INMUNOLOGIA DE LA FERTILIDAD

Mónica María Corrales Estrada Angie Tatiana Daza Tangua Raisa Fragozo Villero Salin David Sánchez Jaime Alberto Valencia FUNDACION UNIVERSITARIA SAN MARTIN

o El proceso de la reproducción en el humano implica el contacto entre células que son alogénicas entre si

o El tracto genital femenino esta expuesto a diferentes Ags presentes en el semen

o El recién nacido, amamantado por la madre esta sometido a células maternas con la posibilidad de reaccionar contra sus proteínas que están presentes en la mucosa intestinal procedentes del padre

INMUNIDAD E INFERTILIDAD
‡ 10 o 15% de las parejas son infértiles, de estas el 10 al 30% no tienen causa orgánica. ‡ 2 a 3% de las parejas en las cuales se descarta toda explicación orgánica, hormonal o autoinmune, parecen ser infértiles por mecanismos inmunológicos. ‡ 3% de los hombres infértiles han demostrado tener Ac contra su propio esperma

La espermatogenesis inicia cuando el sistema inmune esta completamente maduro

Donde se podría reaccionar con las proteínas que expresan los espermatozoides

Esta barrera se puede romper por trauma por ligadura de epidídimo

Esta reacción no ocurre gracias a la barrera hematotesticular que previene el ingreso de linfocitos

Es aquí donde se genera Ac contra es espermatozoide que interfieran con su transito en las vías genitales

INMUNIDAD E INFERTILIDAD
‡ La mujer puede formar igualmente Ac contra el espermatozoide y estos Ac interfieren con el paso de ellos por el cuello del útero, las trompas o a ovulo. ‡ Los espermatozoides que son colocados en la vagina son fagocitados por macrófagos y sus Ags son llevados a los ganglios linfáticos de la pelvis donde se empiezan a generar Ac contra ellos. ‡ Los Acs producidos por la mujer son secretados a nivel del moco cervical y pueden por medio de aglutinación de los espermatozoides impedir su penetración al útero. ‡ Los Acs pueden estar dirigidos contra diferentes sistemas antigénicos del espermatozoide, ya sea en la cabeza, en la región ecuatorial, subnuclear, o en la cola

estas reacciones dan lugar a procesos inflamatorios local y algunas veces reacciones sistémicas con la producción de estados asmáticos. . en este campo se empiezan a describir mecanismos de inmunidad celular que atacan el espermatozoide o el feto Reacciones anafilácticas contra el semen.INMUNIDAD E INFERTILIDAD Inmunidad celular y esterilidad. se presentan reacciones mediadas por IgE contra las proteínas presentes en el esperma.

un Ac contra esta hormona o receptores evita la ovulación y espermatogenesis Acs contra la progesterona que al antagonizarla produce el aborto .HORMONAS DE LA REPRODUCCION Gonadotrofina coriónica. un Ac bloquea su acción e impide la ovulación y la espermatogenesis Hormona luteinizante. previene la degeneración del cuerpo lúteo asegurando una producción adecuada de progesterona Un Ac contra la GC bloquea su acción e induce la terminación del embarazo por la falta de progesterona Factor liberador de la hormona luteinizante.

‡ La glucoproteina de la zona pelucida que es importante en el atrapamiento del espermatozoide ‡ Ciertos Ac dirigidos contra la zona pelucida impiden fijación de los espermatozoides. Antígenos del ovulo ‡ En la maduración del ovulo se presentan Ag de membrana nuevos. ‡ Ags presentes en el acrocil pueden producir Acs que interfieren con la fertilización. ‡ Enzimas como LDH-C4 pueden ser antagonizadas por Ac inducidos por la mujer quien activa el complemento y los lisan. .Antígenos Presentes en el semen ‡ son moléculas antigénicas de gran poder inmunogenico.

El parto es considerado como un rechazo al injerto.  el embarazo es considerado como una intolerancia inmunológica.EMBARAZO  El feto sobrevive a la vida intrauterina a pesar de poseer Ag que difieren de los de la madre. . que son originados en el padre gracias a una respuesta inmune de la madre que cubre o bloquea los Ags propios del padre que puede presentar el feto o la placenta.

EMBARAZO El óvulo entra en el útero y se inicia la formación de la placenta que esta constituida por células trofoblasticas Se establece una marcada separación entre la circulación de la madre y el feto. y es esto lo que hace que el feto no sea un injerto El feto tiene su propio sistema inmune y a partir de los 4 y 5 meses es capaz de responder a estímulos antigénicos Fc y IgG se encuentran en los trofoblastos y pueden captar Ac de la circulación materna y de allí se activa la circulación fetal Por la placenta solo pasa Ac de clase IgG. por un mecanismo activo constituido por la interacción de receptores para la fracción Fc y la IgG .

s v l r r r l s r l r l v í r s l ss l l s rr r j l . s s rr s s l r sr s t r rr . B rr r á i xs rr r l f r l l rv s f l. s l r l v s r rs ss l v l r s r l s r r xs í l l í sf r r f sr s l s. - . l r l s l s sf l s. j s x r l s l r s l .EMBARAZO El t r ist i r v l fr siti ri il i l i .

Mediador liberador por trofoblastos inhibe el crecimiento de macrófagos y la respuesta de LT a estímulos Ags La uromodulina interfiere con la activación los L bloquea receptores para IL-1 La macroglobulina alfa 2. . frenan las respuesta de L frente a mitogenos La fetoproteina tiene la capacidad de frenar la respuesta humoral y activa a LT La placenta puede jugar un papel importante en cuanto a la depresión de la respuesta inmune de la madre.EMBARAZO Durante el embarazo puede existir una disminución de la capacidad inmunológica de la madre para reaccionar no solo contra los Ags fetales sino contra otros. Los estrógenos en dosis altas producen supresión de la respuesta de la inflamación y disminución de la blastogénesis. La progesterona disminuye la capacidad reactiva de la madre contra Ags fetales. La gonadotrofina coriónica suprime la actividad de poblaciones de LT. la fetuina y la glicoproteína beta.

 La tolerancia al embarazo de debe a un mecanismo de facilitación inmunológica. Ac que cubrirían estas terminaciones antigénicas es impedirán que contra ellas se pudiera montar una respuesta de tipo celular. .EMBARAZO  Es posible que se produzcan Ac de la clase IgG contra algunos de estos Ags de los trofoblastos.  Los Ac bloqueadores serian los responsables de la inducción de la tolerancia del tejido placentario y por consiguiente la reacción del rechazo al trasplante fetal. producida por el Ac de bloqueo y la actividad humoral que disminuye la respuesta inmunológica de rechazo a la placenta.

ABORTO ‡ El aborto recurrente es definido como la pérdida de tres o más embarazos consecutivos durante el primer trimestre de embarazo. causa hormonales. causas desconocidas y en un 25% causas inmunes. se ha sugerido que la pérdida repetida del embarazo es multifactorial. y puede dividirse en causas embriológicas causas maternas . .

Los abortos espontáneos recurrente ( AER ) se definen como la perdida de tres o mas embarazos antes de la semana 20 de gestación y ocurre en 3 de 1000 mujeres con embarazo .El aborto espontáneo es la complicación más común del embarazo. Ha sido estimado que cerca del 60% de todas las concepciones fallan y un 15% de ellas fallan antes de la semana doce .

de anticuerpos o citocinas que protegen el autoinjerto fetal .‡ Recientes estudios han demostrado que factores inmunológicos juegan un papel importante en el establecimiento de un embarazo exitoso. que permite una respuesta celular. Se piensa que la inmunología de la reproducción esta activa durante el reconocimiento del embarazo por el sistema inmune materno.

.‡ La supervivencia del feto parece depender significativamente de la modulación de la respuesta inmune para evitar que ocurra el rechazo. ha sido demostrado que la producción de un perfil de citocinas Th1 esta relacionado con pérdida del embarazo y las citocinas Th2. están asociadas con el desarrollo de un embarazo normal.

que entre otras cosas fomenta la vascularización uterina y el apropiado flujo sanguíneo para una adecuada función placentaria.Se ha propuesto que un embarazo normal de mamíferos es considerado un fenómeno dominante por Th2. mientras que la respuesta Th1 es considerada que produce una reacción de rechazo contra el aloinjerto .

resultando en la disminución del flujo sanguíneo . produciendo un ataque e invasión en las células del trofoblasto ‡ Acción directa de las citocinas en las células del trofoblasto ‡ Acción directa en la vasculatura produciendo eventos tromboticos.POSIBLES CAUSAS DE ABORTO ‡ Aumento en la actividad de las células NK y/o macrófagos.

a células NK y a macrófagos. mas aun así las células NK tienen receptores para IL-1. ‡ La I-L4 inhibe la expresión del receptor en células NK de IL2R . IL-2 y TNF. sugiriendo que la función principal de las células NK activadas es la producción de citocinas en lugar de la lisis celular Estas citocinas pueden afectar directamente el crecimiento celular y fusión del trofoblasto.. TGF.‡ El trofoblasto es resistente a la muerte por linfocitos T citotóxicos convencionales. TNF . IFN . ‡ Las células NK humanas producen también una variedad de citocinas incluso CSF-1. IL2R e IL2R en la decidua. .que ha mostrado in Vitro que puede producir citotoxicidad contra el trofoblasto . y esto previene la reactivación con IL-2. LIF y GM-CSF. IL1 . o ellas pueden causar activación de macrófagos que podrían atacar al trofoblasto.

.. IFN.‡ la producción anormal de varias citocinas en mujeres con abortos recurrentes incluyen los receptores para IL-1. . LIF. GM-CSF. mostrando que esas citocinas afectan directamente el crecimiento y función celular del trofoblasto ‡ Varios estudios han mostrado que el TNF. TNF. TGF.e IFNpueden inhibir el crecimiento y actividad metabólica del trofoblasto y estimulan la apoptosis in vitro. IL-4 e IL-6.. presentes en las células del trofoblasto. CSF-1.

‡ Estudios en ratones hembras embarazadas. a las cuales se les inyecto cada una de las citocinas del perfil Th1 (IFN . TNF e IL2) significativamente aumentaron la resorción fetal. esto sugiere que las citocinas Th1 estimulan procesos de inflamación y/o trombosis en los vasos sanguíneos del útero por activación de células procoagulantes del endotelio vascular. en contraste las citocinas Th2 inhiben la activación de Th1 por medio de factores producidos por los monocitos .

rodeada por un anillo periférico de tejido tumoral .CORIOCARCINOMA ‡ El coriocarcinoma en la proliferación atípica del trofoblasto comprende tanto al citotrofoblasto como al sincitiotrofoblasto. sin presencia de estroma. es típico que la lesión esté formada por un área central de tejido necrótico.

‡ El tumor aparece como consecuencia de una alteración en la respuesta inmunológica madre placenta y se caracteriza por tolerancia a las proteínas de la pareja .

.‡ dicha tolerancia implica inmunosupresión selectiva contra las proteínas extrañas de la pareja lo que produce un crecimiento sin control del tejido trofoblastico.

ECLAMPSIA Eclampsia cuando aparecen convulsiones generalizadas en una gestante con hipertensión y estas no pueden ser explicadas por otra causa. . Es una situación de extrema gravedad que puede llevar a la muerte del feto y de la madre si no se actúa con urgencia.

.ECLAMPSIA Se trata de un cuadro clínico en el cual parece que hay en el sistema inmune anormalidades que pueden jugar un papel importante en el desarrollo del síndrome.

RIESGO DE ECV Estas zonas pueden desprender émbolos trofoblasticos que entran a la circulación materna. Estos se precipitan a nivel de la placenta y activan al sistema de complemento Este proceso inflamatorio local produce un daño en el endotelio vascular. Trombosis y formación de zonas isquémicas dentro de la placenta. . que pueden convertirse en infartos placentarios.ECLAMPSIA Hay formación de complejos inmunes por Acs producidos por la madre contra antígenos placentarios.

responsable de la proteinuria y de la Hipertensión arterial. caracterizadas de la eclampsia.ECLAMPSIA Por otra parte cierta inmunidad cruzada entre Ags placentarios y renales puede dar lugar a daño renal. .

desencadenan la producción de Acs de bloqueo los cuales inducen tolerancia hacia las proteínas de la pareja. . las proteínas de los grupos HLA presentes en los espermatozoides diferentes a los de la madre.ECLAMPSIA Durante las relaciones sexuales previas aun embarazo. con anterioridad al embarazo.

ECLAMPSIA  La impresión clínica es que la eclampsia se presenta con mayor frecuencia en aquellas mujeres en las que el embarazo ocurre rápidamente después de los primeros contactos sexuales. es decir que no halla habido tiempo suficiente para la inducción de Acs de bloqueo. .  La enfermedad es casi exclusiva de las primigravidas.

obedece por lo general a embarazos originados dentro de un segundo matrimonio donde nuevamente la falta de sensibilización previa a las proteínas del sistema HLA del nuevo esposo. . Cuando se presenta en embarazos posteriores. puede dar lugar al desencadenamiento de una respuesta inmune con formación de complejos inmunes a nivel placentario.

DIAGNOSTICO DEL EMBARAZO LAS PRUEBAS INMUNOLÓGICAS HAN REMPLAZADO A LOS OTROS PROCEDIMIENTOS BIOLÓGICOS DE DIAGNOSTICO DE EMBARAZO. . INDUCE LA PRODUCCIÓN DE ACS ESPECÍFICOS QUE SIRVEN DE BASE PARA LAS DISTINTAS PRUEBAS INMUNOLÓGICAS DE DETECCIÓN DEL EMBARAZO. LA GONADOTROFINA CORIONICA HUMANA INYECTADA EN ANIMALES DE LABORATORIO. LAS PRUEBAS MAS RECIENTES DE INMUNOENSAYO TIENE UNA GRAN SENSIBILIDAD Y EN OCASIONES PERMITEN HACER EL DIAGNOSTICO ANTES DE QUE HAYA OCURRIDO LA PRIMERA FALLA MENSTRUAL.

.

proteico y vitamínico.  Es rica en células y en componentes específicos y no específicos de defensa. Suministra todos los componentes esenciales desde el punto de vista calorico. .

. que la morbilidad. es muchas veces mayor en niños alimentados artificialmente si se compara con los alimentados al pecho. en cuanto a enfermedades infecciosas se refiere .‡ Estudios han demostrado. sin lugar a dudas .

.‡ En la población normal de niños alimentados al pecho. la incidencia de eczema es del 11%. asma alérgica el 3% y la presencia de Ac contra la lactoferrina se da al 8%.

la incidencia de eczema alcanza al 57%. y los Ac contra la lactoferrina alcanza al 84% ‡Estas cifras denotan claramente la importancia de la alimentación al pecho.‡ En cambio . como protectora del eventual desarrollo de enfermedades alérgicas . el asma al 22%. en aquellos niños sometidos a alimentación artificial .

permaneciendo bajos durante toda lactancia ‡ El calostro tiene de 10 a 100 millones de leucocitos por mm³. en tanto que la leche tiene 100. células que decrecen en cantidad durante las dos primeras semanas .000 por mm³ .‡ Tiene gran contenido en linfocitos PMN y macrófagos .

‡ Los linfocitos entran a la circulación gracias a la permeabilidad de la mucosa intestinal del niño durante las primeras semanas de vida ‡ Han sido programados en la madre . para cumplir funciones especiales de defensa ‡ Los fagocitos que llegan en el calostro y en la leche defenderán al recién nacido a nivel digestivo de muchas bacterias que le lleguen vía oral .

. pero muy pobre en IgG ‡ Por lo tanto el calostro parece dar un aporte de defensa mediado por Ac que resulta invaluable en las primeras horas de vida del niño.‡ La defensa del recién nacido contra bacterias como estreptococo. se debe a gran parte a la cantidad de Ac tipos IgA e IgG que existen en el calostro ‡ La leche es igualmente rica en Ac tipo IgA . neumococo y Enterobacterias .

‡ Ac grasos : son bactericidas ‡ Lactoferrina : fija el hierro impidiendo que las bacterias puedan utilizarlo .‡ Factores de complemento: complementan la acción de los Ac ‡ Monosacáridos: pueden bloquear receptores de bacterias impidiendo su adherencia a las mucosas.

‡ Componente celular ‡ Componente humoral ‡ Factores protectores .

. lactoferrina e inhibición de la respuesta mitogénica de los linfocitos. este último migra luego a la circulación. ‡ Las funciones de los macrófagos de la leche materna son: fagocitosis de microorganismos. lisozimas. muy importantes en la destrucción de bacterias. ‡ El macrófago produce más de 100 enzimas.MACRÓFAGOS: ‡ Se producen a partir de los monocitos. para destruir las bacterias y produce metabolitos de oxígeno. muerte de bacterias y producción de los componentes del complemento C3 y C4. los cuales van al sistema fagocíticohistiocitario y se convierte en macrófago. se forman en la medula ósea.

impiden la entrada de ciertas bacterias al intestino. salmonella enteritidis. estafilococo aureus. . ‡ Los macrófagos participan en la biosíntesis y excreción de la lactoperoxidasa y factores de crecimiento celular que aumentan el crecimiento del epitelio intestinal y maduración de enzimas del borde en cepillo del intestino. Coli. E. protozoos. ‡ Los macrófagos tienen mucho efecto a nivel del calostro. Los macrófagos del calostro han sido sugeridos como un potencial vehículo para el almacenamiento y transporte de la inmunoglobulina A2. virus. cándida y herpes simple.‡ El macrófago protege contra: hongos. ‡ Los macrófagos tienen receptores de inmunoglobulina E2.

su actividad es a menudo menor que la actividad de los PMN del suero . Por lo cual las mastitis no se ven al principio de la lactancia. ‡ Hay 10 6 leucocitos /ml en el calostro (40-60% son PMN). al proteger este de las mastitis.POLIMORFONEUTRÓFILOS: ‡ Están en baja cantidad. Tienen mayor función en el tejido mamario. Hay 10 6 leucocitos/ml en la leche madura (20-30% son PMN) ‡ Cuando los PMN de la leche materna son comparados con los PMN del suero.

Se ha soportado la idea de que la vía del linfocito entero. El linfocito T está recubierto de Ig A (esta representa el 90% de la inmunoglobulina que hay en el calostro. .LINFOCITOS T se producen en el tejido tímico.mamario lleva al desarrollo de linfocitos en la glándula mamaria. los cuales producen anticuerpos inmunoglobulina A para microorganismos entéricos y operan a través de la lactancia. El linfocito T está más enfocado a hacer una inmunidad de memoria.

Las células B en la leche humana incluyen células con inmunoglobulina A. . inmunoglobulina M e inmunoglobulina G en su superficie.‡ LINFOCITO B: la población de células B comprende una pequeña parte del total.

‡ Puede promover fagocitosis por neutrófilos ‡ Puede jugar un rol anticuerpo dependiente en la citotoxicidad. ‡ Bloquea la adhesión de patógenos en el epitelio intestinal ‡ Forma anticuerpos contra virus y bacterias. . La inmunoglobulina A es la más importante inmunoglobulina en la leche humana no solamente en concentración sino también en actividad biológica. La inmunoglobulina A secretoria es la más significante sintetizada en las células alveolares de la mama ‡ Funciones de la Ig A polimérica: ‡ Inmunogenicidad sistémica pasiva.IGA POLIMÉRICA: ‡ 90% de las inmunoglobulinas en la leche materna y el calostro.

‡ Combinada con antígenos en la luz intestinal activa mediadores químicos para incrementar la permeabilidad vascular. ‡ Influencia la especificidad de las inmunoglobulinas. IgD: valores entre 2 y 2000 ng/dl2. ‡ Estabiliza la opsonización de anticuerpos contra virus y bacterias. . ‡ Anticuerpos contra bacterias. ‡ Participa en la toxicidad anticuerpo dependiente. IgM: ‡ Forma anticuerpos contra bacterias y virus. IgE: valores promedio de 6 UI/ml en el calostro.IgG: cantidad arriba de 25 mg/dl ‡ Activa el complemento.

Secuestra hierro exógeno en todo el intestino.8 mg/dl). vibrion cólera.LACTOFERRINA: ‡ Constituye el 10 al 30% de la proteína láctica. Concentración alta en el calostro (6 mg/dl). disminuye hasta los cinco meses y luego se mantiene 81. Además la lactoferrina bloquea el metabolismo de carbohidratos microbianos y ataca la membrana celular e igualmente la unión al calcio y al magnesio. e. así deprime la bacteria de esa molécula esencial. Potente bactericida. pseudomona) ‡ ‡ ‡ . Estable a Ph ácido del estómago. la lactoferrina se encuentra en los gránulos de los neutrófilos unida al hierro. coli. es producida por las células epiteliales y los macrófagos. Los neutrófilos con excesivo hierro son ineficaces para fagocitar las bacterias. Enzima fijadora de hierro (50% del hierro que ingiere el niño). (Actúa contra estafilococo aureus.

‡ Acción de la lisozima: destruye el péptido glicano de las bacterias.LISOZIMA: ‡ enzima termoestable y resistente al Ph gástrico. . Aumenta a medida que dura la lactancia. ‡ Inhibe el crecimiento: E coli. En la leche materna es 300 veces mayor que en la leche de vaca. Salmonella y otros gérmenes gram negativos.

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