Hipotalamusul

Hipotalamusul
‡ Structur filogenetic ancestral care formeaz extensia cranial a forma iunii reticulate a trunchiului cerebral. ‡ Conexiunile extensive cu alte arii cerebrale importante pentru func iile viscerale, autonome i comportamentale - contribuie la rolul vital al hipotalamusului în homeostazie. ‡ Rol de cale final comun a influen elor creierului asupra glandei hipofize.

ANATOMIE SUMAR
‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ Fa a ventral a hipotalamusului prezint o proeminen convex = tuber cinereum, situat la baza creierului, deasupra glandei hipofize. Eminen a median (infundibulul) este regiunea din mijlocul tuber cinereumului, care formeaz plan eul ventricului al III-lea i care se continu cu tija hipofizar . Eminen a median Eminen a median i partea superioar a tijei formeaz zona de contact dintre termina iile neuronilor tubero-infundibulari i capilarele sistemului port hipofizar. Caracteristici: vasculariza ie bogat , endoteliu fenestrat, prezen a unor celule specializate numite tanicite. EM se afl în afara barierei hematoencefalice, astfel încât substan ele secretate la acest nivel (inclusiv hormonii), trec liber în spa iul extracelular periventricular. Totu i exist jonc iuni strânse între procesele citoplasmice ale tanicitelor care realizeaz o barier la marginile laterale ale eminen ei mediane.

Zona extern a eminen ei mediane con ine

‡ termina iile axonilor tractului tuberoinfundibular care transport neurohormonii hipofiziotropi; ‡ por iunea proximal a sistemului port hipotalamo - hipofizar; ‡ axonii neuronilor tractului hipotalamo neurohipofizar în drumul lor spre lobul posterior al hipofizei.

Controlul hipotalamic al hipofizei este mediat de 2 sisteme distincte dar nu complet separate:
- Sistemul hipotalamo - neurohipofizar - hormonii sunt secreta i de neuroni hipotalamici din nucleii magnocelulari, transporta i de c tre termina iile axonale ale acestora în lobul posterior al hipofizei, de unde sunt elibera i în circulatia sistemic ; ‡ - Controlul hipofizei anterioare este mediat de hormoni eliberatori i inhibitori care sunt secreta i de neuroni hipotalamici din nucleii parvocelulari, ai c ror axoni formeaz tractul neuroinfundibular. Hormonii eliberatori hipotalamici (releasing hormones) sunt secreta i în sângele sistemului port hipotalamo hipofizar. ‡

NEUROHORMONII HIPOFIZIOTROPI = Sunt peptide sau amine biogene care stimuleaz sau inhib sinteza i secre ia hormonilor hipofizei anterioare

TRH - thyrotropin-releasing hormone
‡ este un tripeptid; ‡ func ia neuroendocrin primar este stimularea sintezei i secre iei TSH i în mod secundar a PRL; ‡ feedback-ul negativ al hormonilor tiroidieni se exercit în special la nivelul hipofizei (asupra TSH) dar i la nivelul hipotalamusului; ‡ - relevan a clinic a TRH.
± Diagnosticul diferen ial al leziunilor hipotalamo-hipofizare ± Diferen ierea unei tumori secretante de TSH (secre ie autonom , caracterizat prin absen a r spunsului la TRH) de sindromul de rezisten hipofizar la hormoni tiroidieni (r spuns la TRH prezent) ± Acromegalie

GnRH - gonadotropin-releasing hormone
‡ decapeptid; ‡ ac iunea primar : stimularea secre iei de LH i FSH; ‡ origine embriologic : neuronii GnRH au originea în placoda olfactiv de unde migreaz în creier. Consecinte: Sd. Kallman=hipogonadism hipogonadotrop asociat cu anosmie prin agenezia bulbului olfactiv. ‡ secre ia GnRH este pulsatil i ea determin secre ia pulsatil a LH i FSH; ‡ secre ia GnRH este sub controlul feedback-ului negativ si pozitiv al steroizilor gonadici;

Reglarea secre iei GnRH
‡ la femei in faza folicular , pulsurile de GnRH se descarc la 90-120min, ceea ce duce la eliberarea ambilor gonadotropi hipofizari. La mijlocul fazei foliculare, frecven a pulsurilor de GnRH cre te la 60-90 min, FSH induce maturarea folicular cu cre terea estradiolului seric. Nivelul crescut de estradiol exercit feedback pozitiv asupra GnRH, cu cre terea frecven ei pulsa iilor la fiecare 60 min la mijlocul ciclului menstrual, ceea ce favorizeaz secre ia de LH, cu un vârf preovulator; ‡ efectul de ³self priming´ - un puls de GnRH cre te efectul unui puls urm tor; ‡ expunerea continu , deci nepulsatil , a hipofizei la GnRH produce, dup o stimulare ini ial , o sc dere a responsivit ii i abolirea secre iei de LH (down regulation sau desensibilizare)

Aplica ii terapeutice ale GnRH 1. Agoni tii GnRH (superagoni ti) 2. Antagoni tii GnRH 3. Inducerea ovula iei cu GnRH administrat pulsatil cu o pomp (1 puls la 60-90min) 4. Testul la GnRH

CRH - corticotropin-releasing hormone
‡ ac iune: stimularea secre iei ACTH. ‡ r spuns la stress de diferite tipuri: hemodinamic (hemoragie, HTA), metabolic (hipoglicemie) sau psihologic (durere, etc). ‡ Implica ii clinice Testul la CRH: se administreaz CRH 1 g/kg sau 100 g i.v. cu dozarea ACTH, la 5-10 i 15 min. Se utilizeaz pentru: - Diagnosticul diferen ial dintre boala Cushing i sd. Cushing paraneoplazic - Aprecierea rezervelor hipofizare de ACTH;

GHRH - growth hormone-releasing hormone ‡ - func ie: stimularea secre iei pulsatile a GH i efect trofic pe celulele somatotrofe; Somatostatina (SMS) / somatotropin release inhibitoring factor (SRIF) ‡ - tetradecapeptid (14 aminoacizi), ‡ - exist i alte formule moleculare 5-28; ‡ - localizare: extensiv ; ‡ - ac iunile au un spectru larg, care dep e te axa de cre tere: ‡ - hipofiza: SMS inhib secre ia bazal sau stimulat a GH, indiferent de stimul; SMS inhib par ial secre ia TSH, bazal sau stimulat de TRH. ‡ - pancreas: inhib secre ia insulinei i glucagonului - mecanism paracrin; inhib secre ia pancreasului exocrin. ‡ - tract gastro-intestinal: inhib secre ia hormonilor gastro-intestinali; inhib mobilitatea gastro-intestinal i scade fluxul sanguin. ‡ Utilizare clinic ‡ Analogi SMS - octapeptid ciclic (octreotid). ‡ folosit în tratamentul: acromegaliei; tumorilor endocrine gastro-enteropancreatice; carcinoid; hemoragiilor digestive; fistule pancreatice.

Dopamina ‡ Tonusul hipotalamusului asupra hipofizei este predominent stimulator cu o exceptie: secre ia de PRL - pentru care efectul este inhibitor; ‡ Factori stimulatori (PRF): TRH, VIP; Implica ii clinice ‡ Utilizarea agoni tilor dopaminergici în tratamentul hiperprolactinemiei i al bolii Parkinson.

Oxitocina
‡ nonapeptid ciclic sintetizat de neuronii magnocelulari ai nc. SO i PV, împreun cu o protein de transport neurofizin , depozitat i secretat din lobul posterior al hipofizei. ‡ ac iuni: # reflexul de ejec ie a laptelui - este un reflex neuroendocrin clasic - stimularea mamelonului p secre ia de oxitocin p controlul celulelor mioepiteliale din jurul alveolelor p ducte; # rol în parturi ie - stimularea contrac iilor uterului a fost prima ac iune descoperit Aplica ii clinice ‡ asistarea farmacologic a travaliului

Vasopresina
‡ Vasopresina/arginin-vasopresina (AVP) sau hormonul antidiuretic (ADH) este determinantul major al excre iei renale a apei libere i joac un rol central în men inerea balan ei apei.

Biosintez i secre ie ‡ nonapeptid ciclic sintetizat în neuronii magnocelulari ai nucleilor supraoptic i paraventricular, sub forma unui precursor care sufer un transport axonal în cursul c ruia este clivat, i apoi depozitat în granule neurosecretorii în hipofiza posterioar ; ‡ AVP este derivat dintr-o molecula precursoare care con ine si o neurofizina specific , co-secretata în circula ia sistemic în cantit i echimolare.

Reglarea secre iei AVP
‡ Osmoreglarea - mediat de osmoreceptori localiza i în structurile circumventriculare ‡ Cre terea osmolarit ii plasmei determin cre terea secre iei de vasopresin , dup o rela ie linear . ‡ Osmolaritatea normal a plasmei este de 290 5 mOsm/kg, iar pragul osmotic al secre iei de AVP este de 284 mOsm/kg; ‡ Secre ia de AVP cre te chiar la modific ri de 1% ale osmolarit ii plasmatice ‡ Angiotensina ll stimuleaz osmoreceptorii AVP i este un puternic factor dipsogen;

2. Baro-reglarea (reglarea prin receptori de presiune/volum) ‡ Volumul sanguin i TA influen eaz secre ia AVP, fiind necesar o reducere de cel pu in 10% a volemiei pentru a cre te activitatea antidiuretic (relatie exponen ial ) ‡ mediate de receptorii de joas presiune din atriul stâng i venele mari ale toracelui (pentru volum) si de baroreceptorii din arcul aortic i arterele carotide (pentru TA) Sistemele de baroreglare nu ac ioneaz izolat; în caz de hipovolemie sever îns reglarea prin baroreceptori e mai important decât osmoreglarea.

‡

‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡

Neurotransmi tori/neuromodulatori Stimulatori: dopamina, NA, AC, Ang II Inhibitori: ANP, opioide. Setea µ Centrul setei µ a fost localizat recent în structurile hipotalamusului anterior. între sete i osmolaritatea plasmatic exist o rela ie linear simpl Angiotensina II este un dipsogen puternic, ac ionând atât prin mecanisme centrale cât i periferice. Alte mecanisme de reglare Grea a i voma sunt stimuli puternici pentru secre ia de AVP. Trac iunea pe viscere în timpul interven iilor chirurgicale Neuroglicopenia este un alt stimul independent al secre iei AVP.

Actiuni
Efecte renale ‡ 1) tubii colectori ‡ 2) por iunea groas ascendent a ansei Henle.  cre te permeabilitatea pentru ap a tubilor colectori ; apa se deplaseaza în sensul gradientului de concentra ie din lumen în medulara renal , determinând concentrarea urinii.  Mecanism: rearanjarea unor proteine intracelulare numite aquaporine i care formeaz canale pentru ap . Aquaporina-2 este proteina specific tubilor colectori i este sensibil la vasopresin .

Actiuni
Efecte cardiovasculare ‡ puternic agent presor ± creste TA la concentra ii plasmatice mari ‡ efecte constrictive considerabile în numeroase teritorii arteriale sau arteriolare (splanhnic, renal, hepatic) la concentra ii aproape fiziologice. Efecte hipofizare ‡ stimuleaz secre ia de ACTH, sinergic cu CRH

DIABETUL INSIPID
Poliuria este definit ca o diurez mai mare de 3 l/24 ore. Trei mecanisme patogenice pot fi implicate: ‡ 1. deficitul de AVP p diabet insipid hipotalamic; ‡ 2. rezisten la ac iunea antidiuretic a AVP p D.I. nefrogen; ‡ 3. ingestie exagerat inadecvat de lichide p polidipsie primar , D.I. dipsogenic.

Diabetul insipid hipotalamic - neurogen, central, cranian
‡ Definitie: incapacitatea de a concentra urina ca urmare a alter rii secre iei osmoreglate de AVP.
Majoritatea pacien ilor au nivele detectabile ale AVP, dar care sunt inadecvat sc zute în compara ie cu valorile concomitente ale osmolarit ii plasmatice.

=>poliurie persistent => deshidratare hiperton , iar pacien ii î i men in balan a apei prin mecanismul setei (presupus intact)

Etiologie
‡ - primar:
± - genetic (autozomal dominant/ recesiv/ legat de cromozomul X) Sindromul DIDMOAD (Wolfram) asociaz : diabet insipid, diabet zaharat, atrofie optic , surditate ± - idiopatic

‡ - secundar:
± traumatisme craniene ± chirurgie cranian ± tumori: craniofaringiom, pinealom, germinom, macroadenom hipofizar, metastaze hipotalamice ± boli granulomatoase (sarcoidoza, histiocitoza X, TBC) ± infectii: meningite, encefalite ± vasculare: infarct, anevrisme, siclemie ± sarcin : asociat cu cre terea vasopresinazei placentare. ± autoimun:hipofizita limfocitar

Diagnostic
‡ Anamnestic: poliurie, sete, polidipsie, nicturie. La copii nicturia se poate manifesta ca enurezis i în plus tabloul se complic cu tulbur ri ale cre terii. ‡ Examenul clinic în sindroamele poliurice relev cel mult deshidratare i pentru diagnostic sunt necesare explor ri paraclinice : ‡ Confirmarea poliuriei (> 3000ml/zi) ‡ Glicemie, uree, creatinin serice pentru excluderea diabetului zaharat i a insuficien ei renale ‡ Ionograma seric pentru excluderea hipokalemiei i hipercalcemiei care pot determina DIN.

Testul de deshidratare
= metod indirect de evaluare a activit ii antidiuretice pe durata unei perioade de deprivare de lichide, Interpretare a) Pacien ii cu DIH sever au: ‡ osmolaritate urinar sc zut (< 300 mOsm/kg) care nu cre te la peste 750 mOsm/kg în timpul depriv rii de lichide; ‡ osmolaritate plasmatica crescut (> 295 mOsm/kg) dup deshidratare i ‡ concentreaz urina la peste 750 mOsm/kg sau cre terea cu cel pu in 50% a osmolarit ii urinare dup administrarea desmopresinei 1 mcg intramuscular. b) Diabetul insipid nefrogen sever poate fi diagnosticat prin : ‡ osmolaritate urinar scazut (<300 mOsm/kg) care nu cre te dup deshidratare i nici dup administrarea de desmopresin . c) Polidipsia psihogen se caracterizeaz prin cre terea osmolarit ii urinare > 800 mOsm/kg la deshidratare.

Alte investigatii
‡ În formele par iale, diagnosticul de acurate e al DIH poate fi pus prin m surarea direct a AVP plasmatice în timpul perfuziei saline hipertone Explorarea imagistic a regiunii hipotalamohipofizare, inclusiv a pinealei, este obligatorie la to i pacien ii cu DIH; RMN-ul este de preferat. Investiga ii etiologice:
- dozarea angiotensinconvertazei serice (cre te în sarcoidoz ) - markeri tumorali - hCG (cre te în germinoame)

‡

‡

Tratament Tratamentul de elec ie ± desmopresina ‡ analog sintetic cu ac iune prelungit al vasopresinei, de dou ori mai potent decât AVP ‡ activitate presoare minim ‡ Adminstrare: spray nazal (5-100 g zilnic)/parenteral (0,5 ± 2 g/zi)/oral în doze cuprinse între 100 i 1200 g/ zi, frac ionat.

Tratament
‡ Pacien ii cu forme usoare de DIH (diureza < 4L pe 24 ore) se pot limita la un aport adecvat de lichide pentru a controla setea sau pot utiliza o serie de medica ii orale;
± clorpropamida (250 ± 500 mg zilnic) poten eaz ac iunea antidiuretic a AVP i reduce diureza cu 50%; ± tiazidicele, carbamazepina, clofibratul i tolbutamida cresc antidiureza la unii pacien i cu DIH, dar sunt în general mai pu in eficace decât clorpropamida.

Diabet insipid nefrogen
Primar: - genetic (recesiv legat de cr.X, gena receptorului V2) - genetic (autosomal recesiv, gena aquaporinei-2) - Idiopatic Secundar: - boli renale cronice intersti iale - boli metabolice: hipercalcemie, hipokaliemie, hiperglicemie - medicamentos: litiu, demeclociclin - diurez osmotica: glucoz , manitol - boli sistemice: amiloidoz , mielom - sarcin - uropatia postobstructiv

Tratament DIN
‡ Pentru pacien ii cu DIN congenital o serie de m suri terapeutice combinate pot reduce diureza cu aproximativ 50% : - diuretice tiazidice - restric ie sodat - inhibitori de sintez ai prostaglandinelor (ex. Indometacin) - doze foarte mari de desmopresin .

SINDROMUL ANTIDIUREZEI INADECVATE
‡ Hiponatremia hipoton ‡ Hiponatremia, definit ca un nivel seric al sodiului mai mic de 130 mmol/L, este o tulburare electrolitic frecvent , întâlnit la aproape 15% din pacien ii spitaliza i. ‡ Manifest rile clinice de hiponatremie apar pe m sur ce sodiul scade lent sub 115 mmol/L sau dac sc derea se produce rapid; valori în jur de 100 mmol/l pun via a în pericol ‡ Manifest ri clinice progresive de hiponatremie hipoton ‡ Anorexie, Fatigabilitate ‡ Crampe musculare ‡ Cefalee ‡ Grea , Vom ‡ Mioclonus ‡ Confuzie,Convulsii,Ataxie, Com

Etiologie
‡ boli neoplazice: carcinoame (bron ic, duoden, pancreas, vezica urinar , ureter, prostat ), timom, limfoame, carcinoid ‡ - boli ale SNC: traumatisme, abces/tumori, meningit , encefalit , hidrocefalie, hemoragii, tromboz de sinus cavernos, atrofie cerebral , sindromul ShyDrager, porfirie, epilepsie, delirium tremens ‡ - boli toracice: pneumonii, TBC, empiem, fibroz chistic , pneumotorace, astm, aspergiloz ‡ - medicamente: vasopresin , oxitocin , clorpropamid, clofibrat

‡ Fiziopatologie= absen a supresiei maximale a secre iei AVP in conditii de hipo-osmolaritate plasmatic ‡ Criterii de diagnostic ‡ - hiposodemie cu osmolaritate plasmatic sc zut <275 mOSm/l ‡ - osmolaritate urinar >100mOsm/l în condi ii de plasm hipoton ‡ - excretie renal crescut de Na >40 mmol /l ‡ - euvolemie clinic : absen a hTA, hipovolemiei sau st rii edematoase ‡ func ia renal /CSR normale

Tratament
‡ În caz de hiposodemie cronic <125 mmol/L
± - restric ie de lichide: 500 mL/24 ore ± - demeclociclin 600-1200 mg/zi ± - inhibitori de receptori pentru vasopresin În caz de hiposodemie sever < 100 mmol/L sau instalat acut (< 48 h) - perfuzie cu solu ie salin hipertonic 3% 1-2 ml kgc/h, având ca scop o cre tere a sodemiei cu 2 mmol/l/or . ! Corectarea prea rapid a hiponatremiei poate avea drept consecin demielinizare acut .

HIPOFIZA
‡ Embriologie ‡ Hipofiza poate fi identificat din s pt mâna 4-5 de gesta ie, unitatea hipotalamo-hipofizar fiind func ional din s pt mâna a 20-a. ‡ Adenohipofiza (pars distalis, lobul intermediar i pars tuberalis) are origine ectodermal i se dezvolt ca o evaginare a orofarinx-ului (punga lui Rathke) care migreaz pentru a se uni cu neurohipofiza. ‡ Neurohipofiza (infundibulul, tractul neurohipofizar i lobul posterior) are origine neural i este constituit în principal de termina iile axonilor neuronilor din nucleii supraoptic i paraventricular din hipotalamus.

Anatomie
‡ ovalara, simetrica, cu dimensiuni 13/9/6 mm; ‡ G= 500-900 mg ;se poate dubla în sarcin ‡ este constituit din lobul anterior (2/3) i lobul posterior (1/3). ‡ situat la baza craniului în fosa pituitar ( aua turceasc ) a osului sfenoid, fiind înconjurat de dura mater. ‡ plafonul fosei pituitare este constituit dintr-o reflectare a durei, diaphragma sellae, cu rolul de a împiedica hernierea membranei arahnoide i p trunderea LCR în fosa pituitar .

Raporturi
‡ Lateral: sinusurile cavernoase care con in arterele carotide interne i nervii cranieni III, IV, VI i ramurile oftalmic i maxilar din trigemen. ‡ Anterior i inferior - sinusul sfenoid ‡ Superior si anterior- chiasma optic ‡ Sup: Hipofiza este legat de hipotalamus prin tija hipofizar constituit din tractul hipotalamoneurohipofizar (termina ii nervoase care ajung în lobul posterior), esut conjunctiv de sus inere i vasele sistemului port hipotalamo-hipofizar.

Anatomie hipofizara. Raporturi

ACI

Clasificarea celulelor hipofizare - pe baza: - criteriilor de tinctorialitate - criteriilor imunocitochimice Tipuri celulare - celule somatotrofe: celule care secret hormon de cre tere (GH); acidofile - celulele lactotrofe: secret prolactina (PRL); acidofile - celulele tireotrofe: secret hormonul tireotrop (TSH), hormon glicoproteic ceea ce le face bazofile i PAS pozitive - celulele corticotrofe: sunt celule bazofile care secret proopiomelanocortina (POMC), precursor al hormonului corticotrop (ACTH) l i peptidele inrudite ( -MSH, lipotropina/LPH, - endorfine); bazofile - celulele gonadotrofe: secret LH i FSH; bazofile - celule nule

Histologie

Hormonologia
‡ Hormonii secreta i de adenohipofiz pot fi clasifica i în trei grupe: ‡ derivatii de POMC- (ACTH, LPH, MSH i endorfine), ‡ somatomamotropinele (GH i PRL) care sunt de asemenea peptide i ‡ hormonii glicoproteici (LH, FSH i TSH).

Derivatii de POMC.
‡ La nivelul celulelor corticotrofe, ACTH-ul este sintetizat ca parte a unei molecule-precursor, POMC (241 de aminoacizi), ‡ În hipofiza anterioar uman , POMC este clivat enzimatic în beta lipotropina (b-LPH 91 de aminoacizi) i ACTH (39 de aminoacizi). ‡ In lobul intermediar ACTH -ul este clivat în: MSH (1-13) i CLIP (18-39), iar -LPH este clivat în LPH i -endorfine.

Func ia ACTH-ului. ‡ ACTH stimuleaz sinteza i secre ia de cortizol de la nivelul cortexului adrenal. ‡ Efectul cronic al ACTH este reprezentat de men inerea troficit ii prin stimularea sintezei proteice inclusiv a enzimelor implicate în steroidogenez . Reglarea secre iei. ‡ CRH stimuleaz secre ia pulsatil de ACTH i sinteza POMC ‡ are un ritm circadian dependent atât de ritmul somn-veghe cât i de ciclul luminii, înregistrând o cre tere de la 3 a.m. ajungând la un maxim diminea a înainte de trezire, dup care secre ia scade ‡ este secretat episodic (ritm ultradian), generând vârfuri corespunz toare de cortizol ‡ este stimulat de stress (inclusiv de punc ia venoas ) ‡ este inhibat de administrarea de glucocorticoizi

Hormonul de cre tere (GH) uman
‡ Peptid cu 191 de aminoacizi i o greutate de 22000 de daltoni, sintetizat i secretat de celulele somatotrofe. ‡ Aproximativ 75% din GH-ul hipofizar este sub aceast form , 5-10 % fiind o form de 20 000 de daltoni rezultat prin procesare alternativ . ‡ Func ia principal - stimularea cre terii lineare. ‡ O parte din efectele sale metabolice sunt mediate de factori de cre tere µinsulin-like¶, cu afinitate slab pentru receptorul insulinic. Cel mai important este IGF-1 sau somatomedina C, sintetizat în ficat i la nivelul esuturilor periferice ca r spuns la ac iunea GH-ului.

Ac iunile metabolice ale GH-ului
anabolice, lipolitice i diabetogene
‡ Efectul anabolic = stimuleaz sinteza proteic prin cre terea sintezei celulare de ARN, stimularea transportului aminoacizilor i încorpor rii lor în proteine. ‡ Efectul lipolitic = mobilizarea gr similor din depozite în scopul furniz rii energiei necesare sintezei proteice. ‡ Efectul diabetogen are la baz cre terea rezisten ei periferice la insulin printr-un efect de postreceptor. ‡ GH- ul stimuleaz de asemenea produc ia de IGF 1 la nivelul ficatului i a esuturilor periferice, concentra iile IGF 1 fiind crescute semnificativ în acromegalie i reduse în deficitul de GH.

Reglarea secretiei: Factori neurogeni ‡ Stimulatori:
± Somnul (fazele III, IV cu maximum de secre ie la aprox. 3-4 ore de la instalarea somnului) ± Stress-ul (interven ii chirurgicale, traume, ex. fizic intens, etc); ± Agoni ti E-adrenergici, dopaminergici; Antagoni ti F-adrenergici

‡ Inhibitori
± Somnul (REM) ± Deprivarea emotional

Reglarea secretiei GH: Factori metabolici

‡ Stimulatori
± Hipoglicemia ± Sc derea concentra iei plasmatice de AGL ± Aminoacizii

‡ Inhibitori
± Hiperglicemia ± Cre terea concentra iei plasmatice de AGL

Reglarea secretiei GH: Factori hormonali
‡ Stimulatori
± ± ± ± ± ± ± ± GHRH Ghrelina Estrogeni Glucagon Somatostatina Cre terea IGF I Hipotiroidismul Hipercortizolismul

‡ Inhibitori

Prolactina
‡ polipeptid cu 198 de aminoacizi i o greutate molecular de 22000 de daltoni este sintetizat i secretat de celulele lactotrofe hipofizare. ‡ Structur similar cu GH în propor ie de 16%. Uneori forma circulant a prolactinei are o greutate molecular mult mai mare (150 kDa) i o bioactivitate mult redus , datorit leg rii de IgG (macroprolactinemie). Ac iunile prolactinei ‡ stimuleaz dezvoltarea sânului în timpul sarcinii; ini iaz lacta ia în postpartum. ‡ inhib axa hipotalamo-hipofizo-gonadal Reglarea secre iei: ‡ control inhibitor hipotalamic prin dopamina secretat în sistemul tubero-infundibular (receptorii D2 de pe lactotrofele hipofizare)

Hormonii glicoproteici
‡ Tirotropina (TSH) i gonadotropii LH i FSH.
± alc tui i din dou subunit i, alfa i beta, legate printr-o legatur necovalent . ± Subunitatea alfa are structur identic în to i hormonii glicoproteici (TSH, FSH, LH, i hCG); subunitatea beta este îns diferit , conferindu-le specificitatea biologic .

Tirotropina (TSH)
‡ are o subunitate beta de 110 aminoacizi i 18 kD. Ac iunile TSH-ului: ‡ stimularea capt rii iodului din circula ia sanguin ; ‡ cre terea activit ii peroxidazei cu stimularea iodin rii tiroglobulinei; ‡ stimularea hidrolizei tiroglobulinei cu eliberarea consecutiv de hormoni tiroidieni; ‡ cre terea volumului i vasculariza iei glandei tiroide prin stimularea sintezei ARNm i proteinelor. = efect trofic si de stimulare a biosintezei hormonale

Reglarea secre iei TSH ‡ controlat de hipotalamus prin factori stimulatori (TRH) i factori inhibitori (somatostatina, dopamina). ‡ controlul secre iei TSH-ului se face îns predominant prin feedback-ul negativ al hormonilor tiroidieni.

Gonadotropii-actiuni
La b rba i ‡ LH-ul stimuleaz secre ia de testosteron de la nivelul celulelor Leydig i men ine spermatogeneza. ‡ FSH-ul ini iaz spermatogeneza; stimuleaz secre ia de factor anti-mullerian i ABP de la nivelul celulelor Sertoli La femei ‡ LH-ul stimuleaz secre ia ovarian de progesteron si estrogeni din corpul luteal, iar vârful secretor de la mijlocul ciclului menstrual determin ovula ia. ‡ FSH-ul controleaz dezvoltarea folicular , dar i secre ia de estrogeni.

Reglarea secre iei
‡ GnRH. Secre ia de gonadotropi are caracter episodic atât la b rba i cât i la femei, cu µpulsuri secretorii la aprox. o or , mediate de eliberarea pulsatil a GnRH. ‡ Steroizii sexuali.Feedback pozitiv ‡ Steroizii sexuali. Feedback negativ ‡ Inhibina ± hormon polipeptidic secretat de celulele Sertoli respectiv celulele granuloase ± efect inhibitor puternic al secre iei de FSH

Insuficienta adenohipofizara
‡ Este definit ca diminuarea sau absen a secre iei unuia sau mai multor hormoni hipofizari. ‡ Panhipopituitarismul (insuficien a pe toate liniile hipofizare) reprezint manifestarea clasic a tumorilor hipofizare. În prezent, datorit diagnosticului precoce, inciden a a sc zut sub 20 % dintre adenoame în unele serii. ‡ Insuficien a hipofizar determinat de adenoame se instaleaz insidios prin pierderea progresiv a secre iei hormonale într-o cronologie specific : urm toarea ordine: GH, gonadotropii, TSH, ACTH.

Deficitul secre iei de GH
‡ ‡ ‡ ‡ ‡ Clinica la adult: sc derea masei musculare în mod special a raportului esut muscular/ adipos, cre terea masei de esut gras cu dispozi ie centripet , tulbur ri metabolice cu risc cardiovascuar crescut, mas osoas sc zut cu risc de fracturi, tulbur ri afective cu sc derea consecutiv a tonusului psihic i calit ii vie ii. La copii stagnarea cre terii i statura mic reprezint principala manifestare clinic . Manifest rile deficitului de GH la copii depind de vârsta la care se instaleaz : la nou-n scut se manifest prin hipoglicemie agravat de coexisten a altor deficite hipofizare, iar la copii se manifest prin întârzierea cre terii cu întârzierea moderat a vârstei osoase i greutate normal pentru talie. (vezi Cre terea)

-

Deficitul de gonadotropi (hipogonadismul secundar)
‡ ‡ ‡ Prima manifestare clinic la adul i mecanisme: compresia celulelor gonadotrofe prin masa tumoral , sau hormonilor secreta i în exces în cazul adenoamelor secretante. Clinica: La adolescen i se manifest prin întârzierea sau stoparea pubert ii. La femei se manifest prin oligo-amenoree, infertilitate, sc derea libidoului, dispareunie i osteopenie. Atrofia sânilor determinat de hipoestrogenism poate lipsi în cazul hiperprolactinemiei. La b rba i dificil de diagnosticat datorit instal rii insidioase, sc derea libidoului i a poten ei este frecvent pusa pe seama vârstei. ritmul cre terii b rbii încetine te sc derea masei musculare. osteopenie (hipogonadismului de lunga durata). Atât femeile cât i b rba ii cu hipogonadism secundar asociaz frecvent un facies caracteristic cu riduri fine în jurul ochilor i gurii.

‡ ‡ ‡ ‡

Deficitul de TSH (hipotiroidismul secundar)
‡ ‡
± ± ± ± ± ± ±

este rareori izolat i se întâlne te de obicei în cadrul panhipopituitarismului. Tabloul clinic este mai ters comparativ cu insuficien a primar i este caracterizat de
absen a gu ii, intoleran la frig, cre tere moderat în greutate, infiltrarea tegumentelor (³mixedem´) de obicei mai putin evident decât în hipotiroidismul primar tegumente palide, carotenodermie bradicardie astenie, constipa ie,

Deficitul de ACTH (Insuficien a CSR secundar )
‡
± ± ± ± ±

este întâlnit cel mai adesea în cadrul panhipopituitarismului, rareori fiind o manifestare izolat de insuficien hipofizar . Tabloul clinic este practic acela i cu al insuficien ei primare:
astenie, anorexie, grea , v rs turi, sc dere ponderal , febr hipotensiune postural

‡
± ±

Dou diferen e notabile:

absen a hiperpigment rii (chiar depigmentarea i sub ierea tegumentelor) prezervarea secre iei de mineralocorticoizi aflat sub controlul sistemului renin angiotensin (cu absen a colapsului vascular).

‡ ‡ ‡

Femeile î i pierd p rul pubian i axilar i libidoul care sunt p strate la b rba i în lipsa hipogonadismului. În unele cazuri, deficitul sever de cortizol poate produce în perioadele de repaus alimentar hipoglicemie, agravat de deficitul de GH . Ace ti bolnavi pot evolua insidios pân în momentul asocierii unei afec iuni intercurente sau al unui stress major care precipit criza pituitar , considerat urgen endocrin

Deficitul de PRL
‡ Singurul simptom este absen a lacta iei în postpartum (agalactie)

Laborator:

‡ anemie (prin deficitul tiroidian, androgenic i cortizolic) ‡ hipoglicemie ‡ hiponatremie (prin hipotiroidism i hipofunc ie CSR care produc reten ie crescut de ap ) ‡ bradicardie i hipovoltaj pe EKG.

Diagnostic
Evaluarea func iei glandelor int i diagnosticul diferen ial între insuficien a primar i secundar
‡ Determinarea bazal a hormonilor tropi hipofizari nu are valoare decât în condi iile doz rii simultane a hormonilor secreta i de glandele int !
Hipogonadism: determinarea FSH, LH i estradiol la femei, respectiv testosteron la b rba i. Hipotiroidism: fT4, TSH Evaluarea rezervei de GH i ACTH - testul de toleran la insulin (ITT). - Procedura necesit supraveghere medical continu - CI: hipocorticismul sever (Cortizol plasmatic 9 a.m. sub 3,5 Qg/dl), BCI, antecedente de convulsii (se poate face testl la glucagon) - R spunsul normal presupune cre terea cortizolului peste 21 Qg/dl i a GHului peste 20 mUI/l la circa 30-60 min dup o hipoglicemie sub 40 mg/dl. Func ia CSR poate fi evaluat i printr-un test rapid de stimulare la ACTH (vezi capitolul Corticosuprarenala). Dg insuficientei CSR: test scurt la ACTH, test lung la ACTH

‡ Dozarea prolactinei - în evaluarea hipogonadismului. ‡ Testele de stimulare cu RF hipotalamici pot fi folosite pentru a confirma diagnosticul, îns sunt rareori necesare în prezent, datorit perfec ion rii metodelor de dozare hormonal . ‡ Evaluarea hormonal a neurohipofizei se va efectua întotdeauna dup introducerea substitu iei glucocorticoide, deoarece un deficit de ACTH duce la filtrare glomerular sc zut i la incapacitatea de excre ie a apei libere, ceea ce poate masca un diabet insipid. ‡ Investiga ii etiologice
± RMN hipofizar ± Dozarea enzimei de conversie a angiotensinei în ser i LCR (neurosarcoidoz ), feritina seric (hemocromatoz ) în leziuni hipotalamohipofizare infiltrative ± Biopsia hipofizar este necesar ocazional.

Etiologia (9 I)
‡ ‡ invaziv (leziuni ocupatoare de spa iu), craniofaringioame, tumori cerebrale. infarct. Sd. Sheehan apare consecutiv hipotensiunii sau tulbur rilor de coagulare din sarcin . Manifest rile clinice apar la distrugerea a minim 75% din gland . infiltrarea hipofizei în cadrul unor boli ca sarcoidoza, hemocromatoza, histiocitoza X. imun . Hipofizita limfocitar apare mai ales la femei în sarcin i se asociaz (50%) cu alte afec iuni endocrine autoimune. Poate da deficit izolat de ACTH, PRL. iatrogen. traumatisme (injury). infec ios: tbc, sifilis, micoze. idiopatic: cuprinde formele genetice ale c ror muta ii au fost descoperite ulterior (ex sd. Prader-Willi, displazia septooptic ) izolat. Aceast categorie include deficite izolate ale hormonilor hipofizari consecutive unor muta ii la nivelul genelor care le coordoneaz sinteza. S-au descris astfel sd. de deficit izolat de GH, ACTH, gonadotropi (sd. Kallman), de TSH (extrem de rar

‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡

Tratament
Principii de tratament ale insuficien ei hipofizare a adultului
‡ Se folosesc hormonii glandelor int nu hormonii tropi hipofizari. Excep ii: tratamentul cu GH la copii i tratamentul cu gonadotropi pentru infertilitate. ‡ Se introduce întâi substitu ia cu glucocorticoizi. Introducerea terapiei cu hormoni tiroidieni înainte de instituirea unei substitu ii corecte pe CSR poate precipita o criz de insuficien SR acut . ‡ Tratamentul infertilit ii la femei se face numai la femeile ce doresc sarcina. ‡ Nu se substituie PRL, iar deficitul de GH la adul i se trateaz doar dac întrune te scoruri de severitate important , atunci când este dublat de o patologie hipofizar major i dup substituirea celorlalte linii hormonale. ‡ Monitorizarea tratamentului este în principal clinic . ‡ Substitu ia cu mineralocorticoizi nu este necesar .

Substitutie CSR
‡ Hidrocortizon p.o. în doze de 20-30 mg/zi repartizat în 2 prize (1520 mg diminea a i 5-10 mg în cursul dup amiezii, înainte de ora 18) sau prednison în doza de 5-7.5 mg/zi. Se men ine doza minim necesar de glucocorticoid i se cre te de 2-3 ori în situa ii de stress acut (boala acut febril , interven ii invazive, etc); In caz de v rs turi sau diaree terapia parenteral cu hidrocortizon hemisuccinat (HHC) 100 mg i.v. . În interven ii chirurgicale se impune terapia parenteral cu 50-100 mg HHC la fiecare 6 ore timp de 72 ore în interven ii majore sau 24 ore în interven ii minore. Pacientul cu insuficien CSR trebuie educat s m nânce normal s rat i s aibe la domiciliu HHC de administrat la nevoie

‡ ‡ ‡ ‡ ‡

Substitutia tiroidiana ‡ Levothyroxina sodic 0.1-0.15 mg/zi (o singur priza matinal ) reprezint tratamentul de substitu ie tiroidian ‡ Monitorizarea este clinic i prin dozarea fT4 i fT3;

Substitutia gonadica
La b rba i, ‡ testosteron injectabil cum este enantatul de testosteron în doze de 100 mg/ s pt mân administrat la 2-3 s pt mâni, sau testosteron undecanoat injectabil 1000 mg la 3 luni. ‡ Alternativ se poate opta pentru administrare zilnic de testosteron transdermal (gel /plasture) sau testosteron bucal. La femei ‡ administrarea de estrogeni (1-2 mg/zi 17 F estradiol sau 0.625 mg estrogeni conjuga i zilnic) trebuie înso it de administrarea concomitent (ciclica sau continu ) de progestative (5-10 mg MPA/zi sau 100 mg progesteron natural) pentru prevenirea hiperplaziei endometriale.

Tratamentul infertilitatii
‡ Inducerea ovula iei la femei:
± Nu se face de rutin . ± Administrarea combinat de FSH (recombinant sau human menopausal gonadotropins) i LH (human chorionic gonadotropin) ± Tratamentul este scump, iar riscul sarcinilor multiple este crescut.

‡ Spermatogeneza poate fi restabilit prin tratament cu hCG i hMG sau numai cu hCG dac hipogonadismul este recent instalat.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful