Maladie de Behçet

Pr. Pascal Cathébras Médecine interne Saint-Etienne

Définition 


Vascularite fréquente Manifestations cutanées, oculaires, neurologiques, vasculaires, articulaires, digestives et génitourinaire

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Historique    

Hulusi Behçet, dermatologue turc, rapporte ses 3 observations « princeps » en 1937 (échelonnées sur plusieurs années), mais« Gilbert, ophtalmologiste allemand, avait décrit l¶iritis à hypopion associé aux pustules dès 1919, comme Adamandiades, ophtalmologiste grec, en 1931 En France, on considère longtemps le syndrome de Behçet comme une variante (avec iritis) de la grande aphtose de Touraine (1941) Maladie de Behçet : symposium d¶Istanbul (1977)

Epidémiologie  

   

Grandes variations selon la région du globe : de 80 à 300/100 000 en Turquie à 1/100 000 en Europe en passant par 10/100 000 au Japon ; gradient nordsud en Europe Facteurs génétiques et environnementaux (prévalence intermédiaire si transplantation) HLA-B51 plus fréquent (en moyenne de 40-80%, soit 2-3 x sa prévalence chez les témoins, RR de 3 à 15) Cas familiaux < 5% ; chez l¶enfant : ATCD familial + Age de début : 10 à 40 ans Prédominance masculine des formes très symptomatiques

« Maladie de la route de la soie » ? 
 

Ohno (1986) Hypothèse selon laquelle la maladie se serait développée à travers l¶Asie à partir du pourtour méditerranéen avec les tribus nomades porteuses de l¶antigène HLA B51 (effet fondateur) Mais pas la voie terrestre du Nord (Asie centrale), ni la voie maritime (Inde, Indonésie, Indochine)

335:1078-80)    En l¶absence d¶autres explications : Ulcérations orales (aphtes) récidivant plus de 3 fois/an + Deux des manifestations suivantes : ± ± ± ± Ulcérations génitales récurrentes Lésions oculaires * très spécifique mais très peu Lésions cutanées sensible dans les populations Test pathergique positif * européennes : 5% (jusqu¶à 60% en Asie) .Critères du consensus international 1990 (Lancet 1990.

uvéite MB = score à 3 ou plus Aouba A.Révision des critères du consensus international en cours   Les manifestations artério-veineuses (anévrysmes et thromboses) seraient ajoutées aux 5 critères de 1990. manifestations cutanées.58:533-40. . Une pondération par critère serait introduite : ± ± ± Critères à 1 point : aphtose buccale. Rev Prat 2008. test pathergique et manifestations artérioveineuses Critères à 2 points : aphtose génitale.

polymorphisme du TNF . streptocoques ++ (ou hyperréactivité des lymphocytes T. autres gènes (MEVF ? récepteur TNF ? IL-1 ? ICAM ?) Facteurs microbiens : herpès. notamment T aux antigènes bactériens en général ?) .27:843-53)  Mal connue et complexe.Pathogénie (1) (Zamoura et al. Rev Med Interne 2006. entre l¶auto-immunité et les syndromes auto-inflammatoires (Direskeneli H.45:1461-5)   Prédisposition génétique : HLA B51 et gènes proches de HLA B possiblement en déséquilibre de liaison (bras court du chromosome 6) : gènes MIC (MICA A-6). Rheumatology 2006.

Anomalies de l¶immunité : ± Hyperactivité des monocytes et polynucléaires neutrophiles ± Rôle des lymphocytes T en particulier T ± Réponse cellulaire T vis-à-vis de l¶antigène S rétinien ± Immunité humorale ? En pratique : place prépondérante des neutrophiles et des lymphocytes cytotoxiques .Pathogénie (2) (Zamoura et al. Rev Med Interne 2006.27:843-53)    Anomalies de la réponse inflammatoire : protéines du choc thermique. oxyde nitrique. radicaux libres.

(Verity et al. Br J Ophtalmol 2003.Des facteurs génétiques et environnementaux multiples dans la MB QuickTimeŒ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.87:1175-83) .

Manifestations cutanéomuqueuses    Aphtes buccaux : 100% Aphtes génitaux : 60-65% Autres : ± ± ± Érythème noueux Pseudo-folliculite (pustule non centrée sur un follicule pileux) Hyperréactivité cutanée (pathergy test) .

Manifestations cutanéomuqueuses  Aphtes buccaux : 100% .

hyperéosinophilie. antirétroviraux Maladie de Crohn. Biermer Lupus systémique Infection à VIH Attention aux diagnostics différentiels (surtout pour les aphtes géants) : syphilis. maladie coeliaque Agranulocytose. Foscarnet ®. tuberculose. Adancor ®). carcinome .Etiologie des aphtoses (autres que maladie de Behçet)       Aphtoses médicamenteuses : nicorandil (Ikorel ®.

Manifestations cutanéomuqueuses  Aphtes génitaux : 60-65% .

Manifestations cutanéomuqueuses  Manifestations cutanées : ± Érythème noueux ± Pseudo-folliculite (pustule non centrée sur un follicule pileux) ± Hyperréactivité cutanée .

. pronostic bien meilleur avec un prise en charge précoce et agressive.Manifestations oculaires    Uvéite antérieure (à hypopion) Uvéite postérieure avec vascularite rétinienne Elles conditionnent le pronostic fonctionnel : cécité dans au moins 50% des cas dans les 5 ans suivant le premier signe oculaire dans les séries anciennes.

.Manifestations oculaires   Uvéite antérieure (à hypopion) Uvéite postérieure avec vascularite rétinienne uic i e et un éco presseur I (non co pressé) sont re uis pour visionner cette i a e.

Manifestations oculaires  Uvéite postérieure ou pan-uvéite avec vascularite rétinienne (artérielle et/ou veineuse avec périphlébite) QuickTimeŒ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. QuickTimeŒ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. .

rubeosis iridis : séquelle de thrombose veineuse rétinienne . QuickTimeŒ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. Devant une suspicion de MB. et afin de dépister des synéchies irido-cristalliniennes. notamment d¶uvéite antérieure. il faut demander un examen ophtalmologique avec lampe à fente systématiquement pour aider au diagnostic si des lésions infracliniques ou des séquelles. séquelles d¶uvéites évoluant à bas bruit.Manifestations oculaires   L¶uvéite apparaît avant l¶aphtose dans 10-20% des cas.

Manifestations neurologiques      5 à 10-35% Thrombophlébites cérébrales Atteinte artérielle Atteintes du SNC : touchent volontiers le tronc cérébral et de diencéphale. entraînant des déficits variés et des troubles démentiels. d¶évolution grave et à rechute Méningites. méningo-encéphalites .

Neuro-Behçet  Thrombophlébites cérébrales (HIC + dème papillaire) ic Time et décompresse r TI ( o compressé) so t re is po r isio er cette ima e. .

Neuro-Behçet  Thrombophlébites cérébrales (symptomatologie d¶une série de 51 cas vus à la Pitié) : ± Céphalées 96% ± Oedème papillaire 74% ± Fièvre 36% ± Baisse AV 32% ± Epilepsie 10% ± Uvéite associée 16% ± LCR anormal 1/2 ± Sinus longitudinal supérieur et latéral +++ .

Sphinctßriens S.Neuro-Behçet  Atteintes du SNC (série de la Pitié) 70 67 61 60 50 39 40 37 30 21 20 16 15 10 10 8 3 ¡   0 ombre de atients ¡ 30 28 £   ¡ ¢ ßphalßes S. sychiques S. Dßglutition Tr. cochlßovestibulaire O B S. pyramidal hßmiparßsie/plßgie Tr. pseudobulbaire olyneuropathie .cßrßbelleux Tr. Vigilance Tr.

Neuro-Behçet  LCR (série de la Pitié) 15 A MAL MAL 85 22 12 Mßningite Lymphocytaire Mßningite Mßningite panachße 66 .

20 19 17 N. CEREBEL. 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 42 .Neuro-Behçet  Siège des lésions (série de la Pitié) TRONC CEREBRAL CAPSULE INTERNE PERIVENTRICUL. GRIS CENTRAUX MOELLE 3 o bre de patients 2 ATROP.

VCS. Budd-Chiari) Thromboses artérielles (5%) et/ou anévrysmes (« aphtes » artériels) avec complications chirurgicales multiples (induction par des traumatismes iatrogènes ++) . sont souvent associées à une fièvre et à un syndrome inflammatoire biologique. ou touchant les gros troncs (VCI. rares en leur absence Thromboses veineuses (30%) parfois banales (réputées peu emboligènes).Manifestations vasculaires     Thromboses veineuses superficielles Les thromboses veineuses et artérielles.

syndrome inflammatoire. pas d¶antécédents familiaux. abolition des pouls distaux. découverte d¶un anévrysme poplité G + anévrysme fémoral D + thrombose veineuse distale G. deux expériences de toxicomanie IV. bilan infectieux négatif. histologie non spécifique. traitement chirurgical. aphtose buccale récidivante banale 1998 : fièvre prolongée + angine + « néphrite » 2004 : douleurs du MIG.Angio-Behçet : une observation    Homme né en 1981. découverte en imagerie d¶un anévrysme aortique .

inflammatoire localement + syndrome inflammatoire biologique. traitée par colchicine.Angio-Behçet : une observation   2005 : récidive de l¶anévrysme fémoral D sur le pontage fémoro-fémoral. malgré HLA B51 -. apparition d¶une pseudofolliculite Début 2006 : bilan en médecine interne : l¶histoire clinique. et azathioprine . réintervention (pontage ilio-fémoral par veine jugulaire interne). corticoïdes. la notion d¶une hyperréactivité aux points de ponction. font conclure à une MB. bilan infectieux négatif.

Angio-Behçet : une observation    Fin 2006 : thrombose du pontage fémoro-fémoral D à l¶arrêt intempestif des corticoïdes : pontage fémoro-fémoral en Goretex Avril 2007 : thrombose du pontage à l¶arrêt intempestif de l¶Imurel*. de la colchicine. et des antiagrégants : thrombolyse puis décoagulation définitive par warfarine Evolution depuis parallèle aux fluctuations de l¶observance (poursuite tabac + cannabis) .

et d¶une thrombose étagée de la veine iliaque primitive G.Angio-Behçet grave « inaugural »     Patiente « caucasienne » de 42 ans sans antécédents (3 grossesses) Présente en octobre 2006 un érythème noueux. avec haute probabilité d¶EP sur la scintigraphie pulmonaire (mais angioscanner normal) . suivi d¶une douleur du mollet G et de lombalgies basses insomniantes CRP à 300 mg/l et polynucléose Découverte au scanner d¶un anévrysme aortique abdominal de 31 mm.

Angio-Behçet grave « inaugural » .

Imurel* . Préviscan*. azathioprine et contrôles itératifs de l¶anévrysme jusqu¶à la mise en place d¶une endoprothèse sur mesure Evolution depuis favorable sous colchicine. et le diagnostic de MB est alors porté Traitement par héparine (TIH ?). colchicine. corticoïdes 1 mg/kg.Angio-Behçet grave « inaugural »     Bilan en maladies infectieuses (anévrysme mycotique au cours d¶une EI ?) : négatif On découvre alors qu¶une poussée d¶aphtose buccale sévère a précédé l¶érythème noueux.

Manifestations cardiaques     Exceptionnelles Peuvent concerner les 3 tuniques (péricardite. fibrose endomyocardique) Et les coronaires (anévrysmes) Avec ou sans thrombose intracavitaire . myocardite. endocardite.

presque toujours associés aux hémoptysies (massives dans un quart des cas) et à la présence de thromboses veineuses extra-pulmonaires (par ex. thrombose cave inférieure = syndrome de Hughes-Stovin). de rares alvéolites/fibrose. . Pronostic défavorable et risque de la décoagulation. des vascularites des petits vx sans AAP et des infections iatrogènes.127:2243-53) Les anévrysmes des artères pulmonaires (AAP) sont les lésions les plus communes.Manifestations pulmonaires    Il s¶agit surtout de manifestations vasculaires pulmonaires (Uzun et al. des FAV. Ont aussi été rapportés des EP banales. Chest 2005.

Manifestations pulmonaires Lohani et al. .353:400. New Engl J Med 2005.

5%) et association (fortuite ou non) à la SpA possible si HLA B27 + Atteinte musculaire possible Ait Badi et al.Manifestations articulaires     40-60% des cas.29:277-82 . occasionnellement inaugurales Arthralgies ou oligo-arthrites inflammatoires asymétriques des grosses articulations. Rev Med Interne 2008. non destructrices Sacroiliite (7.

etc.Entéro-Behçet    Atteinte digestive pouvant mimer une maladie de Crohn Les lésions peuvent être sévères. fistules. avec perforations. Place des ASCA ? .

aphtose buccale récidivante. pas de sacroiliite radiologique. Bilan en médecine interne : diagnostic de MB retenu (HLA B51 +). fessalgies.Entéro-Behçet : une observation    Homme né en 1964 2003 : orchiépididymite. PBF : stéatose banale. Récidive d¶aphtes. épisodes de diarrhée. syndrome inflammatoire au moment des poussées. mis sous colchicine + AINS 2004 : cytolyse hépatique modérée chronique. gastro + colo normales. érythème noueux. pseudo-folliculite. de pseudo-folliculite et de douleurs testiculaires et abdominales malgré la colchicine . pas de Budd-Chiari.

Puis survenue d¶un méléna. syndrome inflammatoire. .Entéro-Behçet : une observation   2005 : persistance de douleurs lombaires basses induisant une consommation d¶AINS 2006 : orchiépididymite. aphtose. Vidéocapsule : aphtose de l¶ensemble de l¶iléon (MB ? Crohn ? : biopsies non spécifiques). Endoscopie : ulcération de la dernière anse grêle (AINS ?). douleur oculaire. Mis sous Entocort* puis azathioprine. justifiant la transfusion de 3 culots globulaires. pseudo-folliculite.

glomérulaire. vasculaire ou interstitielle. + possibilité d¶amylose : sa présence doit faire douter du diagnostic et rechercher une autre vascularite Neuropathies périphériques extrêmement rares .Autres manifestations     Orchi-épididymite non rare Atteinte cochléo-vestibulaire possible Atteinte rénale exceptionnelle.

en particulier infectieuses Aucun critère biologique spécifique Aucun critère histologique spécifique. mais la biopsie d¶une lésion cutanée spontanée ou pathergique peut aider au diagnostic si elle montre une vascularite « duale » à la fois artériolaire et veinulaire (infiltration périvasculaire lympho-monocytaire et neutrophilique) .Diagnostic     Définition purement clinique Exclusion nécessaire d¶autres pathologies.

AVK Interféron E Anti-TNF (infliximab. radiologie interventionnelle (embolisation) .Moyens du traitement        Corticothérapie locale (uvéite antérieure) ou générale Colchicine 1-2 mg/j Immunosuppresseurs +++ : AZA ++. étanercept) Chirurgie vasculaire. CYC. ciclosporine Aspirine.

les arthralgies et l¶érythème noueux. Tolérance correcte des doses usuelles (1-2 mg/j) mais risque majeur des intoxications aiguës et rares neuro-myopathies dues à l¶usage chronique.44:2686-92).Colchicine    Efficacité reconnue par les « behçetologues » ayant remarqué des poussées oculaires ou neurologiques à l¶arrêt intempestif du traitement. Mais efficacité démontrée modeste sur l¶aphtose génitale. surtout chez les femmes (Yurdakul et al. Arthritis Rheum 2001. .

27:400-5). Rev Med Interne 2006.343:1816-17). .Autres traitements de l¶aphtose   Pentoxifylline : Torental*. N Engl J Med 2000.    Thalidomide efficace à 100 mg/j (en fait assez modestement dans le seul essai contrôlé : Hamutyudan et al. Dapsone à 100 mg/j : un essai contrôlé Etanercept 25 mg x 2/sem : un essai contrôlé Petits moyens : prednisone en bains de bouche. « l¶anti-TNF du pauvre » (Koenig et al. sucralfate.128:443-50) mais neurotoxicité et tératogénicité. patches de nicotine (Schied et al. aspirine. Ann Intern Med 1998.

Krause et al. . Am J Ophthalmol 2008. J Rheumatol 2008. qui peut être prolongé sans encombres s¶il est efficace (Gueudry et al. mais une seule petite étude contrôlée (nombreuses études ouvertes).146:837-44 . Traitement suspensif.35:896-903).Interféron alpha-2a   Peut être très efficace dans certaines uvéites réfractaires et sur les signes cutanés. malgré les problèmes de tolérance (posologies parfois très élevées : 3-9 M x 3/sem).

Printemps 2000 : corticodépendance à niveau élevé. Imurel* repris à 150 mg/j après l¶accouchement mi-2001. des céphalées et une pan-uvéite avec vascularite rétinienne en 1999 (LCR normal). introduction azathioprine. Grossesse (la 3°) à partir de novembre 2000 : la patiente arrête l¶azathioprine et va bien sous corticoïdes. Pan-uvéite à hypopion en 2002 sous CS + Aza. puis ciclosporine sans succès. puis IgIV.Observation (1)     Femme « caucasienne » née en 1974 qui présente une aphtose buccale récidivante. .

Nouvelle grossesse sans problème sous IF (3 M x 2). Fausse couche en 2006. colchicine et aspirine en 2008. Tentative de baisse à 3 M x 1 : rechute d¶uvéites antérieures. puis TSH indosable . Réintroduction de la colchicine en 2004. Passage à 3M x 2. Sevrage définitif en corticoïdes en 2005. psoriasis et anxio-dépression) : résultat spectaculaire .Observation (2)     Introduction de l¶IFE (3M x 3) début 2003 (malgré goitre. primo-infection à PV B19 en 2005. hypothyroïdie substituée. .

Anti-TNF (Sfikakis et al. dans les uvéites résistantes menaçant le pronostic visuel (monophtalmes par exemple). L¶infliximab semble aussi efficace sur les manifestations cutanéo-muqueuses et articulaires.46: 736-41)     L¶infliximab (5 mg/kg) apparaît comme un excellent traitement. d¶efficacité rapide. et beaucoup plus rarement que l¶infliximab dans l¶uvéite. Rheumatology 2007. et peut-être digestives et neurologiques. L¶étanercept s¶est avéré efficace dans les atteintes cutanéo-muqueuses et articulaires. Attention à la tuberculose +++ .

46: 736-41) QuickTimeŒ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. . Rheumatology 2007.Anti-TNF (Sfikakis et al.

. Ajuster le traitement à la gravité.Principes du traitement (1)     Tenir compte que le pronostic de la MB s¶améliore avec le temps. même chez les patients sous immunosuppresseurs (recommandation des auteurs français). Obtenir l¶observance ++ La colchicine et l¶aspirine sont la base du traitement et doivent sauf exception être maintenus au long cours. mais ne pas retarder un traitement agressif si le pronostic vital ou fonctionnel est en jeu.

cyclophosphamide. colchicine. sauf lésion anévrysmale menaçant de rupture. Formes sévères (uvéites postérieures et angio. corticoïdes à petites doses. testiculaire. ou entéro-Behçet) : corticoïdes parfois en bolus. phlébites des MI) ou uvéites réfractaires : ciclosporine ou interféron. Thromboses profondes : anticoagulants au long cours. . articulaires.. neuro-. plus rarement MTX (neuro-Behçet).Principes du traitement (2)     Formes peu sévères (cutanées. anti-TNF. azathioprine. uvéite antérieure) : traitements locaux. Formes moyennement sévères (atteintes audiovestibulaires.

.67:1656-62) 1. Si le patient présente une baisse d¶AV > 2/10 et/ou une atteinte rétinienne (vascularite ou maculopathie) la ciclosporine A ou l¶infliximab doivent être associés aux corticoïdes et à l¶azathioprine (alternative = interferon E). 2.Les recommandations de l¶EULAR (Hatemi et al. Ann Rheum Dis 2008. Tous les patients avec une atteinte du segment postérieur de l¶ il doivent être placés sous corticothérapie générale et azathioprine.

Il n¶y a pas non plus d¶évidence solide pour l¶utilisation des anticoagulants. cyclophosphamide. 4. Ann Rheum Dis 2008.Les recommandations de l¶EULAR (Hatemi et al. pour les anévrysmes pulmonaires ou artériels sont recommandés corticoïdes et cyclophosphamide. Il n¶y a pas d¶évidence sur le traitement des atteintes des gros vaisseaux. Pour les thromboses veineuses sont utilisables les immunosuppresseurs (azathioprine. des antiagrégants et des fibrinolytiques dans les thromboses et lésions veineuses ou artérielles (?!).67:1656-62) 3. ciclosporine) . .

. Il n¶y a pas d¶évidence pour le traitement des manifestations intestinales de la MB.67:1656-62) 5. les corticoïdes. les anti-TNF. l¶azathioprine. Ann Rheum Dis 2008.Les recommandations de l¶EULAR (Hatemi et al. et le thalidomide avant la chirurgie. Peuvent être utilisés la sulfasalazine. 6. sauf urgence. La colchicine permet le contrôle des arthrites dans la majorité des cas.

.67:1656-62) 7. 8. l¶azathioprine. Il n¶y a pas de données contrôlées susceptibles de guider le traitement du neuro-Behçet. le méthotrexate et les anti-TNF. l¶interferon E.Les recommandations de l¶EULAR (Hatemi et al. les corticoïdes sont recommandés. Pour les thromboses veineuses cérébrales. Ann Rheum Dis 2008. La ciclosporine A est contre-indiquée (sauf indication formelle pour l¶uvéite) chez les patients ayant une atteinte du SNC. le cyclophosphamide. Pour l¶atteinte parenchymateuse sont utilisables les corticoïdes.

Les recommandations de l¶EULAR (Hatemi et al. il est recommandé d¶utiliser des traitements topiques*.67:1656-62) 9. En première ligne pour l¶aphtose et les lésions acnéiformes. l¶interferon et les anti-TNF doivent être discutés dans les cas sévères. La décision de traiter les manifestations cutanéomuqueuses dépend de leur sévérité perçue par le patient et le médecin. * « colchicine is widely used without any solid proof of its efficacy except in erythema nodosa and genital ulcers in women » . L¶azathioprine. Ann Rheum Dis 2008. La colchicine est le traitement de l¶érythème noueux.

67:1656-62. Hatemi et al.87:1175-83.Références  Basiques : ± ± ± Sakane et al. Aouba A. Br J Ophthalmol 2003.55:239-46.  Disponibles en ligne : ± ± . Wechsler et al. Rev Prat 2005.58:533-40. New Engl J Med 1999.341:1284-91. Ann Rheum Dis 2008. Verity et al. Rev Prat 2008.

Merci de votre attention .