Prospects for extending  healthy life ­ a lot

Chairman and CSO, Methuselah Foundation Lorton, VA, USA and Cambridge, UK Email: aubrey@sens.org MF site: http://www.methuselahfoundation.org/ Science site: http://www.sens.org/
 

Aubrey D.N.J. de Grey, Ph.D.

Prize site: http://www.mprize.org/

 

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Why I am doing this

 

 

Why I am doing this

  Fun
 

   Not fun
 

Structure of this talk
­ Repair versus retardation ­ Specifics: the seven types of damage ­ Intracellular junk/medical bioremediation ­ Longevity escape velocity: concept ­ Some evidence that LEV is realistic ­ The Methuselah Foundation
   

Structure of this talk
­ Repair versus retardation ­ Specifics: the seven types of damage ­ Intracellular junk/medical bioremediation ­ Longevity escape velocity: concept ­ Some evidence that LEV is realistic ­ The Methuselah Foundation
   

Aging in a nutshell
Product of evolutionary neglect, not intent Metabolism ongoingly causes “damage” Damage eventually causes pathology Pathology causes more pathology
   

Strategies for intervention
Gerontology                                Geriatrics

Metabolism               Damage               Pathology

 

 

How to make a car last 50 years ­­ plan A

 

 

How to make a car last 50 years  ­­ plan B

 

 

Strategies for intervention
Gerontology     Engineering       Geriatrics

Metabolism               Damage               Pathology

Claim: unlike the others, the engineering  approach may achieve a large extension of  human healthy lifespan quite soon
   

Structure of this talk
­ Repair versus retardation ­ Specifics: the seven types of damage ­ Intracellular junk/medical bioremediation ­ Longevity escape velocity: concept ­ Some evidence that LEV is realistic ­ The Methuselah Foundation
   

Reasons for the  engineering approach
­ it targets initially inert intermediates (“damage”)

 

 

Reasons for the  engineering approach
­ it targets initially inert intermediates (“damage”) ­ damage is simpler than metabolism or pathology

 

 

Problem 1: this is metabolism

 

 

Problem 2: this is the pathology
• Cancer
• Heart Disease

• • • •

Diabetes Incontinence Osteoporosis Macular Degeneration
 

Alzheimer’s Stroke  Sarcopenia Osteoarthritis Hormonal  Imbalance • Kidney Failure • • • • •

• • • •

Parkinson’s Pneumonia Emphysema Sex Drive

 

… and LOTS more

This is the damage
Seven Deadly Things
Junk - Inside Cells Junk - Outside Cells Cells - Too Few Cells - Too Many Mutations - Chromosomes Mutations - Mitochondria Protein Crosslinks
 

• • • • • • •
 

No new type of damage identified since 1982!

Giving the middle­aged               30 years of extra healthy life:               Robust Human Rejuvenation
Damage rising with age Cell loss, cell atrophy Extracellular junk Extracellular crosslinks Death­resistant cells Mitochondrial mutations Intracellular junk Nuclear [epi]mutations        (only cancer matters) It or its effects reversible by Cell therapy, mainly Phagocytosis by immune stimulation AGE­breaking molecules/enzymes Suicide genes, immune stimulation Allotopic expression of 13 proteins Transgenic microbial hydrolases Telomerase/ALT gene deletion plus        periodic stem cell reseeding

Structure of this talk
­ Repair versus retardation ­ Specifics: the seven types of damage ­ Intracellular junk/medical bioremediation ­ Longevity escape velocity: concept ­ Some evidence that LEV is realistic ­ The Methuselah Foundation
   

Giving the middle­aged               30 years of extra healthy life:               Robust Human Rejuvenation
Damage rising with age Cell loss, cell atrophy Extracellular junk Extracellular crosslinks Death­resistant cells Mitochondrial mutations Intracellular junk Nuclear [epi]mutations        (only cancer matters) It or its effects reversible by Cell therapy, mainly Phagocytosis by immune stimulation AGE­breaking molecules/enzymes Suicide genes, immune stimulation Allotopic expression of 13 proteins Transgenic microbial hydrolases Telomerase/ALT gene deletion plus        periodic stem cell reseeding

Aggregates: major examples

­ Proteins in neurodegeneration ­ Oxysterols in atherosclerosis
   

Autophagy in Alzheimer’s Disease
Dystrophic Neurites IEM Calnexin

Cat D

 

 

Endothelial Cells

Lipid-engorged Lysosome

Foam Cell

 

 

Bioremediation: the concept
­ Microbes, like all life, need an ecological niche

­ Some get it by brawn (growing very fast) ­ Some by brain (living off material than others can't) ­ Any abundant, energy­rich organic material that is  hard to degrade thus provides selective pressure  to evolve the machinery to degrade it ­ That selective pressure works.  Even TNT, PCBs…
   

Xenocatabolism: the concept

Graveyards:
     ­ are abundant in human remains…

     ­ accumulate bones (which are not energy­rich)…      ­ do not accumulate oxysterols, tau etc...      ­ so, should harbour microbes that degrade them      ­ whose catabolic enzymes could be therapeutic
   

Environmental decontamination  in vivo

 

 

7­ketocholesterol degradation ­ a good start
7KC over time in enrichment cultures
500 450 400 350 300 250 200 150 100 50

HPLC area [arbitrary units] 0
0 2 4 6 8 10

day

 

 

7­KC degradation ­ presented at meetings

 

 

First MF­funded paper submitted

 

 

Steps to biomedical application
3) Isolate competent strains; select by starvation 4) Identify the enzymes (mutagenesis, chemistry, genomics) 5) Make lysosome­targeted transgenes, assay cell toxicity 6) Assay competence in vitro (more mutagenesis/selection) 7) Construct transgenic mice, assay toxicity in vivo 8) Assay competence in disease mouse models 9) Test in humans as for lysosomal storage diseases
   

Structure of this talk
­ Repair versus retardation ­ Specifics: the seven types of damage ­ Intracellular junk/medical bioremediation ­ Longevity escape velocity: concept ­ Some evidence that LEV is realistic ­ The Methuselah Foundation
   

Reasons for the  engineering approach
­ it targets initially inert intermediates (“damage”) ­ damage is simpler than metabolism or pathology ­ repairing damage buys time
   

Retarding aging: benefits modest
max

Reserve
frail 0 0

Age

Halving rate of damage starting in middle age   ­ doubles remaining healthspan     ­ raises total healthspan by maybe 20%

Comparable repair: far better
max hard easy

Reserve
frail 0 0

Age

Fixing half the damage starting in middle age   ­ doubles total healthspan     ­ raises remaining healthspan maybe 5­fold

Robust human rejuvenation  (RHR)
Addition of 30 extra years of  healthy life (and total life) to  people who are already in middle  age when treatment is begun
   

Ever­improving repair: better yet
max very hard hard easy

Reserve
frail 0 0

Age

Fixing half the damage, then 3/4   ­ not as good as doing 3/4 first time…     ­ but better than doing 1/2 first time…

Infinitely better, in fact
max

Reserve
frail 0 0

Age

Fixing half the damage, then 3/4, then 7/8….   ­ outpaces the so­far­unfixable damage…     ­ maintains healthspan indefinitely

Longevity escape velocity  (LEV)
The rate at which rejuvenation  therapies must improve (following  the achievement of RHR) in order  to outpace the accumulation of       so­far­irreparable damage
   

Structure of this talk
­ Repair versus retardation ­ Specifics: the seven types of damage ­ Intracellular junk/medical bioremediation ­ Longevity escape velocity: concept ­ Some evidence that LEV is realistic ­ The Methuselah Foundation
   

(Phoenix & de Grey, AGE 2007; 29:133) Metabolism ongoingly causes “damage” and Damage eventually causes pathology
So….

Simulating aging

Simulations of aging (and intervention)  should simulate damage accumulation
   

Simulating damage: basis
­ damage of many types accumulates ­ any can kill us (i.e. they are not additive) ­ within each type, subtypes are additive ­ damage feeds back to hasten more damage ­ people differ in damage accumulation rates ­ death is from damage X challenge (e.g. flu)
   

Structural parameters

Simulating damage: model
N_MECH: The number of mechanisms in each category BASAL_SD: The standard deviation of the basal damage rate EXP_M: The mean exponential damage rate

N_CAT: The number of damage categories each person has Fitting parameters BASAL_M: The mean basal damage rate

MECH_WEIGHTm: The contribution of a mechanism to a category

BASAL_H: The homogeneity of basal damage rate in a single person EXP_SD: The standard deviation of the exponential damage rate EXP_H: The homogeneity of exponential damage rate in a single person FATAL_M: The mean yearly challenge Values set for each person at initialisation: PB: Basal rate for the person: lognorm(BASAL_M, BASAL_SD) PE: Exponential rate for the person: lognorm(EXP_M, EXP_SD) MBc,m:Basal rate for each mechanism:  MEc,m: Exponential rate for each mechanism: 

FATAL_SD: The standard deviation of the yearly challenge

lognorm(BASAL_M, BASAL_SD)*(1­BASAL_H) + PB*BASAL_H lognorm(EXP_M, EXP_SD)*(1­EXP_H) + PE*EXP_H D_Cc : Cumulative damage for each category: 0 Damage increment:  DI_Mc,m(t) = MBc,m + MEc,m*PD(t­1)

       D_Mc,m : Cumulative damage for each mechanism: 0 Variables updated for each person at each time step (year): Total damage:  PD(t) = [SUM c=1..N_CAT] D_Cc(t)            Cumulative damage: D_Mc,m(t) = DI_Mc,m(t) + D_Mc,m(t­1)    

Cumulative category damage: D_Cc(t) = [SUM m=1..N_MECH] DI_Mc,m(t)   Fatality challenge:  FATAL(t) = |norm(FATAL_M, FATAL_SD)| If D_C (t) > FATAL(t) for any c, the person dies at age t

Validation: age at death

 

 

Results: how damage evolves

 

 

Therapies doubling in efficacy every 42 y

Results: defeat of damage

 

0            50          100         150         200         250         300         350
 

Therapies doubling in efficacy every 42 y

Results: LEV in practice

 

0            50          100         150         200         250         300         350
 

LEV decreases with time
max

Reserve
frail 0 0

Age

Fixing half the damage, then 2/3, then 3/4….   ­ still good enough…     ­ just like gravitational escape velocity

Data

 

 

Structure of this talk
­ Repair versus retardation ­ Longevity escape velocity: concept ­ Some evidence that LEV is realistic ­ Specifics: the seven types of damage ­ Intracellular junk/medical bioremediation ­ The Methuselah Foundation
   

Funds: current status
­ $4.5M in Mprize pot ­ Research pot being spent as fast as we fill it ­ “LysoSENS” being funded (~$100k/yr) by  2005­2006 donations to the MF ­ “MitoSENS” being funded (~$150k/yr) by  Peter Thiel’s donation of $500k ­ Thiel’s challenge pledge ($3M) is 1:2; our  next goal is to match it in full (i.e. raise $6M)
   

Eventual organisational structure
Medium­term goal: proof of concept in mice Strategy: solve/combine subgoals (SENS) Procedure: ­ implement subgoals: ~350 people ­ scientifically interesting and respected ­ best done extramurally by academics ­ combine in same mice: ~150 people ­ scientifically tedious and unrewarded ­ best done in­house by paid technicians
   

Ramping up….
Level  1: 
funding  of  up  to  $300k  per  year  guaranteed  for  at  least  3  years.  (This  is  where  we  are  now.)  Selected  SENS  strands  supported  at entry level (1 project/strand, 1­2 FTEs/project)

Level  2:  funding  of  $300k­$3m  per  year,  three 

years. (This is where we will be when the Thiel  pledge  is  fully  matched.)  Six  SENS  strands  supported  at  minimal  level  (1­3  projects/strand,  1­3 FTE/project)    

Ramping up….
Level  3: 
funding  of  $3M­$20M  per  year  guaranteed  for  at  least  five  years.  Grant  applications  solicited;  30­100  FTEs  funded,  across up to 30 projects years. Physical facility (“Institute for Biomedical  Gerontology”) set up (50­150 FTEs); extramural  research support as in Level 3 (100­350 FTEs)
   

Level  4:  funding  of  $20M­$100M  per  year,  ten 

Why I am doing this

 

 

Why I am doing this

 

 

Why I am doing this
I  offer  no  apology  for  using  media  interest  in  life  extension  to  make  the  biology  of  ageing  an  exception  to Planck’s observation that science  advances  funeral  by  funeral:  lives,  lots of them, are at stake.
 

 de Grey 2005, EMBO Reports 6(11):1000  

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