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Farmacogentica

Antonielle Vieira Monclaro 07/44263 Fabiana Freire Mendes de Oliveira 07/32222 Rassa Allan Santos Domingues 07/37445

Como um frmaco atua

Maioria: interao com protenas carregadoras, transportadoras ou enzimas de metabolizao.


Protenas:

determinam a absoro, distribuio, excreo, a chegada ao stio de ao e a resposta farmacolgica.

Resposta de Frmacos

Resposta a determinados frmacos varia em cada indivduo.


Eficcia Reaes

adversas Interaes medicamentosas Segurana Toxicidade do frmaco

Resposta de Frmacos

Influenciadas por diversos fatores:


Ambientais Estado

de sade Caracterstica gentica

Depende dos genes que codificam as


protenas alvo ou enzimas metabolizadoras.

Problemas dos frmacos atuais

Prescrio baseada:
Diagnstico Efeitos

adversos Algumas informaes do paciente

No baseada em diferenas individuais


relacionadas a fatores genticos.

Dados

Estados Unidos: 2 milhes e hospitalizaes e 100.000 mortes por ano por causa de Reaes Adversas a Medicamentos (RAMs). 4% de medicamentos retirados do mercado devido a RAMs. 1/3 obtm benefcios de medicamentos prescritos.

Dados

25% a 80% - taxa de eficcia. 20% de falha nas terapias mais efetivas.

30% a 40% de pessoas que tomam antidepressivos no respondem adequadamente ao tratamento inicial.

Surgimento da Farmacogentica

Primeiros relatos farmacogenticos documentados durante a 2 Guerra Mundial.

Resposta de frmacos influenciada pela gentica. Busca por uma maior individualizao teraputica para melhor eficcia.

O que Farmacogentica
rea da farmacologia clnica que estuda as bases genticas das variaes individuais nas respostas a tratamentos farmacolgicos.

Farmacogentica X Farmacogenmica

Farmacogenmica = farmacogentica + genmica + biotecnologia.


Estudo

do genoma humano com o objetivo de identificar genes individuais relevantes na susceptibilidade a doenas e a atuao dos frmacos, assim como a descoberta de novos alvos teraputicos.

Polimorfismos genticos

99% do genoma humano idntico entre todos os indivduos.

Diferenas no genoma humano.


Polimorfismo X Mutaes.

Polimorfismos genticos

Freqncia de 1% ou superior. Variaes comuns nas seqncias de nucleotdeos. Delees, mutaes, substituies de base nica (SNP - 90%) ou variaes no nmero de seqncias repetidas.

Polimorfismos genticos

3 milhes de polimorfismos. Podem afetar a seqncia de aminocidos da protena e alterar a funo da mesma. Podem alterar a expresso e/ou a atividade de stios de ligao de medicamentos.

Polimorfismos que afetam o metabolismo de medicamentos

Medicamentos convertidos em metablitos mais solveis facilitam sua excreo.

Pode converter pr-frmacos em compostos teraputicos ativos ou mesmo formar metablitos txicos.

Polimorfismos que afetam o metabolismo de medicamentos

Metabolizadores lentos: deficincia no metabolismo RAMs, toxicidade e diminuio da eficcia com doses padro. Metabolizadores intermedirios (rpidos): metaboliza frmacos com eficincia. Metabolizadores rpidos (ultra-rpidos): super expresso da enzima A dose padro pode ser insuficiente ou resultar em efeitos txicos.

Polimorfismos que afetam o metabolismo de medicamentos

Genes que codificam enzimas que participam do metabolismo podem afetar as reaes de Fase I e Fase II.
Fase I: oxidao, reduo e hidrlise. Fase II: reaes de conjugao acetilao, glucoronidao, sulfatao e metilao.

Fase I

Enzimas do citocromo p450 (CIP): responsveis pelo metabolismo oxidativo de grande nmero de compostos exgenos e endgenos relacionados.
Mais de 30 famlias CIP metabolizadoras de frmacos em humanos e todas possuem variaes genticas.

Enzima P450 Enzima P450 CIP1A2 CIP2C9

Exemplos de reaes adversas associadas a alelos variantes das enzimas P450 Antipsicticos dicinesia tardia Varfarina hemorragia; Fenitona toxicidade heptica; Tolbutamina hipoglicemia

CIP2C19
CIP2D6

Diazepam sedao prolongada


Metoprolol taquicardia; Nortriptilina confuso mental; Opiides dependncia Epidofolotoxinas leucemia

CIP3A4

Fase I

CIP2D6 - multiplicidade desse gene:


Diferentes

fentipos de metabolizao de frmacos como a morfina. Resposta teraputica inadequada a alguns frmacos metabolismo ultra-rpido.

Diidropirimidina desidrogenase: metaboliza fluorouracil e pirimidinas endgenas.

Fase II

Enzimas relacionadas nesse processo: Nacetiltransferase, tipurina Smetiltransferase (TPMT) e catecol Ometiltransferase. Existem 2 genes N-acetiltransferase em humanos: NAT1 e NAT2.

Fase II

Acetiltransferase importante no metabolismo de diversos frmacos.

NAT2: polimorfismo responsvel pela variabilidade no metabolismo da isoniazida diferenas tnicas envolvidas.
Ioniazida:

eliminao depende da acetilao que envolve acetil Co-A e N-acetiltransferase.

Fase II
Tiopurinas:

antimetablicos purnicos usados como imunossupressores.

TPMT: tiopurina S-acetiltransferase Smetilao catalizada.


Pouca atividade: pacientes podem ser tratados com frmacos tiopurnicos em pequenas doses. Muita atividade: a eficcia de tiopurnicos reduzida rapidamente metabolizados.

Fase II

Acetilao lenta: efeitos txicos relacionados acumulao dos frmacos.


Fentipo acetilador lento ou rpido controlado por um nico gene recessivo associado a uma baixa atividade da acetiltransferase.

Enzimas metabolizadoras

Frequncia do Frmacos fentipo variante metabolizados responsvel pelo metabolismo lento

Efeito do polimorfismo

N52% entre Isoniazida acetiltransferase 2 americanos Hidralazina brancos Procainamida 17% de japoneses

Aumento do efeito

Tipurina Smetiltransferase

~1 em 300 brancos ~1 em 2500 asiticos


~25% dos brancos

Mercaptopurina Azatiopurina

Aumento do efeito (toxicidade)

Catecol Ometiltransferase

Levodopta

Aumento do efeito

POLIMORFISMOS GENTICOS QUE AFETAM TRASPORTADORES DE MEDICAMENTOS

Transportadores ativos
Presentes na membrana celular. Importam e exportam compostos endgenos, mantendo a homeostase celular. Localizados nas clulas intestinais e hepticas e no epitlio renal.

Transportadores ativos na membrana celular


Responsveis pela absoro, biodisponibilidade e eliminao de vrios medicamentos. Polimorfismo gnico: pode alterar a expresso ou conformao dos transportadores afetando a afinidade do mesmo pelo substrato, podendo alterar a absoro e eliminao de medicamentos.

Polimorfismo nos transportadores


A glicoprotena-P (GpP) transportadora de vrios medicamentos. GpP produto do gene ABC1. Foram identificados, 28 variantes genticos desse gene. Variantes SNP: nos exons 21(G2677T) e 26(C3435T) afetam a expresso e a funo do transportador.

Polimorfismo nos transportadores

Homozigose do polimorfismo C3435T no exon 26 exibem diferena na expresso da GpP no duodeno, placenta, leuccitos perifricos e rins.

Polimorfismo nos transportadores

Polimorfismo nos exons 21 e 26 tm sido associados com diferena de 25 a 35% na biodisponibilidade e na depurao renal da digoxina, um medicamento para insuficincia cardaca.

Polimorfismo nos transportadores

Inibidores de protease utilizados no tratamento do HIV so substratos da GpP. Existe uma relao entre o perfil gentico e o aumento de CD4 nos pacientes HIV positivos.

Polimorfismo nos transportadores

Por exemplo, um estudo mostrou que aps 6 meses de tratamento do HIV com inibidores de protease, os pacientes responderam de forma diferente conforme o gentipo para o polimorfismo do exon 26 da ABC1.

Polimorfismo nos transportadores

Pacientes com gentipo 3435TT: das clulas CD4 da carga viral Comparado a indivduos portadores do gentipo 3435TC e 3435CC.

POLIMORFISMOS GENTICOS QUE AFETAM RECEPTORES

Polimorfismo que afetam receptores


Os genes que codificam os receptores tambm apresentam polimorfismo que podem alterar a funo e a expresso dessas molculas em relao s respostas medicamentosas. Exemplos: Canais de sdio SCN1 Receptores adrenrgicos 2

Polimorfismo que afetam receptores


Canais de sdio SCN1 Polimorfismo em ntrons destes canais podem alterar o receptor e esto relacionados com diferentes respostas carbamazepina, um anti-convulsivante usado em pacientes epilticos.

Polimorfismo que afetam receptores


Receptores adrenrgicos 2:

Estes receptores interagem com catecolaminas endgenas e vrios medicamentos.

Polimorfismo que afetam receptores


Receptores adrenrgicos 2:
Duas substituies de base nica (SNPs) no gene do receptor que resultam na alterao de aminocidos: Arg Gli cdon 16 Gln Glu cdon 27 Alteraes comuns na populao.

Polimorfismo que afetam receptores adrenrgicos 2


Pacientes homozigotos: Para o 16Arg apresentam maior dessensibilizao dos receptores 2 aps infuso contnua de isoproterenol.

Para o cdon 16Arg e 27Gly sofreram redues na venodilatao aps 90 min de infuso do medicamento. 16Gli e 27Gln no apresentaram tais respostas.

Polimorfismo que afetam receptores adrenrgicos 2

Polimorfismo Arg/Gli no cdon 16: modula a resposta ao albuterol (um broncodilatador agonista de receptores 2-adrenrgicos) em pacientes asmticos.

MTODOS DE ESTUDOS DE POLIMOFIRSMOS GENTICOS

Mtodos de estudos de polimorfismo gentico

A deteco direta de mutaes e polimorfismo gentico em SNPs realizada por mtodos que permitem a identificao da seqncia de DNA alterada.

Mtodos de estudos de polimorfismo gentico

Polimorfismo de tamanhos de fragmentos de restrio (RFLP). Amplificao Alelo OligonucleotideoEspecfica (PCR-ASO). Arranjo de DNA. PCR em tempo real.

Polimorfismo de tamanhos de fragmentos de restrio (RFLP)

RFLP utiliza enzimas de restrio para deteco de mutaes e polimorfismos. Enzimas de restrio reconhecem stios especficos na seqncia do DNA que clivada quando o stio est presente gerando fragmentos de diferentes tamanhos que so separados e analisados por eletroforese.

Polimorfismo de tamanhos de fragmentos de restrio (RFLP)

Southern Blot Fragmentos de DNA separados por eletroforese em gel de agarose so transferidos a uma membrana de nylon e hibridizados com sondas marcadas que contm seqncias complementares ao loco gnico. Fragmentos hibridizados identificados por autorradiografia ou outro sistema de deteco.

A FARMACOGENTICA EM DOENAS

A farmacogentica em doenas

Os trs tipos de genes que mais apresentam polimorfismo: - Genes que codificam protenas envolvidas na farmacocintica; - Genes que codificam protenas envolvidas na farmacodinmica; - Genes que codificam protenas envolvidas no desenvolvimento direto da doena;

FARMACOGENTICA EM DOENAS NEUROLGICAS

Farmacogentica em doenas neurolgicas

Epilepsia: alterao na atividade eltrica do crebro; Muitas drogas epilticas so ineficientes. Vrias classes de protenas transportadoras so alvo da farmacogentica;

Farmacogentica em doenas neurolgicas

Protenas transportadoras de solutos (SLC): - cido Valprico;


Protenas ATP-binding (ABC); Insuficincia de ativao metablica;

Farmacogentica em doenas neurolgicas

Alzheimer: doena degenerativa do crebro caracterizada por uma perda das faculdades cognitivas superiores;

Farmacogentica em doenas neurolgicas

Sua ocorrncia eleva-se exponencialmente com a idade avanada; Os medicamentos que costumam ser usados so os inibidores de acetilcolinesterase;

PSICOFARMACOGENTICA

Psicofarmacogentica
Atualmente apresenta uma evoluo em medicamentos eficazes e na reduo de efeitos colaterais e adversos; Um grande avano: uso clnico de chip; Antidepressivos e Antipsicticos so alvos da psicofarmacogentica;

Psicofarmacogentica
Antidepressivos: usados para tratamentos de transtornos depressivos; Dosagem da droga vai depender da velocidade de metabolizao do indivduo; Variao do tamanho do alelo relacionado ao transportador de serotonina apresenta respostas diferentes;

Psicofarmacogentica
Antipsicticos: usados para tratamento de psicoses; Polimorfismo estudado: Neuroepilticos tpicos Neuroepilticos atpicos Problema: disponibilidade de pacientes com amostras fenotipicamente comparveis;

FARMACOGENTICA CARDIOVASCULAR

Farmacogentica cardiovascular

Enzimas CYP3A4 e CYP2D6 mais importantes no metabolismo de drogas utilizadas para tratamentos cardiovasculares;

Farmacogentica cardiovascular

Varfarina: poderoso anticoagulante. A enzima metabolizadora possui duas variaes allicas;

Beta-bloqueadores: eles so metabolizados pela enzima CYP2D6;

Farmacogentica cardiovascular
Nveis elevados de colesterol, especialmente o LDL, constituem os principais alvos de tratamento para controle de doenas cardiovasculares; Estatinas: drogas inibidoras de HMG Ca redutase, relacionada com a sntese do colesterol endgeno; Na inibio, h diminuio dos nveis de LDL;

Farmacogentica cardiovascular

Hipertenso arterial: caracterizada pelo aumento da presso arterial; Diurticos: atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluio da urina. - Polimorfismo: gene codificante de protena que regula reabsoro de sdio; Beta-bloqueadores: tm capacidade de antagonizar os receptores beta da noradrenalina; - Polimorfismo: Arg389 nos genes que codificam os receptores beta;

Farmacogentica cardiovascular
Inibidores de enzimas conversoras de angiotensina: converte angiotensina I em angiotensina II; Polimorfismo: insero/deleo no ntron 16. Aparentemente, no modula efeitos significativos;

FARMACOGENTICA NO TRATAMENTO DE DIABETE MELITO

FARMACOGENTICA NO TRATAMENTO DE DIABETE MELITO

A diabete melito uma doena caracterizada por deficincia a insulina, levando a complicaes severas; Diabete tipo 1: insuficincia absoluta de insulina; Diabete tipo 2: deficincia na secreo de insulina;

FARMACOGENTICA NO TRATAMENTO DE DIABETE MELITO

Polimorfismo na diabete tipo 1: Envolvido com genes do complexo dos antgenos leucocitrios humanos, que representam de 40 a 60% da susceptibilidade gentica; Polimorfismo na diabete tipo 2: Os determinantes monognicos so conhecidos, diferentemente dos determinantes polignicos;

PERSPECTIVAS FUTURAS E CONSIDERAES FINAIS

PERSPECTIVAS FUTURAS E CONSIDERAES FINAIS

A caracterizao de genes e suas influncias um processo bastante complexo;

HapMap consrcio internacional que pretende desvendar todos os polimorfismos humanos: www.hapmap.org

PERSPECTIVAS FUTURAS E CONSIDERAES FINAIS

Maior desafio a ser vencido: os marcadores genticos; A farmacogentica uma possibilidade extremamente eficiente para desenvolvimento de novos medicamentos; Mas porm, h um grande problema. Questes ticas relacionadas com questes econmicas e sociais.

FIM!