Antineoplsicos

O cncer uma doena gentica

Vrus, agentes fsicos ou qumicos Amplificao gnica Mutaes pontuais Translocaes cromossmicas

Clula Normal

Alteraes na expresso de determinados genes, resultando na perda ou ganho de funo

Clula Tumoral

Caractersticas da clula tumoral

Mutao no gene HER-2 Mutao em genes supressores de tumor Ex. TP53
Evaso da apoptose

Autosuficincia em fatores de crescimento

Perda de inibio por contato

Insensibilidade a sinais de parada de crescimento

Angiognese

Invaso e metstase

Secreo de metaloproteas e de matrix

Potencial de replicao ilimitado

Telomerase ativada

Princpios gerais da ao de quimioterpicos citotxicos

Os agentes citotxicos atuam nas clulas em diviso O tumor no homogneo O tumor slido divide-se em compartimentos Apenas a parte mais externa (5%) do tumor est em diviso

Compartimentos dos tumores slidos

Clulas em diviso Clulas quiescentes

Clulas que no so capazes de dividir

Efeitos colaterais gerais dos agentes citotxicos

Toxicidade da medula ssea Cicatrizao deficiente de feridas Alopecia Leso do epitlio gastrointestinal Depresso do crescimento em crianas Esterilidade Teratogenicidade Nusea e vmito Em alguns casos leso renal

Frmacos utilizados na quimioterapia do cncer

Podem ser divididos em 3 categorias: Agentes citotxicos: alquilantes e compostos correlatos antimetablicos e derivados de vegetais (alcalides da vinca, taxanos e campotecinas) Hormnios Agentes diversos

Agentes citotxicos
Agentes alquilantes e compostos correlatos

Mecanismo de ao Grupos alquil (grupamento altamente nucleoflico) Ligaes covalentes com o DNA Agentes bifucional (ligaes intra e entre cadeias) Interfere na transcrio e replicao

Agentes alquilantes e compostos correlatos

Efeito principal na fase S do ciclo celular induzindo apoptose Efeitos colaterais gerais: Depresso da gametognese (homens), aumento do risco de leucemia no lifoctica aguda e outras neoplasias.

Cisplatina

Mecanismo de ao (filme) Revolucionou o tratamento de tumores slidos Baixa mielotoxicidade Uso teraputico: tumores de testculo, carcinoma de ovrio, bexiga e osteosarcomas Adm por i.v. lenta 100 mg/m2 1 x a cada 4 semanas Altamente nefrotxica devendo ser adm com esquemas de hidratao e diurese Efeitos adversos: nusea, vmitos, neuropatias perifricas, perda auditivas na faixa de alta-freqnica e reaes anafilticas Caboplatina e dacarbazina so derivados da cisplatina com efeitos adversos menos pronunciados

Mostardas nitrogenadas

Gs mostarda (1 guerra mundial) Formula bsica R-N-bis-(2-cloroetil)

Mecamismo de ao
1 Ciclisao

Liao com o N Guanina

2 Ciclisao

Liao cruzada com resduos de guanina

Ciclofosfamida

o agente alquilante mais utilizado Efeito pronunciado sobre linfcitos (efeito imunossupressor) Bem absorvida por via oral Metabolizada no fgado pelo citocromo P450 em seu metablito ativio (4-hidroxiciclofosfamida) Concentrao mxima no sangue em 1 hora e meia vida de 7 horas Excretada na urina

Ciclofosfamida

Uso teraputico: Linfomas e leucemias crmicas (dose diria de 100 mg/m2 durante 14 dias), cncer de mama e linfomas (500 mg/m2 a cada 3 a 4 semanas), mieloma, carcinoma de pulmo, crvix e ovrio, neuroblastomas e retinoblastomas Efeitos adversos: nusea, vmito, mielossupresso, alopecia, cistite hemorrgica (5% a 10%)

Clorambucil

Absorvido por v.o. Meia vida plasmtica de 1,5 horas e totalmente metabolizado Uso teraputico: Leucemia linfoctica crnica e macroglobulinemia primria 0,1 mg/Kg v.o. por 3 a 6 semanas Efeitos adversos: comprometimento da medula ssea por uso prolongado, desconforto gastrointestinal, azospermia, fibrose pulmonar, dermatite e hepatoxicidade

Nitrosurias

Lipossolveis, portanto atravessam a barreira hemotoenceflica Lomustina, Semustina, Carmustina e Estreptozotocina

Lomustina e Semustina

Adm v.o. 130 mg/m2 dose nica a cada 6 semanas para lomustina 200 mg/m2 dose nica a cada 6 semanas para semustina Metabolizada totalmente, com meia vida de 16 a 48 horas Uso teraputico: gliomas maligno, doena de Hodgkin e outros linfomas, carcinoma de mama, carcinoma de clulas escamosas, melanoma mltiplo. Efeitos adversos: reduo do tamanho do rim, nusea e vmito, mielossupresso

Antimetablitos

Interferem na sntese de nucleotdeos de purina e do timidilato So essenciais para a sntese do DNA Atuam na diidrofolato redutase

Metotrexato

Tem mais afinidade pela DHFR que o folato Adm v.o. e rapidamente absorvido 25 mg/m2 Altas doses devem ser adm por i.v. Tem baixa lipossolubilidade e no atravessa a barreira hematoenceflica Tem meia vida de 2 a 3 horas 90% excretado em 48 horas Uso teraputico: Leucemia linfoblstica aguda em crianas, carcinomas de mama, cabea e pescoo, ovrio e bexiga

Metotrexato

Resistncia Diminuio do transporte na membrana plasmtica Diminuio da enzima Baixa afinidade da enzima pela droga Efeito adversos: mielossupresso, pode gerar hemorragia no trato gastrointestinal ou infeces, alopecia, dermatite, nefrotoxicidade e teratognese

Anlogos de Pirimidina

Fluoracil, Citarabina e Gentarabina Fluoracil Forma um nucleotdeo fraudulento que interage com a timidilato sintetase no convertido em timidilato Inibe a sntese de DNA, mas no de RNA e protenas

Fluoracil

Adm via parenteral Degradao metablica em muitos tecidos inclusive no fgado Meia i.v.a de 10 a 20 minutos 5% a 10% excretado na urina em 24 horas Uso teraputico: resposta parcial em 10% a 20% nos pacientes com carcinoma metasttico de mama e gastrointestinal. Tratamento de carcinoma de ovrio, crvix, bexiga, prstata, pncreas e orofaringe

Citarabina (citosina arabinosdeo)

um anlogo ao nucleotdeo natural incorporada ao DNA e RNA Ao citotxica consiste em inibir a DNA polimerase, principalmente o reparo do DNA

Citarabina

Citarabina

pouco absorvida por via oral, somente 20% Meia vida de 2,5 horas Quando adm por via intratecal tem meia vida de 3,4 horas Menos de 10% excretado na urina dentro de 12 a 24 horas Uso teraputico: o mais importante antimetablito utilizado no tratamento da leucemia mielide. pode ser utilizado em combinao com outras drogas no tratamento da leucemia no Hodgkin

Anlogos da Purina

Fludarabina; Pentostatina; Cladribina; Mercaptopurina (azatioprina); Tioguanina.

Fludarabina

Age inibindo a DNA polimerase, DNA primase e DNA ligase, mas no incorporada ao DNA ou RNA Adm i.v. Meia vida de 10 horas Excretada na urina Uso teraputico: Doena linfoproliferativa indolente, leucemia, linfomas de clula B refratrios. Efeito adversos: mielossupresso, nusea, vmito, febre, resfriado, anorexia, fraqueza, neurotoxicidade. Combinao com pentostatina gera toxicidade pulmonar fatal

Pentostatina

Age inibindo a adenosina desaminase gerando um acmulo de adenosina intracelular na sntese com bloqueio da sntese de DNA Adm por i.v. nica dose de 4 mg/m2 Meia vida de 5,7 horas Eliminada por excreo renal Uso teraputico: Leucemia de clulas pilosas, leucemia linfoctica crnica e linfoma de clulas T Efeitos adversos: Mielossupresso, efeitos gastrointestinais, funo anormal do fgado e infeces recorrentes

Tioguanina

um anlogo da base purnica guanina, cujo mecanismo de ao a sua incorporao nas molculas de DNA e RNA interferindo na biossntese de cidos nuclicos Tem absoro incompleta e erratica depois da adm oral. metabolizada em 2-amino-6-metilpurina Excretada na urina na forma de 6hidroxitioguanina Uso teraputico: Leucemia granuloctica aguda adm em combinao com a citarabina Efeito adverso: mielossupresso, efeitos gastrointestinais, hepatotoxicidade

Antraciclinas

Liga-se ao DNA inibindo a sntese do DNA e RNA Atua sobre a DNA topoisomerase II

Doxirrubicina

Amplamente utilizada Adm IV, meia vida de 30 horas, sofre metabolismo heptico e excretado na bile Uso teraputico: leucemia linfoctica aguda e leucemia mielognica aguda Efeito adverso: Leso cardaca cumulativa, resultando em disritmia e insuficincia cardaca Epirrubicina tem menor toxicidade cardaca Mitoxantrona: cadiotoxicidade e mielossupresso

Bleomicinas

So antibiticos glicoproticos que degradam DNA prformado Quela ons Fe ferroso resultando na oxidao do Fe e produo de radicais de oxignio Eficaz em G2 e na mitose

Bleomicinas

Adm por i.v. ou diretamente na bexiga, depois de i.v. encontrada na pele e no pulmo, meia vida de 3 horas e sofre excreo renal Uso teraputico: tumor de bexiga, tumor de clulas germinativas, testculo e ovrio, carcinoma do trato urogenital

Derivados Vegetais

Alacalides da vinca Taxanos (Paclitaxel e docalatel) Campontencias

Alcalides da vinca

Vincristina, vimblastina, vindesina e vinorelbina Ligam-se a tubulina inibindo sua polimerizao em microtubos impendindo a formao do fuso mittico em clulas em diviso

Alcalides da vinca

Adm por i.v. e metabolizados no fgado e excretado na bile (5% na urina) Meia vida de 20 horas Uso teraputico: leucemia e doena de Hodgkin Efeitos adversos: relativamente toxicos, mielossupresso leve, parestesias (alteraes sensoriais), anormalidades neuromusculares

Etoposida

Extrado da raiz da mandioca Pode inibir a funo mitocondrial e o transporte de nucleotdeos, alm da topoisomerase II Adm por v.o. 50% de absoro, meia vida de 6 a 8 horas e excretada na urina Cuidado deve ser tomado com pacientes com problemas renais Uso teraputico: Cncer de testculo, carcinoma de pulmo, leucemia linfoblstica aguda Efeito adverso: Nusea, vmito, mielossupresso, alopcia

Taxanos

Derivados da casca do Teixo Paclitaxel e docelatel

Taxanos

Adm por IV com 3 a 34 horas de infuso a cada 3 semanas Metabolizados no fgado pelo Citocromo P450, meia vida de 0,2 a 20 horas Excreo renal Uso teraputico: metstase de cncer de ovrio e mama Efeito adverso: mielossupresso e neurotoxicidade culmulativa

Hormnios

Hormnios e seus antagonistas so utilizados em tumores sensveis a eles Glicocorticides para leucemia e linfomas Estrgenos (fosfestrol tumores de prstata andrgeno-dependente) Cncer de mama para o recrutamento de clulas em repouso Tumores endometriais e tumores renais megesterol e medroxiprogesterona

Hormnios

Anlogos dos hormnios de liberao das gonadotropinas Goserelina em cncer de mama avanado em mulheres pr-menopausicas

Antagonistas hormonais

Tamoxifeno Bloqueia o receptor de estrgeno Adm por v.o. e bem absori.v.do Estvel por 4 a 6 semanas metabolizado em ndesmetiltamoxifem e 4hidroxidotamoxifen ambos ativ.o.s Meia vida de 7 dias So excretados nas fezes Uso teraputico: tumor de mama Estrgeno positivos

Tamoxifeno

Efeito adversos: Nusea, vmito, intolerncia gastrointestinal. Ondas de calor. Leucopenia, trombocitopenia, sangramento vaginal, fenmenos tromboemblicos. Aumento de triglicerdeos e transaminases. Hipercalcemia. Prurido vulvar. Depresso, tontura, cefalia, distrbios i.v.suais (alteraes corneanas, catarata e retinopatia).

Antiandrgenos

Flutamida e ciproterona em cncer de prstata Inibidores da sntese de hormnios suprarenais Cncer de mama em mulheres psmenopausicas Formestrano, trilostano e aminoglutetimida so inibidores da sntese de hormnios

Agentes diversos
Mediadores da resposta biolgica

Agentes que intensificam a resposta imunolgica INF- e IL-2 Tretinona indutor de diferenciao de clulas leucmicas

Anticorpos monoclonais
Anticorpos contra antgenos expressos em clulas cancerosas Ligam-se a receptores de membrana Alguns so humanizados Ativa o sistema imune e as clulas so mortas pelo sistema complemento ou clulas NK

Rituxumabe

Liga-se ao CD20 de clulas B Induz lise mediada pelo complemento e apoptose Adm por i.v., meia vida de 3 dias e aumenta a cada adm Uso teraputico: Linfoma de clulas B Efeitos adversos: hipotenso, calafrios, febre na 1 adm, reao de hipersensibilidade, alguns casos liberao de citocinas fatal

Trastuzumabe / Herceptina

Liga-se ao Her-2/neu ou ErbB2 Receptor membro da famlia do EGF Induz inibidores do ciclo celular p21 e p27 25% do pacientes com cncer de mama

Estratgias futuras para a quimioterapia do cncer

Anticorpos monoclonais para outros alvos Inibidores de tirosina-quinase de clulas tumorais Inibidor de telomerase Inibir a angiognese (endostatina e talidomida) Inibir as metaloproteases RNA de interfernicia Terapia gnica