Peritoneal Adhesions Development Plan Overview

 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Funxional Therapeutics Ltd  (FXT)
A company with products entering clinical  development, based upon a strategy exploiting  functional screening to develop novel new  classes of drugs

 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Strategic Focus
 Rapid and efficient identification of proteins and  peptides with therapeutic potential through  functional screening, coupled with proprietary  methods of generating small molecule  pharmaceuticals which mimic the function of  these lead proteins and peptides.

 Unique mixture of corporate and academic  cultures, enabling rapid progression of product  candidates from concept to lead candidate and  through clinical proof of concept demonstration
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Founding Assets
 Novel family of broad spectrum chemokine inhibitors  (BSCIs) demonstrating potency in multiple animal models  of inflammation  Clinical development plan defined and being implemented  for lead product candidate for prevention of peritoneal  adhesions  Second BSCI suitable for large pharma partnering  Unique family of apoE mimetic compounds, designed to  treat brain disorders, including Alzheimer’s Disease  GAEL Technology ­ a library enriched in agonists for G­ protein coupled receptors, ideal for use in our functional  screening programmes for diseases such as diabetes  Broad IP portfolio contributed by parent entities  Seed funding from Ipsen
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

FXT Organizational Chart
Board of Directors CEO J. Avery Administrative Staff

Chief Scientific Officer D. Grainger

VP of R&D C. Campbell

VP of Business & Strategy R. Schroff

Laboratory Staff
 

Medical Staff

CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

FXT Management
 David J. Grainger, PhD Chief Scientific Officer British Heart Foundation Senior Research  Fellow, Dept of Medicine, Cambridge  University Over 75 publications, including premier  journals like Science, Nature, Nature Medicine 109 patent & patent applications Director, Papworth Hospital Translational  Research Unit Founder: TCP Innovations Ltd, FingerPrint  Diagnostics Ltd.
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

TCP Innovations Ltd
 Initially founded in 1994 to provide  consulting services to the  pharmaceutical industry  Network of more than 30 Cambridge­based  academics with expertise in chemistry, biology  and pharmacology  Incorporated as a UK limited liability corporation  in 2001, wholly owned by Dr Grainger  Continues to provide consultancy, but also acts as  repository of all Dr Grainger’s intellectual  property either directly or through license  agreements with Cambridge University
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

 

Translational Research Unit
Papworth Hospital NHS Foundation Trust

 Dedicated clinical trials unit, based at  UK premier cardiothoracic hospital  Founded in 2002, but moves into 300 sq.m (3000  sq.ft) of purpose­built lab and office space Jul 05  15 staff with capability to run large phase II trials  or multiple phase I studies, as well as participate  in multi­centre pivotal trials  Experienced team, under the directorship of Dr  Grainger
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

translating the best basic science into real benefits for patien

FXT Management
 Robert W. Schroff, PhD, MBA VP of Business & Strategy Schroff Consulting Services Ipsen Group – Peptide Unit Head                         Project Manager NeoRx – VP & General Manager,                 Cardiovascular Products National Cancer Institute – Senior Staff                                             Scientist
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

FXT Management
 Jason Avery, MBA Chief Executive Officer  Senior VP Business Development with CAT,  negotiated multiple partnering deals with large pharma,  including Eli Lilly, Pfizer, Amgen, Wyeth and Merck  Responsible for successful IPO in 1997, raising £41m  and for £93m in follow­on offering in 2000 with listing  on Nasdaq  Overseen completion of 7 clinical trials  Previous experience as CEO of biotech start­ups  Strong accountancy background: Director of Ernst &  Young in Palo Alto, CA., advising biopharmaceuticals  on corporate finance and business development
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

FXT Management
 Callum Campbell, PhD VP of Research & Development  Director of Proprietary Discovery Programmes  Cambridge Antibody Technology Managed in­house research program Advanced 5 therapeutic antibody candidates to  preclinical stage in 2 years Active in product and alliance steering committees  Senior R&D Manager, Glaxo and Glaxo Wellcome  Established Vascular Biology Department Over 30 scientists and technicians Experience from discovery through clinical trials  and registration
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

An Experienced Team
 Active participants in: 5 start­up organizations 2 IPO and multiple private financings 21 corporate alliances 17 technologies entered into clinical  trials
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Functional Screening For New Drugs
Pre -1980s Today Tomorrow

Select compounds which have a  desirable effect on the function of  the individual Optimise the lead candidates

Reduce the organism to a simple  collection of molecules Choose a molecular target  (receptor or enzyme) Perform a high­throughput screen Optimise the lead candidates How do I validate my molecular  targets?

Reduce the organism to a simple  collection of functions Choose a function to modulate Perform a functional screen Optimise the lead candidates

How do I find new lead  compounds?

 

 What happens if no single  receptor/enzyme is responsible for  the function I need to modulate?

Finds drugs with unexpected or  complex molecular targets, but  highly desirable functional  properties

Enabling Skillsets
Hurdle: Functional assays are not as straightforward to perform in high­throughput format as molecular assays Solutions: (2) Expertise in parallel microtitre format functional assays (3) Use peptides to aid rational design, rather than rely on  vast random libraries (4) Well­validated general methods of designing  peptidomimetic small molecules which retain function (5) Use proprietary small molecule libraries which are not  random, but heavily enriched in bioactive NCEs
 

FXT has all these skillsets
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Broad­Spectrum Chemokine Inhibitors
 Novel family of peptide and small molecule  compounds  Unique from all other chemokine inhibitors  (because they were identified by function, not by  molecular target)  Demonstrated efficacy in multiple animal models  Lead indication identified – prevention of  peritoneal adhesion formation  Additional NCEs targeted to large market  inflammatory indications – atherosclerosis,  asthma, RA, MS, others
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Chemokines
Superfamily of structurally-related, small proinflammatory cytokines that direct leukocyte traffic CXC family
IL-8 Gro-α, -β and -γ IP-10 I-TAC SDF-1α PF-4

CC family
MCP-1, -2, -3 and -4 MIP-1α, -1β, -3α and -3β Eotaxin 1 and 2 RANTES TARC 6Ckine / SLC

CX3C family
Fractalkine
 

C  family
Lymphotactin

A signalling network of more than 50 ligands and 20 receptors
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Chemokines Direct Leukocyte Traffic
From the bone marrow through the blood  stream to the periphery, chemokines guide  various leukocyte subsets to their targets. The redundant chemokine signaling network  provides sufficient information density to  accurately address many leukocyte subsets  simultaneously. Chemokines have been implicated in the inappropriate  recruitment of leukocytes that typifies diseases with an  inflammatory component CHEMOKINES ARE AN ATTRACTIVE TARGET FOR  NOVEL ANTI­INFLAMMATORY THERAPIES  
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Classes of Chemokine Inhibitors
 Receptor antagonists BX471 Specificity problems AMD3100 Redundancy  Broad spectrum chemokine inhibitors M3 Functional inhibitors BN83250 Toxicology?
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Chemokine Receptor Antagonists in the Clinic
Receptor
CCR1 CCR1 CCR2 CCR3 CCR3 CCR5 CCR5 CXCR3 CXCR4
 

Company
Berlex Pfizer Millenium Sanofi Aventis GSK BMS Pfizer Schering  Plough Tularik Anormed

Phase
II II II I I I I I I II

Compound
BX 471 ?? MLN1202 MLN3897 766994 DPC­168 UK­427857 SCH­C SCH­D T487 AMD3100

Indication
MS RA RA, MS Asthma,  allergic rhinitis Asthma HIV HIV RA, MS,  Transplant Stem cell Tx &  Mult. Myeloma

Alignment Strategy to Identify  Chemokine Inhibitors
AQPDAINAPV TCCYNFTNRK ISVQRLASYR RITSSKCPKE *****.***. **** ** . * ** **. *****.**** AQPDAVNAPL TCCYSFTSKM IPMSRLESYK RITSSRCPKE PEPTIDE 1 PEPTIDE 2 AVIFKTIVAK EICADPKQKW VQDSMDHLDK QTQTPKT ** * * . . *.***** * ** **. AVVFVTKLKR EVCADPKKEW VQTYIKNLDR NQMR... PEPTIDE 3
Alignment of different chemokines from more than 10 species identified regions of homology across the whole superfamily
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

human mouse

 

Functional Cell Migration Assay

 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Properties of Peptide 3 ­ The 1st Broad­ Spectrum Chemokine Inhibitor (BSCI)
CC chemokine CXC chemokine Not chemokines
MCP­1 MIP­1α RANTES IL­8 IP­10 SDF­1α TGF­β fMLP C5a 8 µM 9 µM 9 µM 6 µM 8 µM 8 µM Inactive Inactive Inactive

 

 Sequence specific  Effective against all chemokines  tested, with similar potency  Completely inhibits migration  Not very potent
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd. Reckless & Grainger (1999) Biochem. J. 340:803­10

Design and Properties of the Original BSCI
C
• Linear • L­amino acids • Parental         sequence • MW 1,212 Da • ED50 = 8µM
n

A

n

c

D P Q V K W K
c

C

C

A D P

Q K W

• Cyclic • D­amino acids • Variant         sequence • MW 1,346 Da • ED50 = 5nM

V

Q

Q

K

 

PEPTIDE 3 Chemokine specific Broad spectrum Unstable in vivo Not very potent

NR58­3.14.3 Chemokine specific Broad spectrum Very stable in vivo Highly potent
Reckless et al. (2001) Immunology  103:244­54

NR58­3.14.3 Has Broad Anti­Inflammatory  Effects In Animal Models
Indication Dermal Inflammation Asthma Atherosclerosis Ischemic Stroke Bronchiolitis Obliterans  Syndrome Ischemic Lung Injury Endometriosis ALS
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Institution Univ. Camb./NeoRx Univ. Washington/NeoRx Univ. Camb./NeoRx Univ. Cambridge Univ. Washington Univ. Washington Yale Univ. Baylor Univ.

Reversal of Established Pulmonary Lesions  in Mouse Ovalbumin Asthma Model

UNTREATED

BSCI

 

Potent, no effect on resting immune function,  but not an ideal drug molecule
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Medicinal Chemistry Programs Identified  Four Structurally Distinct BSCI Classes
PEPTIDES • NR58­3.14.3 • BIM­58171 • BIM­58189 YOHIMBAMIDES • Yohimban­         16­amide

5­11 natural and  unnatural amino  acids,cyclic 

1st small  molecules,  unstable in vivo 

AMINO­ GLUTARIMIDES • NR58,4 • NR58,33

Complex, less  appealing 

Outstanding drug  development  candidates 

AMINO­ CAPROLACTAMS • Foxamide C16 • BN83250 • BN83470

BN83250:  lead candidate for parenteral administration
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

BN83250
 Potent BSCI activity in vitro (0.09 nM)  Potent in vivo (0.001 mg/kg s.c.)     Metabolically stable Orally active Novel structure Wide therapeutic  index in  preliminary  toxicology
 

 Over 30X more potent than NR58­3.14.3  30,000X more potent than NR58­3.14.3

100 75 50 25 0 0.00001 0.0001

NR58-3.14.3 (sc) NR58-3.14.3 (oral) BN83250 (sc) BN83250 (oral)

0.001

0.01

0.1

1

10

100

Drug dose (mg/kg) CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Goals for an Initial Clinical Indication
Accepted role of chemokines in pathology High medical need Relevant animal model Little or no competition Small clinical trials required in order to  clearly establish clinical proof of concept

    

 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Endometriosis
 Dr. Aydin Arici, Dept Obstetrics/Gynecology, Yale Univ.  Substantial evidence linking chemokines to migration of  endometrial cells into the abdomen (retrograde menses)  Nude mouse human endometrial tissue xenograft model  (NR58­3.14.3)
2

2

Number of lesions / animal

1.5

Lesion volume / animal

1.5

1

*

1

0.5

0.5

*
Control 3.14.3

0

Control

3.14.3

0

Reduction in total number of Reduction in total volume of endometriotic CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd. endometriotic lesions by 45% (P=0.03) lesions by 67% (P=0.046)

 

Peritoneal Adhesions
 Substantial evidence linking chemokines to  adhesions, human and animal model  Published reports inhibiting adhesion development  through inhibition of chemokines  Established model of surgical­induced adhesions  Opportunity to initiate drug therapy before or at  the time of injury
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

 Rare example where animal model disease is induced  exactly as in humans

Mouse Model of Surgical Adhesions
30

75% inhibition

20

10

p = 0.001

0

Control

BN 83250 (oral)

(n=7)

(n=13)
Arici et al. [Yale] (2004) Personal communication CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

 

Yale Adhesion Model Studies
 NR58­3.14.3 efficacious via daily ip or sc  injections Effect of BN -83250 on total adhesion area (Mean ± SEM)  BN83250 efficacious via daily oral gavage
30

Total adhesion area (mm 2)

25

20

*

15

**
‡ †

10

5

0

 

Control

0.01

0.033

0.1

0.33

mg/animal/day

CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Yale Adhesion Model Studies
 NR58­3.14.3 administered via single  intraoperative administration
Effect of BIM SEM)

Total Adhesion Area (mm2)  Mean +/­ SEM

30

30

20

20

*

10

10

0

0

Control BIM -58001 Control NR58-3.14.3

 

Opens direct delivery opportunity
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Preliminary Toxicology & Safety
Route iv sc ip oral Estimated LD50  (mg/kg) >100 >100 >100 >300 Therapeutic Window Unknown
(Mouse endotoxemia model)

>667,000

Unknown  (Mouse endotoxemia model) >1,000

 

Only known toxicity: transient hypoactivity, iv route  only, duration typically 60 minutes or less
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

BN83250:  Summary of Available Data
 Compositionally novel, inexpensive, readily  synthesized BSCI  Highly potent anti­inflammatory activity in  vivo (<0.001 mg/kg via s.c. route)  Orally bioactive  Efficacious in disease­relevant animal  models  Wide therapeutic index
CONCLUSION:  Empirically, BN83250 is an ideal candidate for  subcutaneous development as an anti­inflammatory medication
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

BSCI Program Publications
10 peer reviewed journal articles 3 articles in press 2 manuscripts submitted Multiple scientific meeting presentations
The BSCI technology is so unique and so intriguing to  the medical scientific community, we routinely receive  unsolicited offers for collaborations
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

   

Incidence of Adhesions
Study Diamond et al. DeCherney & Mezer Surrey & Friedman Pittaway et al Time from Initial  Laparotomy Procedure 1­12 wks 1­16 wks 1­3 yrs 6­8 wks >6 mo 4­6 wks Percentage of Patients  with Adhesions 86% 75% 76% 71% 83% 100%

Cadaver Studies (Am. J. Surg. 1973, 126:345)
   

 

28% in individuals without prior abdominal surgery 50% with minor abdominal surgery 76% with major abdominal surgery 93% with multiple abdominal surgery
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Adhesion­Related Complications
 Intestinal Obstruction  >40% of all cases  30­60% require surgical intervention  Infertility  A major cause of tubal factor infertility (40% of all  infertility)  Adhesions covering ovarian surface inhibit fertility  Chronic Pelvic Pain (CPP)  40% of laparoscopies due to CPP  80% improvement in CPP following adhesiolysis  Death  >2,200 US deaths/yr from intestinal obstruction due to  adhesions
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Treatment of Peritoneal Adhesions
 Pharmaceutical Options  None  Intraoperative Films and Gels  2­3 products actively sold  Marginal perceived value  Delivery restricted to selected sites at time of surgery  Sales of Seprafilm (Genzyme Biosurgery) $55­58M in  2003  FDA accepted endpoint of inhibition of adhesions   Pivotal Phase III trial sizes: 265­277 patients, 6­12  week endpoint
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Proposed Clinical Indication
Prevention of adhesions in women undergoing  surgical treatment for severe endometriosis  Treatment involves extensive surgery  High degree of adhesion formation, frequently  involving ovaries and fallopian tubes, resulting in  infertility  Opportunity to initiate drug treatment at the time  of injury  2nd look laparoscopy to lyse adhesions common,  provides opportunity to assess efficacy  Short­term therapy (1­14 days), lower costs, rapid  time to market
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Off­Indication or Secondary Indication  Opportunities
 Endometriosis Women currently being treated for  endometriosis:   1.4 million US 284,000 France “A product with a unique mechanism of action  and efficacy benefits without severe side effects  will quickly dominate the market”  Datamonitor  2002
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Off­Indication/Secondary Indication  Opportunities
 Myomectomy (uterine fibroids) 62,500 myomectomies per year  (Intl Council on Infertility) 80% by open laparotomy Same physicians and surgeons Many pivotal studies for adhesion devices  included myomectomy patients
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

BN83250 Product Development Plan
 Formulation SC injectable, preferably in a pen configuration  Manufacturing Lab­scale process in place Scale­up development ready to begin Initial estimates: 1­3 K€/kilogram  ADME/PK Ready to be initiated
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

BN83250 Product Development Plan
 Tox/Safety Pharmacology All preliminary studies complete GLP studies ready to commence Tox studies: ~ 9 months Teratogenicity:  ~9 months Safety Pharmacology: ~6 months

 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

BN83250 Clinical Development Plan
 Phase I single dose in healthy volunteers  Phase I repeat dose in healthy volunteers Considering use of a dermal inflammatory test  during Phase I trials  Phase IIa proof of concept in women undergoing  laparoscopic surgery for moderate and severe  endometriosis (n=24) or for adhesiolysis w/o  endometriosis (n=24) Adhesion status 12 wks post surgery 18 months total study duration  Decision Point – out­license, co­develop or  continue development
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

BN83250 Late­Stage Clinical Development
 Phase IIb dose finding study in patients  undergoing laparoscopic surgery 3 doses and/or regimen + placebo 96 patients (24 pts per arm) 18 months total duration  Phase III pivotal studies (2 in parallel) 10 endpoint: adhesion status @ 12 wks Active:placebo ratio 2:1 180 patients per study (120 test, 60 placebo) 24 months
 
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.

Outstanding Issues
 Where best to conduct Phase II POC trial?  US versus UK  PI  Per patient cost for adhesion study?  12 week adhesion incidence rates in target populations to  support a power calculation?  Is 12 test agent & 12 placebo per disease group adequate?  Number of centers required for Phase II POC?  How difficult to standardize follow­up laparoscopy?  Will CDER support same clinical endpoints as Device Branch?  Include myomectomy patients or leave as a separate study?  Rate of laparotomy versus laparoscopy for target populations?  Appropriate to limit to laparotomy in order to achieve highest  adhesion incidence rate while most gynecologic procedures are  performed by laparoscopy?   Off­indication potential of laparoscopy and endometriosis?
CONFIDENTIAL – Funxional Therapeutics Ltd.