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Efecto de Niacina en Niveles de sdLDL en la Sangre

Carolina Contador Ziomara P. Gerdtzen J. Cristian Salgado
CIBYB Departamento de Ingeniería Química y Biotecnología Universidad de Chile Abril, 2007

Lípidos Sanguíneos 

Colesterol: 

Precursor de hormonas esteroides y vitaminas solubles Forma química de grasas en el organismo Componente principal de membranas celulares 

Triglicéridos  

Fosfolípidos 

Transporte de Lípidos 

Lipoproteínas 
 

VLDL: ApoB LDL: ApoB HDL: ApoAI 

Enzimas: 

LPL, CETP, HL

LDL vs. HDL .

Berneis KK. LPL/HL Small LDL HL Smaller LDL TG HDL Smaller HDL . lipoprotein lipase. Krauss RM. 2002.Hipertrigliceridemia LPL LPL LDL Smaller VLDL pool TG High Low LDLLDL-R LPL Larger VLDL Remnants Chol CETP CETP. cholesteryl ester transfer protein. J Lipid Res. hepatic lipase.43:1363-1379. LPL. HL.

aumenta degradación de ApoB y síntesis de ApoAI  Es importante comprender las interacciones entre al red y los efectos de medicamentos .Reducción de Colesterol y Triglicéridos   Medicamentos : estatinas y fibratos Niacina  Inhibe síntesis de TG.

Biosíntesis de Colesterol .

Objetivo Capturar el efecto de Niacina en el contenido de colesterol y triglicéridos en lipoproteínas utilizando un modelo matemático .

Interacciones Consideradas en el Modelo CETP CE LPL Hígado VLDL TG CE HDL VLDL CE TG TG CETP LDL CE TG CE Smaller LDL HL CE HDL CE TG HL Smaller HDL .

Efecto Niacina apoB Niacin apoA-I Síntesis TG Remoción HDL apoA-I Producción VLDL ricos en TG Degradación ApoB Concentracion ApoA-I y RCT sdLDL Aterogénesis .

Ecuaciones del Modelo Propuesto Descripción de triglicéridos y colesterol-esteres asociados a lipoproteínas dVLDLce !CETPCE ™k 4 VLDLce ™k1 dt V tg !V tg V tg ™ 2 V tg ™ 3 t !V ™ 1 CETPCE ™ 10 ™ 8 t tg !V tg ™ 2 CETPTG ™ 9 tg ™ 11 t dHDLce ! HDLce_prod  HDLce ™k5 dt tg !CETPTG ™ tg ™ 7 t dCETPCE ! HDLce ™ k  LDLce ™ k8  CETPCE ™ k 4 CETPCE ™k10 dt dCETPTG !VLDLtg ™k 3 CETPTG ™k 6 CETPTG ™k 9 dt §¦   ¨ ¥¤ £¢ ¡ §¦ §¦ .

Escenarios Considerados  Evolución del contenido lipídico de lipoproteínas en tres etapas:    Distribución normal de lípidos y triacilglicerol Desarrollo de hipertriglicerolemia Hipertriglicerolemia tras la administración de Niacina  Hipertriglicerolemia se representó como un aumento en la actividad de HL y reducción de transferencia de CE por CETP y actividad de LPL .

.0 1. Se transfieren TG a LDL lo que lleva a un contenido reducido de LDL-CE.5 1.0 0 LDLce / LDLce    0 Stage 1 Stage 2 Time Stage 3 Stage 1 Stage 2 Time Stage 3 La reducción en LDL-CE se debe a la acumulación de VLDLTG.Resultados y Discusión 2.5 0. El menos aumento en los niveles de LDL-TG se asocia al incremento de la acción de HL en on LDL Al incorporar Niacina LDL-TG se reduce mientras LDL-CE no cambia.0 0.0 0.0 LDLtg / LDLtg 2.0 1.5 0.5 1.

1. Como resultado HDL-CE aumenta con niveles de HDL-TG mas bajo. HDLtg HDLtg HDLce HDLce   Stage 1 Stage 2 Time Stage 3 Stage 1 Stage 2 Time Stage 3 La mantencion en HDL-CE y aumento de HDL-TG es consistente con la acumulación de VLDL-TG. .Resultados y Discusión 2. Niacina implica aumento en síntesis de HDL-CE y reducción de VLDL-TG. 1. . . reduciendo su contenido de CE. . 1. 2. el que transfiere TG a HDL. . 1.

previniendo la formación de sdLDL  .Resumen y Conclusiones  Altos niveles de triacilglicerol conducen a la acumulación de VLDL y producción de sdLDL Adición de Niacina reduce niveles de triacilglicerol  Reducción de la producción de VLDL.

Resumen y Conclusiones  Presentamos un modelo simple que permite capturar el efecto de alteraciones metabólicas (HTG) en la distribución de CE y TG en lipoproteínas El modelo captura el efecto de Niacina en la modulación de distribución de lípidos en lipoproteínas  .

Gerdtzen Jorge Alfaro CIBYB Departamento de Ingeniería Química y Biotecnología Universidad de Chile Abril.Modelamiento Matemático del Proceso de Aféresis de HSC Ziomara P. 2007 .

Células Hematopoiéticas (HSC)     Dan origen a todos los tipos celulares sanguíneos Se encuentran en la médula ósea y puede ser movilizada a sangre periférica por estimulación con G-CSF Multipotente y capacidad de autorenovación Marcadores: CD34+ .

.

Teoría del Nicho y Diferenciación Estocástica  Nichos: microambiente  Requerido para mantener características de auto-renovación y diferenciación  Diferenciación estocástica a células sanguíneas .

Aféresis   Técnica para separar y recolectar los componentes de la sangre Utilizado para recolección de HSC para transplante .

Antecedentes del Problema  HSC no se han amplificado exitosamente in vitro HSC viajan de la médula a la sangre y viceversa En el proceso de aféresis la movilización aparente de células a la sangre aumenta   .

a medida que disminuye HSC en PB .Reclutamiento   Movilizacion tras estimulación con G-CSF Retorno a médula disminuye.

Antecedentes del Problema  Movilización es esencial para que las células mantengan condición stem No existe cuantificación del proceso de movilización y el efecto de aféresis  .

Objetivos Desarrollar un modelo matemático del proceso de aféresis utilizando datos experimentales para definir cuantitativamente el proceso .

Datos Experimentales  Datos de recolección de HSC de 14 donantes voluntarios sanos tras administración de G-CSF       Rangos para variables del proceso Volumen de sangre periférica Volumen procesado Recuentos celulares (leucocitos y CD34+) pre y post aféresis Total de CD34+ recolectadas Volumen recolectado .

Modelo Propuesto C: HSC D: Células diferenciadas .

Ecuaciones del Modelo r0 r  M VM 0 dt VM VM * dCVM rR * ! CR dt VM dDVM r0 rM ! D0  DVM dt VM VM * dCP rMI rR 0 * rP * ! CVM  CP  CP dt VP VP VP dDP rMI rR 0 rRI rP rPI ! DVM  DP  DRI  DP  DPI dt VP VP VP VP VP * dC A rA * ! CA dt VA dDA rA ! DA dt V VM d ! .

CD3 4+ Pre CD3 Célu 4+ P l Célost A Afér as Reco ulas fér lecta e s is Totesis das a le s Post Afére s is . Células CD34+ en PB pre-aféresis es % menor que el número total de células postaféresis Existe reclutamiento de HSC durante la aféresis 8 Células Totales x1 .  . 1. Donantes  1.Resultados y Discusión 2.

Resultados y Discusión ans o te neto desde la 45 40 in 35 30 lulas* 25 20 15 10 5 0 0 50 100 ie 150 o( in) 200 dula © 250 300 .

E+07 2.E+07 4.E+04 4.E+04 4.E+07 C lulas/ l 3.E+04 1.E+00 0 50 100 ie 150 o( e 5.E+00 200 in) 250 300 0 C lulas Dife enciadas en an e C lulas/ l 50 100 ie 150 o( 200 in) 250 300 .Resultados y Discusión C en an 5.E+07 1.E+04 5.E+03 0.E+04 5.E+04 3.E+07 0.E+04 3.E+04 2.E+04 2.

E+10 0.E+11 élulas 1.E+11 ml 8.E+00 0 50 100 150 200 250 300 400 350 300 250 200 150 100 50 0 0 50 Volum en de féresis 100 150 iem po (m in) 200 250 300 iem po (m in) .E+11 1.E+10 6.E+10 4.Resultados y Discusión S Recolectadas 2.E+10 2.E+11 1.

Estructura para análisis y mayor comprensión del proceso Potencial herramienta para mejorar el proceso de aféresis y seleccionar poblaciones de distintas características   .Conclusiones  El modelo permite representar el proceso de aféresis y da una estimación inicial a la tasa neta de movilización de HSC Primer paso teórico en aféresis.

Conclusiones Finales La modelación matemática entrega un marco teórico que permite un análisis sistemático y cuantitativo de sistemas biológicos complejos .