfusões após 3 anos parece aumentar o risco de alo-imunização eritrocitária Capelllini M et al.

Transfusões  Indicadas em Falha de crescimento na infância na presença de anemia significativa Surgimento de deformidades ósseas Crescente e inexplicável anemia Evidência de tendência a trombose Úlceras de perna Desenvolvimento de hipertensão pulmonar Atraso do crescimento ou puberal Aumento progressivo do baço .

Ann Hematol.Modulação da Hb Fetal     Aumento na Hb Fetal auxilia alívio da anemia e melhora pacientes com TI 37 pacientes com -TI foram estudados para avaliara resposta à HU Níveis médios de HbF elevaram-se com o uso de HU Mais velhos. percentual baixo de F cells e HbF baixa (menor que 10%) foram preditivos de baixa resposta à HU ‡Dixit A et al. 2005 .

Sheikh MT. J Pediatr Hematol Oncol. 2005 .4% dos pacientes seguidos por 7 anos Taher A.Modulação da Hb Fetal com HU   Maior estudo no sul do Iran com 163 pacientes com talassemia intermédia durante 7 anos Hidroxiuréia: Nenhuma toxicidade às doses máximas (8-12 mg/kg/dia) Interrompeu mudanças faciais durante o tratamento Houve melhora na atividade. na tolerância ao exercício e na sensação de bem estar Nenhuma mudança no tamanho do baço Porém.J Pediatr Hematol Oncol. mesmo sem mudança no tamanho do baço houve completa e rápida ausência de necessidade transfusional ap[os tratamento Boa resposta em 91. Yavarian M.2006 Karimi M.

Talassemia Intermédia no Brasil      Ausência de registro Brasileiro Casos em São Paulo = 79 No Rio de Janeiro = 12 Minas = 11 39 casos em Pernambuco 33 brancos 06 pardos ou pretos Idade média ao diagnóstico de 25 anos .

Talassemia Intermédia no Líbano  Estudo com 73 libaneses com talassemia intermédia 68% tinham mutação leve +. Cd29. Taher A et al. principalmente  IVS-I-6. Eur J Haematol 2000 . -88 ou ±87 26% tinham o polimorfismo XmnI associado com as seguintes mutações  Cd 8. e Cd 30 (G -> C) A co-existência de uma deleção da -globin é rara e não é um fator contribuinte Qatanani M. IVS II-1.

85) 1 (1.85) 1 (1.85) 1 (1.7) 1 (1.85) IVS-I-6(TpC)/IVS-I-6(TpC) IVS-I-6(TpC)/IVS-I-5(GpC) IVS-II-849(ApG)/Códon 12(-C) IVS-I-6(TpC)/IVS-I-110(GpA) IVS-I-6(TpC)/Códon 39(CpT) IVS-I-6(TpC)/IVS-I-5(GpA) IVS-I-6 (TpC)/Códon 30 (GpC) IVS-I-1(GpA)/IVS-II-849(ApG) IVS-I-1(GpA)/IVS-I-1(GpA) Códon 39(CpT)/Códon 39(CpT) -29(ApG)/IVS-I-5(GpA) -88(CpT)/IVS-I-5(GpC) IVS-I-1(GpA)/Códon 30(ApC) IVS-II-849(ApG) / EEEanti 3.85) 1 (1.7/EE Códon 39 (C T) / EEEanti 3.85) 1 (1.85) 1 (1.85) 1 (1.Combinação Genotípica da Talassemia Intermediária e Maior em PE n = 54 pacientes ( 15 Genótipos Diferentes e 106 Alelos Ftal) Combinação Genotípica Fenótipo F Freqüência (%) 32 (59.5) 2 (3.85) 1 (1.7/EE F+ leve/ F+ leve F+ leve / F+ grave F0 / F0 F+ leve / F+ grave F+ leve / F0 F+ leve / F+ grave F+ leve / F0 F0 / F0 F0 / F0 F0 / F0 F+ leve / F+ grave F+ leve / F+ grave F0 / F+ leve F0 / FA F0 / FA .85) 1 (1.2) 6 (11.1) 3 (5.85) 1 (1.

7/EE Códon 39 (C T) / EEEanti 3.4) 1 (2.4) 1 (2.4) .4) 1 (2.4) 1 (2.0) 1 (2.4) 1 (2.4) 1 (2.4) 1 (2.Combinação Genotípica da Talassemia Intermediária em PE n = 41 pacientes ( 10 Genótipos Diferentes e 106 Alelos Ftal) Combinação Genotípica IVS-I-6(TpC)/IVS-I-6(TpC) IVS-I-6(TpC)/IVS-I-5(GpC) IVS-I-6(TpC)/IVS-I-110(GpA) IVS-I-6(TpC)/Códon 39(CpT) IVS-I-6(TpC)/IVS-I-5(GpA) IVS-I-6 (TpC)/Códon 30 (GpC) -29(ApG)/IVS-I-5(GpA) IVS-I-1(GpA)/Códon 30(ApC) IVS-II-849(ApG) / EEEanti 3.7/EE Fenótipo F F+ leve/ F+ leve F+ leve / F+ grave F+ leve / F+ grave F+ leve / F0 F+ leve / F+ grave F+ leve / F0 F+ leve / F+ grave F0 / F+ leve F0 / FA F0 / FA Freqüência (%) 32 (78.4) 1 (2.

25 1.25 .25 1.Distribuição das Mutações da Talassemia Intermediária em PE n = 41 pacientes (80 alelos FTal) Mutações IVS-I-6(TpC) IVS-I-5(GpA) Códon 39 IVS-I-5(GpC) Códon 30(ApC) -29(ApG) IVS-I-110 (GpA) Códon 30(GpC) IVS-II-849(ApG) IVS-I-1(GpA) Fenótipo F+ leve F+ grave F0 F+ grave F+ leve F+ leve F+ grave F0 F0 F0 Freqüência Alélica 69/80 2/80 2/80 1/80 1/80 1/80 1/80 1/80 1/80 1/80 % 86.5 2.2 2.25 1.25 1.5 1.25 1.25 1.

0% Campinas3 RS4 50. 1998.6% 5.0% 27..0% ----11.0% 20. 2006. 1990.0% 6.0% --3.Presente estudo .0% 7.Distribuição molecular das mutações mais freqüentes da talassemia em SP.3% 18.0% SP2 64.9% 54. Preto1 47.7% 3. 1993.9% 14.9% 18.Fonseca et al..5% 12.3% 4.8% 1. 3.0% 53. RS e PE Mutações Cd 39(C T) IVS-I-110(G A) IVS-I-6(T C) IVS-I-1(G A) IVS-I-5(G C) Outras Rib.. 2.Bertuzzo et al.0% 15. Reichert.9% --8.3% --4.1% 9. 5.3% 18.6% PE5 7.Costa et al.9% 14.

7%) 9 úlcera maleolar (28.2%) 23 esplenectomizados (71.2 s 7. média ao diag.7 s 14.Características Clínicas IVS-I-6 (T C) Homozigoto (n = 32)          Todos com quadro clínico de TI (17M e 15 H) Idade média de 41.0 anos (1-27) Id.8%) Todos com hepatomegalia . de 27.9 s 13.4 anos (2-60) 22 litíase biliar (68.1%) 2 AVC (6.9 anos (15-85) Follow-up (ano): 14.

76.15 5.9 10.9 19.9 ± 1.8 0.99 6.6 ± 0.22.96 .91 ± 0.82 .2 ± 3.6 .7 ± 2.5 7.5 .4.3 Variação 3.6 7.8 .9 50.3 2.6 67.8.Dados Laboratoriais em TI IVS1-6 Homozigotos de PE Dados Hematológicos e Bioquímicos de Pacientes Homozigotos para a Mutação F IVS-I-6 (TpC) em Pernambuco (n:30) Dados Hm (106mm3) Hb (g/dl) VCM (fl) HCM (pg) Ret (%) HbA2 (%) HbF (%) BI (mg/dl) Média e DP 3.7 2 .8 15.6 .1 8.0 ± 7.6 ± 5.8.1 ± 0.6 .6.17 .20.7 2.

4 correspondem a 84.4% apresentam pelo menos 1 alelo IVS-I-6 (TpC).3% dos casos. No Brasil. embora a composição étnica da população seja heterogênea.Mutações Tal. 94. as mutações mais comuns são de origem Mediterrânea.  . F  Das 15 mutações identificadas.  Nos 39 casos de F TI.

Necessidade Transfusional Homozigotos IVS-I-6 (TpC) n = 32 9 7 5 11 Nunca Transfundido Até 10 Transfusões Apenas 1 Transfusão Transfundidos Esporadicamente .

Palestina. 2000. 1997. o que sugere a existência de outros fatores moduladores. Efremov et al.. os níveis de HbF apresentados pelos pacientes também foram variáveis e não se correlacionaram com a gravidade clínica da doença.. Qatanani et al. Assim como nesses estudos.. Líbano e Portugal. El-Latif et al.IVS-I-6 (T C) Homozigoto .. 1994)   . ligados ou não ao cluster F.Aspectos Essa diversidade fenotípica assemelha-se à descrita na literatura para as populações de Israel. 2002. (Rund et al.