Sistema inmune y sistema

endocrino correlación

Dr Gustavo Becerra Alvarez

• A los más de 40 años de la primera demostración de
la base inmunitaria de la tiroiditis, se han
identificado las enfermedades inmunitarias como
causa principal de disfunción de todos los órganos
endocrinos. En la actualidad, es evidente que tales
trastornos diversos (como enfermedad de Addison
idiopática, diabetes sacarina insulinodependiente
[DSID] y síndromes de endocrinopatía
poliglandular) tienen una patogenia
autoinmunitaria.
MECANISMOS DE DESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES
ENDOCRINAS AUTOINMUNITARIAS

• Se han identificado dos posibles factores en el

desarrollo de la autoinmunidad humana,
específicamente por medio de estudios de
trastornos endocrinos. El primero es el
descubrimiento de la expresión aberrante de
antígenos clase II de leucocito humano (HLA) en la
superficie de las células blanco de la enfermedad
autoinmunitaria .
• Se propone que la autoinmunidad se inicia con un
proceso inflamatorio, quizá de origen infeccioso,
en un órgano endocrino.
• Las células inflamatorias de la glándula
producen interferón gamma y otras citocinas
que inducen la expresión aberrante de novo
de moléculas HLA clase II en las membranas
de la célula endocrina.
• Otro factor potencialmente importante en la
generación de autoinmunidad es la
reactividad cruzada del antígeno.
• Actualmente hay varios ejemplos
documentados para la enfermedad de Graves
y la DSID; y es evidente que esta reactividad
cruzada puede ocasionarse a nivel de célula T
o B.
Ejemplos sugeridos de mimetismo molecular en la patogenia de las enfermedades
endocrinas autoinmunitarias. A: Anticuerpos con reacción cruzada contra receptores
TSH bacterianos y receptores TSH de célula tiroidea en la enfermedad de Graves. B:
Reactividad cruzada de anticuerpos contra la albúmina sérica bovina y un antígeno del
islote en la DSID. C: Reconocimiento cruzado de péptidos del virus coxsackie y ácido
glutámico descarboxilasa (GAD)
 ENFERMEDADES TIROIDEAS
AUTOINMUNITARIAS
Tiroiditis Cronica (Tiroiditis de Hashimoto).
Características inmunitarias principales
• Existe infiltración linfocítica del tiroides.
• Están presentes anticuerpos contra antígenos
tiroideos.
• Existe sensibilización celular contra antígenos
tiroideos.
• La tiroiditis de Hashimoto es un trastorno
inflamatorio de etiología desconocida que origina
destrucción progresiva del tiroides. Se encuentra
con mayor frecuencia en mujeres de edad media
y en ancianas, pero también se presenta en otros
grupos de edad, incluso niños, en quienes puede
ocasionar bocio. Las mujeres representan la gran
mayoría, cerca de 85%, de los pacientes.
• Se encuentra relacionada muy estrechamente
con la Enfermedad de Graves, LES, Hepatitis
activa cronica, dermatitis herpetiforme y
esclerodermia.
• Aunque no se reconoce ningún modo formal de
herencia, ha habido informes de vinculaciones con
diversos tipos de antígenos HLA clase II como DR4 y
DRS.
• PATOLOGIA:
La característica clave de la tiroiditis de Hashimoto
es la infiltración linfocítica que casi reemplaza com‑
pletamente la estructura glandular normal del tiro
des. Los linfocitos que infiltran el tiroides son
principalmente células B y células T tipo CD4, aunque
se han clonado células T citotóxicas tipo CD8 a partir
de glándulas de Hashimoto.
A:histología de glándula tiroides normal; B: tiroiditis
granulomatosa subaguda, la flecha indica una célula gigante
multinucleada; C: tiroiditis de Hashimoto mostrando una célula
de Askanazy (flecha).
• Características clínicas: El resultado más frecuente
de la tiroiditis de Hashimoto es el hipotiroidismo.
Un signo físico consistente que se aprecia en la
enfermedad de Hashimoto es el crecimiento del
tiroides. El bocio casi siempre es grande y
"ahulado" y se puede sentir nodular, similar a su
estado en otras enfermedades bociosas.
• Diagnostico Inmunitario:
La característica principal para el diagnóstico
enfermedad de Hashimoto es la presencia de
autoanticuerpos circulantes contra tiroglobulina y
antígeno tiroideo microsómico (que en la
actualidad se sabe es la peroxidasa tiroidea).
• Actualmente se miden por el analisis de ELISA.
Están presentes en el suero de más de 90% de
los sujetos con enfermedad de Hashimoto.
• Diagnóstico diferencial :
En Ocasiones, el crecimiento rápido de un
lóbulo del tiroides se confunde con cáncer o
linfoma tiroideos, los cuales se observan con
bastante frecuencia en las glándulas de
Hashimoto.
• Tratamiento
El tratamiento de la enfermedad de
Hashimoto consiste en reemplazo de hormona
tiroidea para curar el hipotiroidismo.
• Pronóstico
Si bien el pronóstico para la enfermedad de
Hashimoto es excelente, son necesarias
pruebas seriadas de función tiroidea, en
especial de valores de TSH, para hacer un
seguimiento de la necesidad de reemplazo de
la hormona.
• SINDROMES DE TIRO DITIS TRANSITORIA
Características inmunitarias principales
 Existe infiltrado de células gigantes del tiroides.
 Hay producción transitoria de anticuerpos anti­
tiroideos.
Consideraciones generales: Se han descrito
varios síndromes heterogéneos de tiroiditis
autolimitada que tienen en común una
actividad inmunitaria transitoria contra el
tiroides. Los dos más frecuentes son la tiroiditis
subaguda (de Quervain) y la tiroiditis posparto.
• La tiroiditis posparto se presenta en 5 a 8% de
las mujeres embarazadas , y a diferencia de la
tiroiditis subaguda, no se considera que esté
vinculada con una infección viral del tiroides.
• Patología: Se pueden apreciar células gigantes
con un pequeño centro de coloide tiroideo
(esto se conoce como coloidofagia) y la
infiltración folicular tiende a progresar hasta
formar granulomas. Sin embargo, estos datos
no se aprecian en la tiroiditis posparto.
• Características clínicas: La tiroiditis subaguda y
la enfermedad posparto tienen en común la
presentación clínica del tiroides de
crecimiento rápido con signos de disfunción
tiroidea. La tiroiditis subaguda presenta un
curso mucho más agudo, y se acompaña con
mayor frecuencia con dolor e
hipersensibilidad en el área de la glándula. La
tiroiditis posparto y otros tipos de tiroiditis
transitoria sin dolor u otros síntomas, se
denominan tiroiditis "silenciosas".
• Diagnóstico inmunitario: Los anticuerpos
contra tiroglobulina y microsomas tiroideos
(enzima peroxidasa), están presentes de
manera aguda en ambos síndromes. Sin
embargo, en la tiroiditis subaguda tienden a
ser transitorios y de poco título. Los
anticuerpos estimulantes del tiroides también
se han demostrado en la enfermedad
posparto.
ENFERMEDAD DE GRAVES
• Características inmunitarias principales
 Están presentes anticuerpos contra antígenos
tiroideos que estimulan la función celular
tiroidea y desplazan la fijación de TSH.
 Existe una expresión de HLA clase II en la
superficie de células tiroideas.
 Hay oftalmopatía y dermopatía
autoinmunitarias concomitantes.
• Consideraciones generales: La enfermedad de Graves
es una entidad autoinminitaria de etiología
desconocida que se presenta como tirotoxicosis con
bocio difuso.
Además, los individuos con enfermedad de Graves a
menudo presentan fenómenos concomitantes de
oftalmopatía y dermopatía proliferativa que parecen
ser de naturaleza autoinmunitaria. La enfermedad de
Graves es más común en el tercero y cuarto decenios
de la vida y tiene un claro predominio femenino de
7:1. . Es un trastorno relativamente frecuente, que se
presenta en 0.1 a 0.5% de la población general.
• La enfermedad de Graves estuvo entre los
primeros trastornos autoinmunitarios en los que
se apreció vinculación con haplotipos HLA. Hay
una fuerte relación con DR3 y varios genotipos de
Dqbeta y un genotipo Dqalfa en blancos, y con
Bw35 y Bw46 en asiáticos.
• La enfermedad parece vincularse con un tipo de
"susceptibilidad autoinmunitaria" generalizada
en algunas familias, ya que otros miembros a
menudo tienen trastornos autoínmunitaríos como
enfermedad de Hashimoto y anticuerpos contra
células de a pared gástrica y factor intrínseco.
• Patología: En la enfermedad de Graves el
tiroides presenta bocio difuso y crecimiento
uniforme. El análisis microscópico revela
pequeños folículos tiroideos con epitelio
hiperplásico, pero poco coloide.
El análisis por inmunofluorescencia indica una
gran proporción de células tiroideas que
expresan antígenos HLA-DR en su superficie.
Además, en el análisis de subgrupos de
linfocitos de la glándula, se aprecian células T
tipos CD4 y CD8, así como células B.
• Características clínicas: La enfermedad de Graves
se presenta clásicamente con bocio difuso y
tirotoxicosis. Los signos de hipertiroidismo son
intolerancia al calor, temblor de manos,
nerviosismo, irritabilidad, piel húmeda y caliente,
pérdida de peso, cambios en los reflejos
musculares, estado cardiovascular hiperdinámico
con taquicardia, hiperdefecación y cambios en el
estado mental. La dermopatía usualmente se
presenta como inflamación en el área pretibial
(mixedema) y en pies, cara o manos.
• Diagnóstico inmunitario: El diagnóstico inmunitario de
la enfermedad de Graves se basa en la identificación de
anticuerpos antitiroideos con propiedad de alterar la
función celular tiroidea. Estos anticuerpos tienden a
agruparse en tres categorías: 1) anticuerpos que
estimulan la producción de monofosfato de adenosina
cíclico (cAMP) (inmunoglobulinas estimulantes del
tiroides o TSI, del inglés thyroid-sti­mulating
immunoglobulins); 2) anticuerpos que ocasionan
proliferación de células tiroideas, según se mide por la
incorporación de timidina titulada en su DNA
(inmunoglobulinas estimulantes del crecimiento del
tiroides o TGSI, del inglés thyroid growth-stimulating
immunoglobulins);
• 3) anticuerpos que desplazan la unión de TSH
de su receptor (inmunoglobulinas inhibidoras
de la fijación tiroidea o TBII, del inglés thyroid
binding-inhibitory immunoglobulins).
Estructura del receptor de TSH y sitios de enlace del anticuerpo. El receptor de TSH es
un antígeno importante en las enfermedades tiroideas autoinmunitarias.
Aparentemente los autoanticuerpos se enlazan a distintos sitios sobre e dominio
externo del receptor y median la estimulación del receptor (en la enfermedad de
Graves) o inhibición de la actividad del receptor por TSH (tiroiditis atrófica).
• Diagnóstico diferencial:
El diagnóstico diferencial de la enfermedad de
Graves incluye exclusión de otros trastornos
tiroideos que se manifiestan con
hipertiroidismo, como enfermedad de
Hashimoto, tumores hipofisarios o adenomas
tiroideos. La mayor parte de éstos se pueden
excluir al determinar que el tiroides tiene
incremento difuso en la captación de yodo. La
presencia de oftalmopatía y dermopatía
también apoya al diagnóstico.
• Tratamiento:
El tratamiento inicial de la enfermedad de
Graves es la inhibición de la estimulación
sintomática adrenérgica beta con
bloqueadores adrenérgicos beta. El
tratamiento farmacológico para inhibir la
función tiroidea también se aplica pronto
después del diagnóstico. Estos fármacos,
propiltiouracilo y metimazol, proporcionan
ciertas ventajas en el tratamiento de la
enfermedad.
• La terapéutica definitiva para la enfermedad
de Graves incluye la destrucción de la tiroides,
ya sea liante II31 o eliminación quirúrgica total.
• Pronóstico y complicaciones: El pronóstico es
muy bueno para la mayoría de las personas,
una vez que se controla la función tiroidea.
Los problemas más importantes en la
enfermedad de Graves muchas veces
provienen de oftalmopatía y dermatopatía
concomitantes, que en algunos casos no
responden a los tratamientos que normalizan
la función tiroidea.
HIPOTIROIDISMO PRIMARIO Características
inmunitarias principales
• Existe infiltrado linfocítico del tiroides.
• Pueden estar presentes anticuerpos antitiroideos.
• Consideraciones generales: El hipotiroidismo primario o
atrofia tiroidea, es la causa más frecuente de
hipotiroidismo (además de la amputación yatrógena) en
adultos. Al igual que otras enfermedades tiroideas
autoinmunitarias, es más frecuente en mujeres que en
varones, y se presenta a menudo en personas de 40 a 60
años de edad. La atrofia quizá resulte de tiroiditis
asintomática o no reconocida, con destrucción progresiva
resultante de la glándula.
• Patología: El tiroides es muy atrófico y a
menudo fibroso. En algunos casos existe
infiltrado linfocítico residual.
• Características clínicas :Aunque la mayoría de
los individuos muestra los datos habituales del
hipotiroidismo y un tiroides pequeño
impalpable, algunos presentan fibrosis
palpable en el área de la glándula.
• Diagnóstico inmunitario: Los anticuerpos
antitiroideos se encuentran en una gran
proporción de individuos (más de 80%), pero
no son necesarios para el diagnóstico. No se
dispone de ninguna otra prueba inmunitaria
específica.
• Tratamiento y pronóstico : El tratamiento
consiste en reemplazo de hormona tiroidea.
La mayoría de los sujetos responde bien a este
tratamiento. Sin embargo, se requiere
reemplazo durante el resto de la vida.
 DIABETES SACARNA INSUL INODEPENDIENTE
• Características inmunitarias principales
 Hay infiltración monocítica y linfocítica de los islotes
de Langerhans.
 Hay anticuerpos contra múltiples componentes de
las células beta de los islotes.
 Existe expresión de HLA-DR en las células beta.
 Existen algunos datos de respuestas parciales a la
terapéutica inmunosupresora
 Consideraciones generales
• Después de un suceso iniciador, como infección
viral, se presenta una respuesta inflamatoria hacia
las células beta de los islotes que se caracteriza por
expresión HLA-DR en las células beta e infiltrado
linfocítico de los islotes.
Más adelante, la estimulación persistente del
sistema inmunitario o un defecto en su regulación,
permite la propagación de una respuesta
autoinmunitaria en un individuo con
predisposición genética. Este origina destrucción
de las células beta y deficiencia de insulina.
• Estudios epidemiológicos apoyan el concepto de
susceptibilidad genética al desarrollo de DSID.
Se presenta casi sólo en individuos menores de 30
años de edad, y tiene un punto máximo inicial
entre los 10 y 14 años. Se origina de manera
predominante en caucásicos y tiene prevalencia
casi de 0.25% en EUA y Europa. A diferencia de
otros trastornos autoinmunitarios, los varones se
afectan con mayor frecuencia que las mujeres por
un pequeño margen. La incidencia se ha
incrementado un poco en los últimos 50 años:
existen también fluctuaciones estacionales.
• En fechas recientes el estudio genético de la
diabetes sacarina tipo I se ha hecho muy
intenso. Está bien documentado que más de
90% de los individuos tienen HLA-DR3, HLA-
DR4 o ambos, y existe una relación negativa
con HLA-DR2. Los antigenos del MHC tiene
una importancia potencial en la Diabetes.
• Patologia:
Los enfermos muestran infiltrado linfocitario, incluso
antes que se noten datos de intolerancia a la glucosa.
Esta lesión inflamatoria progresa hasta originar
destrucción especifica de células beta, con atrofia y
cicatrización de los islotes. Las otras células del islote
permanecen intactas.
Los linfocitos CD8 se encuentran presentes en este
tipo de lesiones, lo que indica un fenotipo citotoxico
y supresor.
También se aprecian las células productoras de
anticuerpo, y están presentes Acs y complemento en
la superficie de células beta.
• Características Clinicas:
En la diabetes de tipo Juvenil, se diferencia de
la de tipo 2 porque en la primera realmente si
existe una verdadera deficiencia de insulina; lo
que hace que el paciente este mas propenso a
concentraciones altas de insulina y
cetoacidosis.
• El valor de la Hb glicosilada es útil en principio
para el seguimiento del control de las
concentraciones de glucosa en los individuos
con tratamiento.
Diagnóstico inmunitario
• Hasta hoy, no hay ninguna prueba inmunitaria útil.
Se pueden identificar los anticuerpos contra
membrana y citoplasma de las células de los
islotes, mediante inmunofluorescencia; sin
embargo, estos anticuerpos no son útiles para
determinar si un individuo susceptible desarrollará
la enfermedad. . A este respecto, la descripción
reciente de que los anticuerpos contra la ácido
glutámico descarbo­xilasa preceden al desarrollo
de intolerancia clínica a la glucosa; puede sugerir
que la respuesta inmunitaria a esta enzima
constituirá un marcador útil para la vigilancia.
Tratamiento

• El trasplante de segmentos de páncreas o de

células de los islotes puede ofrecer un tipo
más fisiológico de reemplazo de insulina en el
futuro.
• Hasta hoy ha habido muchos intentos de
tratamiento inmunosupresor para intentar
revertir el fenómeno inflamatorio que origina
la destrucción de los islotes.
 Aunque la mayor parte de estos intentos se
inició poco después del desarrollo de
intolerancia a la glucosa, ha habido algunos
incrementos exitosos en cuanto a los valores
de péptido C y la mejoría clínica del control de
la glucosa sanguínea; todo lo cual evita la
necesidad de inyecciones de insulina.
 Todos estos fármacos tienen toxicidad
potencialmente grave lo que evita su
utilización por la mayoría de los diabéticos.
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL (Enfermedad de
Adisson)

Están presentes anticuerpos circulantes contra

células suprarrenales
El complemento se fija en la superficie de las
células suprarrenales.
Se vincula con otras enfermedades
autoinmunitarias.
Consideraciones Generales:
Desde el declinamiento de la tuberculosis, la
enfermedad idiopática de Addison es el tipo más
frecuente de insuficiencia suprarrenal, y contribuye
con 70 a 80% de todos los casos.
Puede presentarse como un trastorno aislado o en
combinación con otras enfermedades
autoinmunitarias. Se observa con mayor frecuencia
como parte del síndrome poliglandular, el cual
contribuye con 40% de los casos de esta enfermedad.
Se vincula con HLA­DR3/4 de modo similar a la
diabetes sacarina tipo 1, excepto cuando es parte del
síndrome poliglandular.
• Patologia:
Al estudio macroscópico, las suprarrenales de los
sujetos con enfermedad idiopática de Addison
muestran cicatrización progresiva y atrofia. El análisis
microscópico muchas veces revela un infiltrado
linfocítico temprano en el curso de la enfermedad y
la inmunofluorecencia muestra anticuerpos y
complemento fijos en las celulas corticales.
• Características clínicas:La enfermedad idiopática de
Addison habitualmente es de progreso lento, con
desarrollo de manifestaciones clínicas como pérdida
de sal, anorexia, hipotensión, malestar general e
hiperpigmentación de presencia tan gradual que
puede pasar inadvertida.
• Diagnóstico inmunitario:
Pueden demostrarse anticuerpos séricos contra
células corticales suprarrenales, por
inmunofluorescencia, hasta en 80% de los
casos.
• Tratamiento:
El tratamiento consiste en reemplazo con
corticosteroides, y cuando se necesita, con
mineralocorticoides. No se han publicado
intentos de tratamiento con inmunosupresores.
• ADENOHIPOFISITIS LINFOCITICA
Aunque se desconoce la incidencia de esta
enfermedad, el dato de anticuerpos contra
células de la hipófisis en 18% de las persona
con síndrome de Sheehan, sugiere que al menos
una parte del hipopituitarismo de estos sujetos
puede tener base autoinmunitaria.
 SÍNDROMES POLIGLANDULARES AUTOINMUNITARIOS

• Existen anticuerpos circulantes contra múltiples

órganos endocrinos.
• Hay datos de expresión de HLA-DR en las células
afectadas.
• Existe susceptibilidad genética a la autoinmunidad.
• Consideraciones generales:
Los síndromes poliglandulares constituyen un
conjunto de múltiples disfunciones endocrinas
de origen autoinmunitario en un individuo con
susceptibilidad genética.
• Aunque al menos la mitad de los casos del
síndrome poliglandular tipo II son familiares,
se desconoce el tipo de herencia. Se han
sugerido tipos autosómicos dominantes y
recesivos, y también existe una gran
frecuencia de HLA-DR3. En la mayoría se
encuentran autoanticuerpos contra células de
los órganos afectados y también ha habido
informes de alteraciones en la inmunidad
mediada por células.