CLASE PRACTICA # 1 :

“ MUTACIONES “.

Regulación de la expresión génica :

Todos los seres vivientes deben poseer un mecanismo capaz de responder favorablemente
a los cambios que se originan en el medio ambiente y que pueden lograr dañarlos.

En 1961 , y después de casi 20 años de trabajo Francois Jacob y Jacques Mondd , del
Instituto Pasteur de París , propusieron un modelo para explicar el mecanismo
molecular por el cual se lleva a cabo la inducción de la síntesis proteica .
En el ADN bacteriano se distinguen varios sectores desde el punto de vista funcional :

1- Sectores que codifican la síntesis de polipéptidos específicos y que se nombran :

genes estructurales o cistron.

2- Sector que controla o regula la expresión de los cistrones y recibe el nombre

de : Operador.

Como el operador no codifica ningún polipéptido ni tampoco un ARN , no

se trata de un gen y para referirse a el se utiliza decir el locus ( sitio) operador.

 3- El tercer sector lo constituye el promotor , que como se sabe es el sector al

cual se une la ARN polimerasa , siendo el segmento inicial del operón donde

va a iniciarse la síntesis del ARNm.

4- Sector que codifica la síntesis de una proteína especifica , cuya actividad

determina el funcionamiento de los cistrones , que recibe el nombre de gen

regulador y la proteína que en el esta codificada recibe el nombre de

proteína represora o sencillamente represor.

 El funcionamiento del modelo consiste en lo siguiente :

Como resultado de la expresión del gen regulador , se obtiene una proteína represora ,
esta proteína es de tipo alosterica y bajo determinadas circunstancias metabólicas
adopta una conformación tridimensional tal que le permite unirse al operador ,
con lo que se produce una obstaculización para el paso de la ARN polimerasa ADN
dependiente , y por consiguiente se producirá la detención del proceso de síntesis
del ARNm y lógicamente no podrán obtenerse las proteínas codificadas en los genes
estructurales.

Este mecanismo explica tanto la inducción como la represión enzimática .

 a) Inducción enzimática :

Es el mecanismo mediante el cual la presencia de un metabolito , denominado

inductor y que habitualmente es el metabolito inicial de una vía catabólica , determina
que se produzca un aumento de la concentración intracelular de las enzimas que
participan de esa vía.

Al encontrarse ausente el inductor la proteína represora adopta una conformación

tridimensional que le permite unirse al operador e impedir la trascripción ,por lo
que al no obtenerse el ARNm , tampoco se obtendrán las proteínas codificadas
en el operón .

Si se incorpora a la célula el inductor , el mismo se une al represor por un sitio especifico,

lo que determina que se produzca un cambio conformacional con el operador , por lo
que el operón queda libre y se sintetizara el ARNm y por consiguiente el mismo llegara al
ribosoma donde se obtendrán las enzimas codificadas por los genes estructurales .
Como se aprecia lo que se ha producido no es precisamente una activación de la
síntesis proteica , sino una desrepresión de la misma , lo cual justifica la afirmación
de que el mecanismo para la regulación de este proceso es realmente el de la represión .

El resultado de la inducción enzimática es la obtención de las enzimas catabólicas que

actuaran sobre el inductor. Por ello se producirá la degradación del mismo , lo que
conlleva a su gradual disminución intracelular hasta llegar a su total desaparición .

Cuando desaparece totalmente el inductor , las condiciones son idénticas al momento

inicial , por lo que el represor puede volver a detener la trascripción .
 b) Represión Enzimática :

Es el mecanismo mediante el cual la presencia de un metabolito denominado

correpresor y que habitualmente es el metabolito final de una vía anabólica , determina
que se produzca una disminución de la concentración intracelular de las enzimas que
participan en esa vía.
Como se ve , es exactamente lo contrario al postulado para la inducción enzimática .

En efecto , como quiera que se trata de vías anabólicas , que permiten obtener
compuestos necesarios para la célula , cuando el correpresor esta ausente , la proteína
represora codificada por el gen regulador tiene una conformación tal que no puede
unirse al gen operador , por lo que la ARN polimerasa dependiente del ADN puede
recorrer todo el operón y efectuar la trascripción .

Luego el ARNm obtenido podrá a su vez llegar al ribosoma y se obtendrán las

enzimas biosinteticas.
La acción de estas enzimas va a determinar que la célula obtenga al correpresor ,
que al parecer en concentraciones adecuadas , se unirá con el represor por un sitio
especifico de este ultimo , lo cual determina un cambio conformacional de la proteína
represora que hace que ahora , este complejo represor-correpresor sea capaz de
unirse con el operador que impide la trascripción y la subsiguiente síntesis proteica.

Las enzimas que no son ni represibles ni inducibles y por lo tanto su concentración

celular es prácticamente constante a lo largo de todo el ciclo celular reciben el nombre
de enzimas constitutivas . El hecho de que su concentración intracelular no varíe con
el tiempo es un índice de que su síntesis se produce continuamente .

En estos casos la trascripción es ininterrumpida ,pues como sabemos la vida media

de los ARNm es muy corta .
 MUTACIÓN:

Se define como mutación a todo cambio repentino y hereditario en el material genético o sea
el ADN.

El proceso evolutivo ha dado lugar a una estructura genética que es la mas adecuada al entorno
en que se desenvuelve el individuo , y cualquier desequilibrio de tal balance iría en detrimento
de su estado

Aunque las mutaciones pueden aparecer tanto en las secuencias codificantes como en las
no codificantes , solo las primeras tienen consecuencias fenotípicas claras , es decir que
pueden asociarse con enfermedades hereditarias .

Una mutación de una célula somática no se transmite a la descendencia , mientras que si ocurre
en el tejido gonadal o en los gametos ,si puede ser transmitida a las generaciones venideras.
 Las mutaciones se dividen en dos grandes grupos:

Aquellas que comprenden Mutuaciones

alteraciones groseras en la Puntuales.
estructura de los cromosomas.

En las mutuaciones puntuales se encuentran afectada una o pocas bases del material genético
( ADN). Pueden ser de tres tipos:

1- Cambio de una base por otra en la secuencia de pares de bases en el ADN.

2- Perdida de una o varias bases.
3- Adición de una o varias bases.
Todos estos cambios determinan la aparición de formas distintas o alelos que se diferencian
del original en mayor o menor grado, de acuerdo con la base o las bases que han sido
alteradas.

El ejemplo mas conocido es el de la Anemia por hematíes falciformes o depranocitemia

Esta enfermedad produce un tipo de hemoglobina que se produce por una sustitución de una
base , guanina , por adenina en el triplete de bases numero 6 , que codifica normalmente
al aminoácido glutámico , para que al producirse la sustitución nucleotidica codifique entonces
el aminoácido valina.

Esta simple sustitución en el nivel de ADN determina un cambio aminoacidico en el nivel

de la cadena polipeptidica beta.
La molécula de hemoglobina , que normalmente esta constituida por dos cadenas alfa y dos
cadenas beta , queda entonces formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta S .

La sustitución aminoacidica en la hemoglobina determina cambios en las propiedades

físico-químicas de la molécula, donde la HB S es , con respecto a la HB normal, menos
soluble cuando la presión parcial de O2 disminuye ; además , presenta en un campo
eléctrico diferencia en la movilidad , pues migra menos hacia el polo positivo.
 De acuerdo a su origen , las mutaciones pueden ser:

Mutaciones Espontáneas Mutaciones Inducidas

Las mutaciones espontáneas proporcionan la materia prima de que dispone la naturaleza

para llevar a cabo la evolución.
Constituyen la arcilla sobre la que la selección , en colaboración con otros factores, moldea
la constitución genética de las especies..

Estos cambios mutacionales surgidos bajo condiciones ambientales ordinarias , en el desarrollo

de los organismos se corresponden con mutaciones espontáneas , porque los factores
causantes son desconocidos.
 La proporcion en que se presenta una mutación espontanea se calcula:

( No. de genes mutados en un locus ):

Total de genes considerados en la muestra

Esta es la frecuencia de mutación y puede calcularse para algunos genes ,

aunque en el mejor de los casos el resultado es una aproximación.
 En la practica se ha observado que cada gen tiene una determinada frecuencia de mutación ;
esto puede deberse a que algunos genes muten con frecuencia mucho mayores que otros.

También un factor que puede alterar la frecuencia de mutación es la mutación

retrograda , es decir , un gen mutante puede aparentemente revertir al estado normal .

Las mutaciones inducidas son aquellas que ocurren por la acción de determinado agente
externo. En estas se conoce la causa que los origina y por tanto pueden ser provocadas
.
Estos agentes pueden actuar en el ADN que no se esta duplicando o solamente en el periodo
de síntesis del ADN.
 MUTUACIONES PUNTUALES:

Se pueden considerar de dos clases principales de acuerdo con su forma de transmisión:

1- Mutaciones fijas o estables. ( Se transmiten inalteradas).

2- Mutaciones dinámicas o inestables.( Alteraciones que se transmiten en las

familias y permiten explicar algunos modelos de herencia inusuales).
 1- Mutaciones fijas o estables:
( De acuerdo con las alteraciones moleculares en el ADN).

Sustituciones Deleciones Inserciones

- Reemplazamiento de un - Implica la perdida -Implica la adición

nucleótido simple por otro. de uno o mas nucleótidos. de uno o mas
nucleótidos en un
gen.
-Son las mas frecuentes. – Si sucede en secuencias
codificantes e implica uno, - También puede
-Si la sustitución implica al dos o mas nucleótidos, interrumpir la
mismo tipo de nucleótidos, provocara una interrupción fase de lectura si
es decir , una pirimidina por de la fase de lectura. tiene lugar en
otra pirimidina ( C por T) o una secuencia
viceversa , o una purina por codificante.
otra purina ( A por G ) entonces
se habla de Transición.
- La sustitución de una pirimidina
por una purina o viceversa se
denomina Transversion.

- Las transiciones son mas

frecuentes que las transversiones.
 2- Mutaciones dinamicas o inestables:

Consiste en secuencias de repeticiones de tripletes, que en las personas afectadas, aparecen en

un mayor numero de copias cuando se comparan con la población general.

El incremento en el numero de copias de las secuencias de repeticiones de tripletes ,

amplificación o expansión de tripletes , se ha identificado como la base mutacional de cierto
numero de alteraciones genéticas de genes simples que incluye:

- La enfermedad de Huntington.
- Retraso Mental del X frágil.
- Distrofia Miotonica.
El mecanismo por el cual ocurre la amplificación o expansión de secuencias de tripletes
repetidos no esta claro por el momento.

Los tripletes se repiten por debajo de una cierta extensión para cada alteración y se transmiten
fielmente tanto en la mitosis como en la meiosis. Por encima de un cierto numero de
repeticiones para cada alteración , se hacen inestables y generalmente se transmitirán con un
incremento o una disminución en el numero de tripletes repetidos.

El cambio desigual entre cromátidas hermanas es uno de los mecanismos posibles para generar
una expansión de una repetición de tripletes. Otro es la rotura de dos hebras simples dentro de
una secuencia repetida , con el deslizamiento del ADN entre los puntos de escisión.

La expansión de tripletes generalmente tiene lugar en cierto numero de generaciones dentro de

una familia , permitiendo explicar algunos modelos de herencia poco habituales.
 EFECTOS ESTRUCTURALES DE LAS MUTACIONES:

Las mutaciones también pueden subdividirse en dos grupos fundamentales de acuerdo con el
efecto que tienen sobre la secuencia polipeptidica de la proteina que codifican siendo:

Mutaciones Sinónimas Mutaciones no sinónimas:

o Silentes:

Cuando la mutación no Cuando la mutación conduce a una

altera el producto
polipeptídica del gen.
Una sustitución de un par
de bases simple , particularmente
si ocurre en la tercera posición de
un codon , a menudo dara como
resultado un triplete que codifica
el mismo aminoácido.
En este caso no habrá alteraciones
en las propiedades de la proteína
resultante debido a la degeneración
del código genético.
alteración del polipéptido que se
codifica.
Ocurren con menor frecuencia.
La alteración de la secuencia de
aminoácidos del producto proteico
de un gen es probable que de como
resultado una alteracion funcional
que generalmente se asocia con una
enfermedad o letalidad , lo cual
conlleva a una desventaja selectiva.
 Las mutaciones no sinónimas pueden tener lugar de uno de los tres modos siguientes:

1- Con sentido erróneo:

Una sustitución de un par de bases simple puede dar lugar a la codificación de un aminoácido
diferente y a la síntesis de una proteina alterada.
Las mutaciones de pares de bases simple puede conducir a cambios cualitativos mas que a
cambios cuantitativos en la función de una proteína , de tal forma que retiene su actividad funcional
( es decir su actividad enzimática).
Si la mutación codifica un aminoácido químicamente diferente , la estructura de la proteína
se vera sustancialmente cambiada , esto se considera como una sustitución no conservativa y
puede conducir a una reducción sustancial , o incluso a una perdida completa de la actividad
biológica.

Muchas de las mutaciones de la hemoglobina , se incluyen en este tipo de mutaciones.

Algunas sustituciones de pares de bases simples, aunque dan lugar a la sustitución por un
aminoácido diferente , si es químicamente similar a menudo no tendrán un efecto funcional.
Estas se denominan mutaciones conservativas.
 2- Ganancia de función:

Implican estrictamente el desarrollo de nuevas funciones para el gen . No obstante estas

mutaciones raramente conducen a niveles mayores de expresión del gen , cuya actividad se
ve aumentada.

Un ejemplo lo constituye la variante de la enzima de los eritrocitos :

glucosa –6- fosfato deshidrogenasa.

Las mutaciones que alteran la especificidad temporal o espacial ( tisular) de la expresión de un

gen también se consideran mutaciones de ganancia de función.

Entre otros se pueden citar como ejemplos los reordenamientos cromosómicos vistos con
algunos tumores específicos.
 ¿QUÉ ALTERACIÓN PUEDE
EXPERIMENTAR UNA PROTEÍNA
PARA DETERMINAR UN CUADRO
CLÍNICO?

PERDIDA TOTAL O PARCIAL DE SU

FUNCIÓN
 CAUSAS QUE DAN LUGAR A LA
PERDIDA DE FUNCION

No se sintetiza la proteína.

Se sintetiza de manera alterada. No tiene los
requisítos para realizar su función.
Se sintetiza en menor cantidad del requerido para
realizar su función
¿CUÁLES SON LAS
CAUSAS A NIVEL
DEL GEN?
1.- Sustitución de un aminoácido por otro

CAT VAL

GAG GTT CCT AGT ACC CTT CTC GLU

LEU GLN GLY SER TRY GLU

ATT TERMINACION
DE CADENA
 2.- Deleción o Adición de bases
GAG GTT CCT AGT ACC CTT
LEU GLN GLY SER TRY GLU

PERDIDA DE UNA BASE

GAG GTT CC A GT A CC C TT

LEU GLN GLY HIS GLY

ADICION DE UNA BASE

GAG GTT CCT AGT ACC A

A CT T

LEU GLN GLY SER TRP CODON DE TERMINACION DE CADENA

3.-Deleción o Inserción de codones

GAG GTT AGT ACC CTT

LEU GLN SER TRY GLU

GAG GTT CCT CTT

CTT AGT ACC CTT

LEU GLN GLY GLU SER TRY GLU

 4.- Mutaciones en el sitio de ruptura
intron1 intron 2 exon 3
5’ exon 1 exon 2 3’

TRANSCRIPCION

5’ exon 1 exon 2 exon 3 3’ RNA m

TRADUCCION

PROTEINA
¿ DE QUE DEPENDE
QUE SE ALTERE O
NO LA FUNCION DE
LA PROTEINA?
 DEPENDE
FUNDAMENTALMENTE
 DEL SITIO DONDE OCURRA EL
CAMBIO
 DEL AMINOACIDO IMPLICADO
EN EL CAMBIO
 DEL TIPO DE MUTACION QUE
LO ORIGINE
 MUTAGENOS Y MUTAGENESIS:

Son agentes que se encuentran en el entorno y condicionan mutaciones espontáneas.

Entre ellos se distinguen:

1- Radiaciones Ionizantes:

Entre estas se encuentran: las ondas magnéticas de muy corta longitud de onda
( rayos X y rayos gamma) y las partículas de alta energía ( partículas beta y neutrones).

Los rayos X , los rayos gamma y los neutrones tienen un alto poder de penetración pero
las partículas alfa solo penetran tejidos blandos hasta una profundidad de una fracción de
milímetro y las partículas beta únicamente por encima de pocos milímetros.

La cantidad de radiación recibida por los tejidos irradiados a menudo se designa como la
dosis de radiación , que se mide en términos de dosis de radiación absorbida o rad.
Muchos efectos biológicos de las radiaciones ionizantes dependen del volumen de tejido expuesto,
en el hombre la irradiación de todo el cuerpo con una dosis de 300-500 rads generalmente resulta
fatal ,pero en el tratamiento de algunos tumores malignos se administran hasta 10.000 rads a un
pequeño volumen de tejido sin efectos serios.

La dosis de radiación se expresa en relación a la cantidad recibida por las gónadas ya que el
efecto de la radiación sobre las células germinales es mas importante que el efecto sobre las
células somáticas en lo que respecta a la transmisión de las mutaciones a la progenie futura.
La dosis gonadal de radiación a menudo se expresa como la cantidad recibida en 30 años, ya que
este es el tiempo que se estima que corresponde con la generación en humanos.

Las posibilidades de accidentes serios con los reactores nucleares , como los ocurridos en los
Estados Unidos en 1979 y en Chernobil en 1986 , siempre deben tenerse en cuenta.

Los experimentos realizados han demostrado que el numero de mutaciones producidas por la
irradiación es proporcional a la dosis ; a mayor dosis se produce un numero mayor de mutaciones.
Se piensa que no existe un nivel por debajo del cual la irradiación no tenga efecto , es decir
que incluso las dosis mas pequeñas de irradiación pueden originar mutaciones.

Los efectos genéticos de las mutaciones son también acumulativos de modo que cada vez
que una persona se expone a una radiación la dosis recibida debe añadirse a la cantidad de
radiación ya recibida.

2- Radiación Atómica:

Los efectos genéticos de las radiaciones ionizantes no son fáciles de evaluar porque no se
manifiestan en la generación que se expone a la radiación sino solo en las generaciones siguientes.
Si se produce una mutación dominante , entonces se manifestara en la siguiente generación ,
pero una mutación recesiva solo se manifestara si dos heterocigóticos con una mutación en el mismo
gen tienen un hijo.
 3- Radiación Medica:

Se han realizado estudios de detección de daños genéticos resultantes de la radiación ,

comparando la incidencia de abortos espontáneos , nacidos muertos y malformaciones
congénitas en la descendencia de los radiólogos pero las diferencias no han resultado
estadísticamente significativas.

4- Radiación Ocupacional:

Un estudio cuidadosamente controlado de padres que trabajan en una central nuclear ha

revelado un numero significativamente mayor de casos de leucemia entre sus hijos.
Tales resultados sugieren que la exposición a la radiación ionizante de algún modo conduce
a la leucemia , posiblemente induciendo mutaciones en las células germinales de los padres
.
En conclusión , los intentos de demostrar que la radiación causa daños genéticos en los seres
humanos no han sido muy convincentes. Esto no significa que la radiación no provoque
alteraciones genéticas .
Los experimentos efectuados con otros organismos han mostrado muy claramente que las
radiaciones ionizantes causan mutaciones , la mayoría de las cuales son peligrosas.

El peligro de las mutaciones inducidas en los humanos no es tanto en nosotros mismos como
en nuestros descendientes. No cabe duda de los peligros potenciales , somáticos y genéticos , que
se derivan de la exposición excesiva a las radiaciones ionizantes.

En el caso de la radiología medica , la dosis de radiación resultante de un procedimiento particular

tiene que ser considerada en contraposición al efecto beneficioso final que tiene sobre el paciente.
 MUTAGENOS QUÍMICOS Y FISICOS:

En la especie humana , los mutágenos químicos podrían , de hecho , ser mas importantes que
la radiación . Se ha demostrado que ciertos agentes químicos tales como el gas mostaza , el
formaldehído, o el benceno , algunos colorantes básicos , e incluso la cafeína son mutágenos en
animales

Muchas de estas sustancias mutagénicas se encuentran presentes en varios compuestos

químicos agrícolas , industriales y farmacéuticos de uso frecuente

Estos efectos mutagénicos en animales hace que parezca relevante ser tenido en cuenta en
humanos.
 Por ultimo no se puede dejar de mencionar a las llamadas mutaciones de novo:

En las enfermedades autosomicas dominantes , una persona afectada tiene habitualmente un

familiar afecto. En ocasiones , sin embargo, un carácter puede aparecer en un individuo de una
generación aunque ninguna persona de generaciones precedentes haya estado afecta .

Un ejemplo de ello es la acondroplasia , una forma de enanismo con extremidades cortas , en la

que los padres suelen tener una estatura normal
.
La aparición inesperada de una enfermedad que surge como resultado de un error en la transmisión
de un gen se denomina mutación de novo.

En ocasiones este tipo de mutaciones se deben a edad paterna avanzada, producto del gran numero
de divisiones mitóticas que sufren las células sexuales masculinas durante toda la vida
reproductiva.
 DIAGNOSTICO DE LAS MUTACIONES:

Los avances en el conocimiento del genoma humano están detectando la base molecular de
centenares de enfermedades genéticas monogenicas , en forma de mutuaciones puntuales ,
deleciones, amplificaciones de tripletes y otras.

Este conocimiento se esta aplicando en forma de pruebas genéticas ( análisis de ADN ) en

el diagnostico de esas afecciones.

Al 25 de Septiembre del 2000 , la base de datos de Genetests registraba 774 enfermedades

diagnosticables por análisis del ADN.

Estas pruebas genéticas pueden aplicarse a:

1- Individuos sintomáticos , para confirmación diagnostica.

2- Embarazos en riesgo genético para alguna de estas enfermedades.
3- Individuos asintomático , pero cuya historia familiar los pone en riesgo
de desarrollar una enfermedad genética en el futuro. ( Diagnostico Presintomatico).
Por otra parte se están detectando mutaciones genéticas que otorgan una susceptibilidad
individual o predisposición para contraer alguna enfermedad común del adulto de origen
multifactorial , como los canceres de mama , de próstata o colon , la arteriosclerosis coronaria ,
la hipertensión arterial , la epilepsia , la diabetes y muchas otras.

En el caso de mutaciones asociadas al desarrollo de ciertas enfermedades multifactoriales ,la

situación es mas compleja , pues no se trata de genes deterministicos sino que solamente son
predisponentes. En ultima instancia , la aparición de la enfermedad en personas “ predispuestas”
genéticamente va a depender probablemente mas de factores ambientales que de la
predisposición genética.

En conclusión las pruebas genéticas de ADN tienen una aplicación indiscutible en el diagnostico
de centenares de enfermedades debidas a genes deterministicos , incluyendo el diagnostico
prenatal.

En cambio son escasas aun las aplicaciones para la predicción de enfermedades por genes
deterministicos o predisponentes dado que la mayoría de estas dolencias no tienen aun
métodos de prevención o tratamiento de eficacia comprobada y que dependan del conocimiento
geonómico.
 CONSECUENCIAS DE LAS MUTACIONES :

Muchas de las mutaciones que se producen no repercuten sobre la actividad del

producto génico , es decir , la proteína . Así se conocen numerosas mutaciones
ocurridas en los genes de la hemoglobina que no producen ninguna alteración funcional
de la proteína y solo se descubren en estudios realizados a grandes poblaciones
con métodos que exploran determinada propiedad físico-química de la molécula ,
como su solubilidad , desplazamiento electroforetico y otros .

Este tipo de mutaciones reciben el nombre de silentes .

Durante la evolución se produjeron mutaciones que favorecían la adaptación de los

organismos al medio y garantizaban su supervivencia y a ese tipo le llaman
beneficiosas .

Cuando los organismos alcanzan un alto grado de adaptación al medio ,la mayoría
de las mutaciones que tienen efecto sobre la función del producto son de tipo dañino ,
aunque no puede descartarse la posibilidad de que se produzcan mutaciones que
puedan representar una ventaja para el organismo , pero para juzgarlas es necesario
el análisis en un largo periodo de tiempo.
Por otra parte , la localización de las mutaciones en el ADN no siempre trae

las mismas consecuencias , ya que como hemos visto hay sectores del mismo que

realizan diferentes funciones en los mecanismos de expresión de la información genética.

En estos sectores , existen secuencias criticas cuyas alteraciones pueden motivar

diferentes efectos .

Las mutaciones que se producen sobre la zona del operador afectan a todo el

operón , ya que aquel controla la expresión de este .

Estas mutaciones pueden tener dos efectos principales :

1- Que como consecuencia de la mutación el operador sea incapaz de

responder a la presencia del represor , funcionando siempre . En este caso

Las mutaciones que se producen en el promotor pueden conllevar a :

1- Que la mutación provoque un aumento de la afinidad de la ARN polimerasa

por el promotor , convirtiendo a este en un promotor fuerte.

2- Por el contrario que disminuya la afinidad y un promotor fuerte se

torne débil.

Si la mutación afecta al regulador :

1- Puede originarse un producto con una afinidad elevada por el ADN

del operador y el operón permanece silente .

2- Provocar una disminución de la afinidad y el operón se torna

prácticamente constitutivo.
En cualquiera de los tres casos analizados existen como siempre situaciones
intermedias , que contribuyen a la diversidad de los organismos vivientes .

Las mutaciones provocadas con interés experimental han constituido un

extraordinario instrumento de trabajo para bioquímicos y genetistas para el escla
recimiento de los mecanismos básicos de regulación de la expresión genética , en fin ,
para conocer el intrincado mecanismo de la vida celular.

El esclarecimiento de estos mecanismos ha permitido profundizar en el conocimiento

del origen de algunas enfermedades hereditarias y en el intento de establecer una
terapéutica que tienda a hacer mas llevadera la vida de las personas.
DISTROFIA
MUSCULAR
MIOTONICA
 QUE ES LA DISTROFIA
MUSCULAR MIOTONICA (MMD)
La distrofia muscular miotónica (MMD) es una forma de
distrofia muscular que afecta los músculos y muchos otros
órganos del cuerpo A menudo se le conoce simplemente como
distrofia miotónica o como mal de Steinert, por el médico que
describió originalmente en el 1909. Se le llama también por
su nombre en latín, dystrophia myotonica, por lo que a
menudo se le abrevia "DM".

La palabra miotónica es el adjetivo de la palabra miotonía,

que es la incapacidad de relajar voluntariamente los
músculos. El término distrofia muscular significa
degeneración muscular lenta y progresiva, con creciente
debilidad y deterioro (pérdida del volumen) de los músculos.
 CAUSAS DE LA MMD
Es una enfermedad sistémica que se
hereda con carácter autosómico
dominante a través de la madre, lo
que significa que sólo se necesita un
gen defectuoso para causar los
síntomas de la enfermedad. Por lo
tanto, si uno de los padres tiene la
enfermedad, cada hijo de esa persona
tendrá un 50 por ciento de
probabilidades de heredar el gen que
ocasiona la DMM
En 1992, con el apoyo de la MDA, tres equipos de científicos hicieron un
descubrimiento genético que marcó historia. Descubrieron que, en las
personas con MMD, hay un área de ADN del cromosoma 19 que es más
grande de lo que debería ser.

El área expandida de ADN está en un gene que lleva instrucciones para

una proteína conocida como quinasa proteínica de miotonina. El ADN
agrandado no está ubicado en la parte del gene "que trabaja" — la parte
que lleva instrucciones y les dice a las células que fabriquen quinasa
proteínica de miotonina. En lugar de eso, en la MMD el defecto genético
está en una parte de un gene llamada el ADN no traducido, que es un
área del ADN que no utiliza la célula para la fabricación de proteínas.

Tambien se descubrió que la sección agrandada del ADN en el

cromosoma 19 se ampliaba aun más al transmitirse de padre a hijo,
explicando asi, el fenómeno observado en la MMD, en el que los hijos se
ven afectados más gravemente por la enfermedad que sus padres. El
agrandamiento del ADN explica tambien por que hijos con la forma
congenita de la MMD pueden tener padres que tienen la forma adulta
menos severa.
 DI STROFI A MUSCULAR
MI OTONI CA EN ADULTOS
Cuando la MMD empieza a manifestarse en la adolescencia o en
la edad adulta, es a menudo un padecimiento que causa
discapacidad en un grado moderado y que progresa lentamente
Aunque muchas partes distintas del cuerpo pueden verse
afectadas por la MMD, la mayoría de las personas con la
enfermedad tienen sólo algunos de los siguientes síntomas

-En los musculos de las

extremidades: Los musculos distales
se hacen más pequeños, por lo que
las piernas y los antebrazos pueden
parecer más delgados que los
muslos y los brazos; no pueden
empuñar objetos con fuerza; se
debilitan los músculos que hacen
que los pies se eleven al caminar, de
manera que el pie se desploma.
 –En musculos respiratorios y de la garganta: La MMD
puede debilitar los músculos respiratorios, afectando las
funciones musculares y privando al cuerpo del oxígeno
necesario, es por esto, que muchas personas con MMD
casi siempre tienen sueño.

–Musculos de la cabeza, cuello y cabeza: La debilidad y

pérdida de volumen de estos músculos conducen a una
apariencia característica: los párpados pueden caerse
(lo que se llama ptosis), las sienes se ven hundidas y la
cara se ve larga y delgada La debilidad de los músculos
del cuello dificulta poder levantarse rápidamente o
levantar la cabeza. En los hombres, la calvicie temprana
en la parte frontal del cuero cabelludo es muy común

-Miotonia

-Problemas cardiacos: En la parte que

fija la frecuencia y ritmo cardíacos.
–Organos internos: muchos de los músculos involuntarios
que rodean a los órganos huecos pueden debilitarse y también
pueden tener miotonía. Estos incluyen los músculos del tracto
digestivo, el útero y los vasos sanguíneos.

–El Cerebro: En los adultos, la discapacidad mental es

menos común, pero a menudo se reporta una incapacidad
general de "dedicarse a algo", aplicarse al trabajo o a la vida
familiar, o concentrarse o entusiasmarse en una tarea.

–Ojos: Son comunes las cataratas. –Diabetes: la mayoría de

las personas con MMD no tienen diabetes grave, pero pueden
desarrollar un tipo leve, en donde, el cuerpo produce insulina,
pero, por algún motivo, la insulina no hace bien su trabajo.

–Anestesia: Se ha reportado una tasa inusualmente elevada

de complicaciones y fallecimientos relacionados con la
anestesia general, aun en personas con MMD leve.
 DISTROFIA MUSCULAR
CONGENITA
La forma más grave de la MMD es la congénita, cuando
nace un niño con MMD congénita, casi siempre se
descubre que la madre tiene MMD en adultos — aun
cuando sus síntomas sean tan leves que ni siquiera ella
sepa que tiene el trastorno.

Los bebés que nacen con MMD congénita tienen

músculos muy débiles y falta de tono muscular
(hipotonía). Se ven flojos, tienen problemas de
respiración y no succionan ni tragan bien.

Los niños con MMD congénita tienen debilidad facial

severa lo que ocasiona una falta de expresión facial y su
labio superior termina en punta. Los bebés con MMD
congénita a menudo nacen con pies deformes, o una
curvatura de los pies y parte baja de las piernas. Esta
anomalía requiere corrección quirúrgica para que el
niño pueda caminar.
*Retraso Mental: Los niños que nacen con MMD
congénita tienden a tener retraso mental, aunque
no siempre es el caso. Esto parece relacionarse
con el desarrollo anormal de ciertas partes del
cerebro, presumiblemente causado por
anomalías genéticas.

*Dificultades Auditivas y del Lenguaje: Los

músculos que se emplean al hablar
frecuentemente se ven afectados con la MMD
congénita. El oído también puede resultar
afectado.

*Problemas de la Vista: En la MMD, los

músculos de los ojos se ven afectados y pueden
hacer que los ojos no funcionen juntos; a este
problema se le llama estrabismo. En casos
severos, puede corregirse con cirugía. Las
cataratas, comunes en la MMD en adultos, no
son una característica de la MMD congénita
durante los primeros años de la infancia. Sin
embargo, los niños con MMD tienden a
desarrollarlas después.
 DIAGNOSTICO DE LA MMD
Los doctores que tienen experiencia con trastornos neuromusculares
descubren que es fácil diagnosticar la MMD. Por lo general, los
adolescentes y adultos con MMD tienen una cara alargada característica,
con sienes hundidas y, los hombres, calvicie temprana.

Muchas personas le hablan a su médico de dolores abdominales recurrentes

o estreñimiento. Si han tenido hijos, probablemente hayan tenido
complicaciones obstétricas y los niños podrían tener dificultades físicas y
mentales. Otros dicen que sus padres tuvieron problemas musculares.

Otras veces podrían no darse cuenta que tienen problemas para relajar sus
puños, pero otras dicen que han tenido problemas para soltar una pala,
desarmador u otro artefacto, especialmente en climas fríos.
 El doctor podría verificar si hay miotonía
golpeando ligeramente el área que se encuentra
justo debajo del pulgar con un martillo de caucho.
En la mayoría de las personas, la reacción es
mínima o nula. En las personas con miotonía, hay
una rápida contracción del músculo y tarda varios
segundos para relajarse.

Probablemente el médico desee hacer pruebas

eléctricas a los músculos y nervios utilizando
un examen llamado electromiograma (EMG).
O recurra a las tecnicas de ADN disponibles,
ya que, ;a prueba de ADN sólo requiere de una
muestra de sangre y, casi en todos los casos,
puede determinar si la familia tiene MMD
 TRATAMIENTO
En estos momentos, no hay un
tratamiento específico que "llegue a la
raíz" de la MMD. El tratamiento se
concentra en manejar los síntomas y
minimizar la discapacidad en la medida
de lo posible. Como en otras
enfermedades neuromusculares, en algún
momento el proceso mismo de la
enfermedad conduce a problemas serios
para movilizarse, al minar, disminuir y
provocar la perdida de la capacidad para
caminar, es por esto que se han creado
distintos tipos de aditamentos para
facilitar el movilizarse a personas en esta
situación: