SINDROAMELE LIMFOPROLIFERATIVE CRONICE

      

Leucemia limfatica cronica Leucemia prolimfocitara Leucemia cu celule paroase Limfoame maligne si boala Hodgkin Boala Waldenstrom Mielom Multiplu Alte gammopatii monoclonale

SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE

SINDROAME LIMFOPROLIFERATIVE

Acute: -LAM

Acute: -LAL

Cronice - PV - TE -_LGC - MMM

Cronice - LLC - HCL - LNH - BH - BW - MM

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: definitie

Boala monoclonala caracterizata de acumularea progresiva a unor limfocite incompetente din punct de vedere functional

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: epidemiologie 

 

Incidenta: 22 % din totalul leucemiilor in USA 17 000 cazuri noi / an Varsta: 2/3 din pac au peste 60 ani Sex: raport M:F = 1,7:1

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: originea celulara 

Limfocitul B CD5 pozitiv ~ 99 % din cazuri: - Limfocitul B “naiv”, pregerminativ – fara mutatii somatice - Limfocitul B de memorie, postgerminativ – cu mutatii somatice

Limfocit T < 1 % (??)

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: patogenie 

Limfocitul leucemic => Ly blocat in maturatie - citologic - monoclonalitate - nefunctional - deficit de apoptoza

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: patogenie  Patogenia bolii:

=> acumulare de Ly = infiltrare tisulara organomegalie insuficienta medulara => tulburari imune deficit imun autoimunitate

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tablou clinic 

Semne generale: - scadere in greutate - transpiratii - stari febrile Semne legate de : - sd anemic - sd infectios - sd hemoragipar

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tablou clinic  Ex obiectiv: - adenopatii

- splenomegalie - hepatomegalie alte manifestari: - cutanate - ORL..

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize paraclinice  Rx pulm  Eco abd  Tac abd

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize laborator  Hemograma

Examen medular: medulograma si biopsia osteomedulara  Imunofenotipare prin citometrie in flux  Electroforeza proteine serice si dozari Ig  Teste de autoimunitate: Test Coombs, Ac antiplachetari, FAN, FR…

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize laborator  Hemograma:

=> leucocitoza cu limfocitoza absoluta ( >5000/fl) => anemie prin – insuficienta medulara - hemoliza autoimuna - hipersplenism => trombocitopenie - insuficienta medulara - autoimuna - hipersplenism

Leucemia limfatica cronica – frotiu sange periferic

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize laborator  Examen medular: medulograma si biopsia

osteomedulara: => Limfocitoza peste 30%

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize laborator  Imunofenotipare prin citometrie in flux:

- CD 5 + - Antigene pan B: CD 19, CD 20, CD 23 - expresia pe suprafata a unui singur tip de lant usor kappa sau lambda

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: diagnostic

Criterii NCI (1996): - Hemograma: limfocitoza peste 5000 / fl celule limfoide atipice < 55 % - Maduva: limfocite peste 30 % - Imunofenotipare:- CD 5 + - Ag pan B: CD 19, CD 20, CD 23 - expresia pe suprafata a unui singur tip de lant usor kappa sau lambda

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: stadializare 

Stadializarea RAI Stadiul 0: limfocitoza Stadiul I: + adenopatii Stadiul II: +splenomegalie Stadiul III: Stadiul IV: + anemie + trombocitopenie

Sv > 10 ani Sv ~ 9 ani Sv ~ 7 ani Sv ~ 5 ani Sv ~ 5 ani

anemie < 11g ( prin insuficienta medulara ) trombocitopenie < 100 000 / fl

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: stadializare 

Stadializarea Binet Stadiul A: sub 3 arii ggl. Sv > 10 ani Stadiul B: peste 3 arii ggl. Sv ~ 7 ani Stadiul C: anemie / trombocitopenie Sv ~ 5ani

anemie < 11g ( prin insuficienta medulara ) trombocitopenie < 100 000 / fl

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: prognostic 

Stadializarea timpul de dedublare a adenopatiilor / cifrei de limfocite prezenta mutatiilor somatice = > boala stabila

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: evolutie  

10 % stabilitate indefinita 90 % evolutie stadiala: => 75 % fara modificare de clona => 15 % modificare de clona

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament 

1 / 3 din pacienti nu necesita niciodata tratament

 1 / 3 din pac. boala agresiva de la dg => necesita

tratament

1 / 3 din pac. prezinta boala progresiva => tratament in acest moment

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament 

Nu EXISTA vindecare Boala trebuie tratata numai cand devine agresiva : - clinic - cresterea Ly, anemie, trombocitopenie - fenomene autoimune

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament  

 

cortizon monochimioterapie: leukeran ciclofosfamida fludarabina polichimioterapie: CVP, CHOP Anticorpi monoclonali: - anti CD 20 - Mabthera - anti CD 52 – Campath – 1H Transplant medular

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament 

alte terapii: - splenectomia - leukafereza - Ig iv - radioterapia

LEUCEMIA PROLIMFOCITARA

LEUCEMIA PROLIMFOCITARA
 

 

Boala rara Clinic: splenomegalie tumorala adenomegalie Hemograma:limfocitoza importanta ~ 200 000 / fl frotiu - prolimfocite Imunofenotipare: fenotip B fenotip T Evolutie agresiva Tratament: CHOP Ac Mo

Leucemia cu celule paroase
( Hairy cell leukemia )

Leucemia cu celule paroase Definitie:  Epidemiologie: M > F ~ 52 ani ~ 2 % din SLPC  Patogenie: proliferare monoclonala a Ly B cu morfologie speciala

Leucemia cu celule paroase

Patogenie: => dislocare MO => insuficienta medulara => implicare splenica => splenomegalie hipersplenism

Leucemia cu celule paroase

Tablou clinic: - semne generale ale pancitopeniei - splenomegalie tumorala

Leucemia cu celule paroase: diagnostic Hemograma: - pancitopenie - prezenta celulelor specifice pe frotiu  Citochimie: Fosfataza acida tartrat rezistenta  Biopsia osteomedulara: Infiltrare difuza cu aspect “rarefiat”  Imunofenotipare: fenotip B – CD 19; CD 20: CD22;

CD 25

Fosfataza acida tartrat rezistenta

celule hairy

Leucemia cu celule paroase – biopsie osteomedulara

Leucemia cu celule paroase: tratament

splenectomie alfa- Interferon deoxicoformicin ( pentostatin ) 2- clorodeoxyadenosine

GAMAPATII MONOCLONALE

GAMAPATII MONOCLONALE: definitie

Boli clonale ale formelor terminale de Ly B care sintetizeaza Ig

GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic

Proliferare clonala plasmocitara sau limfoplasmocitara prezenta componentului monoclonal = Ig monoclonala (sau parte din Ig)

Mielom multiplu - maduva

GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic

Proliferare clonala plasmocitara sau limfoplasmocitara prezenta componentului monoclonal = Ig monoclonala (sau parte din Ig)

Ig G Ig A Ig M Ig D Ig E

Lant usor: kappa lambda Lant greu: gamma 1,2 ,3,4 alfa 1, 2 mu delta epsilon

GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic Identificarea componentului monoclonal: - electroforeza proteinelor serice - imunofixarea - imunodifuzie  Cuantificarea componentului monoclonal: - nefelometrie - imunodifuzie

Electroforeza proteinelor serice – aspect normal

Imunofixarea proteinelor serice – aspect normal

Electroforeza proteinelor serice – aspect policlonal

Electroforeza proteinelor serice – mielom multiplu Ig A

Imunofixarea proteinelor serice – mielom multiplu Ig A

GAMAPATII MONOCLONALE: clasificare

Gamapatii monoclonale independente: - MGUS 64 % - MM 18% - Boala Waldestrom 2% - amiloidoza primara 8% - boala lanturilor grele Boli asociate cu component monoclonal:

GAMAPATII MONOCLONALE: clasificare
 

Gamapatii monoclonale independente: Boli asociate cu component monoclonal: - proliferare maligna clonala – LLC 2 % - LNH 6 % - proliferare clonala controlata - boala aglutininelor la rece - infectii - boli hepatice - boli autoimune

Mielomul Multiplu
 

Definitie: Epidemiologie: 3- 4 cazuri noi / 100 000 / an M>F 50 – 60 ani

Mielomul Multiplu: patogenie

Proliferare tumorala plasmocitara => insuficienta MO => hipercalcemie Secretie de Ig monoclonale: => aderare de proteinele plasmatice => aderare de Er, L, Tb => depunere in organe => creste vascozitatea

Mielomul Multiplu: tablou clinic

  

sindrom de insuficienta medulara: - anemie - infectii - hemoragii sindrom dureros: - lize / fracturi - leziune neurologica Sindrom insuficienta renala: Sindromul de hipercalcemie Sindrom de hipervascozitate:

sindrom de insuficienta medulara:  sindrom dureros:  Sindrom insuficienta renala: - infiltratie mielomatoasa renala - depuneri de lant usor intratubular ( nefropatie prin cilindrii) = atrofie tubulara - depuneri de lant usor la nivelul glomerulului ( amiloidoza / boala de depozitie a lanturilor usoare (LCDD) - deshidratare, hiperuricemie, hipercalcemie, medicamente  Sindromul de hipercalcemie  Sindrom de hipervascozitate:

Mielomul Multiplu: tablou clinic

Mielomul Multiplu: tablou clinic
sindrom de insuficienta medulara:  sindrom dureros:  Sindrom insuficienta renala:  Sindromul de hipercalcemie:  Sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de vedere si auz, stari confuzionale, coma ex. FO; dilatari / strangulari vase retiniene

Mielomul Multiplu: laborator
        

Hemograma Medulograma Electroforeza proteinelor serice Detectia PBJ urinare ( imunodifuzie, nefelometrie) VSH calcemia vascozitatea serica Proteina C Reactiva Rx. schelet

Mielom multiplu - maduva

Mielomul Multiplu: diagnostic
=> Ig G 56 % => Ig A 24 % => Ig D 2 % => Ig E / M 1 % => micromolecular ( Bence- Jones ) 16 % => nesecretor 1 %

Electroforeza proteinelor serice – mielom multiplu Ig A

Imunofixarea proteinelor serice – mielom multiplu Ig A

Imunofixarea proteinelor serice – mielom multiplu Ig G

Imunofixarea proteinelor serice – mielom multiplu micromolecular

Fractura humerus - MM

Leziuni litice ulnare - MM

Leziuni litice craniu - MM

Mielomul Multiplu: criterii diagnostic

Criterii majore: I. Plasmocitom tisular II. Plasmocitoza medulara > 30 % III. Component monoclonal : Ig G > 3,5 g % Ig A > 2 g % PBJ > 1 g / 24 ore Criterii minore: a. plasmocitoza medulara intre 10- 30 % b. component monoclonal prezent dar mai mic c. leziuni osteolitice d. scaderea ig normale

Mielomul Multiplu: diagnostic

I + b; I + c; I+ d II +b; II + c; II + d III a+b+c;a+b+d

Mielomul Multiplu: tratament
adjuvant: - reechilibrare H-E - plasmafereza - agenti de remineralizare osoasa => bifosfonati ( bonefos, aredia, zometa) - substitutie ME, MT - tratament chirurgical  citoreductie: cure alkeran + prednison VAD allo / auto grefa  talidomida

Plasmocitomul solitar

Tumori plasmocitare izolate - osoase - extraosoase:

Tratament: - rezectie chirurgicala - RT

Gamapatia monoclonal de etiologie neprecizata ( MGUS)
   

Fara leziuni osoase component monoclonal < 3 g% stabil plasmocitoza medulara <10 % fara anemie, fara IR, fara hipercalcemie Nu necesita tratament

Boala Waldenstrom
Definitie:  Clinic: - sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de vedere si auz, stari confuzionale, coma ex. FO

- sindrom tumoral: adenopatii H -Splenomegalie

Boala Waldenstrom: diagnostic

Electroforeza si imunofixarea proteinelor serice - Ig M monoclonal Maduva: infiltrat limfoplasmocitar Absenta leziunilor osoase

Boala Waldenstrom: tratament

Plasmafereza citoreductie

AMILOIDOZA: Definitie
 Amiloidul este un termen generic pentru orice grup de substanţe proteice (diferite chimic) care au capacitatea de a agrega ca fibrile liniare cu structură secundară de tip beta –sheet .  Depozitele de amiloid pot fi găsite în diferite organe si ţesuturi în cantitaţi variate, determinând o largă diversitate de boli, cunoscute sub numele de amiloidoze.

AMILOIDOZA: Definitie
 Histologic aceste agregate proteice se colorează specific cu roşu de Congo si prezintă birefringenţa verde sub lumină polarizată.  Depozitare în spaţiul extracelular.

Modelul propus pentru structura tip beta sheet a fibrilelor de amiloid

AMILOIDOZA: CLASIFICARE
 AMILOIDOZA SISTEMICĂ : PRIMARĂ (AL AMILOIDOZĂ ): lantul usor de Ig REACTIVĂ (SECUNDARĂ): amiloidul seric A EREDITARĂ( FAMILIALĂ ): Transthyretin
Apolipoproteina A1 Gelsolin Fibrinogen Lizozim Cistatin C MICROGLOBULINA: Beta 2 microglobulina

BETA 2

 AMILOIDOZA LOCALIZATĂ :

AMILOIDOZA: CLASIFICARE
 AMILOIDOZA LOCALIZATĂ : EREDITARĂ: Asociata carcinomului medular tiroidian
Amiloidoza cutanata familiala Amiloidoza atriala izolata Boala Alzheimer familiala Dementa britanica familiala Dementa daneza familiala Hemoragia cerebrala ereditara (tip olandez) Sindromul Muckles- Welles

NON-EREDITARĂ:
- Amiloidoza insulelor Langerhans asociata DZ - Forme localizate de Amiloidoza Primara (AL- Amiloidoza)

AMILOIDOZA PRIMARA:

Precursorul proteic = lanturile usoare de imunoglobuline ( AL amiloidoza) Fibrilele de amiloid = regiunea variabila a lanturilor usoare Raport kappa / lambda = 1 / 2(in MM= 2 /1) Productia de lanturi usoare = plasmocitele din MO, splina, …

AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice

INCIDENTA: 8 cazuri noi / 1 milion de loc/an VARSTA MEDIANA: 62 ani

AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice
 

AFECTAREA RENALA: proteinurie progresiva => leziune tubulara => retentie azotata AFECTAREA CARDIACA: - aritmii - cardiomiopatie restrictiva - EKG – microvoltaj - ECO – ingrosarea septului iv, structura miocardica modificata (granular sparkling), dilatatie atriala, disfunctie diastolica, disfunctie ventriculara sistolica AFECTARE GASTRO- INTESTINALA: macroglosie, malabsortie, hepatosplenomegalie -

AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice

AFECTAREA NEUROLOGICA: - neuropatie senzitivo-motorie, afectarea SNV autonom, MANIFESTARI HEMORAGICE SINDROMUL DE TUNEL CARPIAN

AMILOIDOZA PRIMARA: DIAGNOSTIC
 Biopsia tisulara: H&E, CR, IH  Examenul medular  Studiul proteinelor serice si urinare  Examenul aspiratului din grasimea

abdominala  Determinarea structurii primare a fibrilelor de amiloid

AMILOIDOZA CARDIACA

Congo red staining,x100

H&E staining,x100

Immunohistochemical staining against KAPPA1,x100

Immunohistochemical staining negative control,x100

Analiza datelor clinice: Ex. cu lumina polarizata a preparatelor colorate cu roşu de Congo

AMILOIDOZA SISTEMICA- STRATEGIE TERAPEUTICA
 Chimioterapie:  Terapia de inhibare a amiloidogenezei si

stimulare a resorbtiei depozitelor de amiloid
 Terapia suportiva: