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EJE RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA PEPTIDO NATRIURETICO ATRIAL Y CEREBRAL

RICARDO JOSE LUNA DIAGO DAVID LEONARDO PRADA JOSE BADIDT RAAD JAIMES MIGUEL ALFONSO MENDEZ MONICA ANDRADE

RENINA – ANGIOTENSINA (HISTORIA)
• La renina fue descrita por primera vez en 1898 por Tiegerstedt y Bergman. • En 1934 Goldblatt y colaboradores demostraron hipertensión persistente en perros, mediante a constricción de las A. renales. • Braun Menendez y colaboradores (Argentina), y Page y Helmer, en 1940, informan que la renina actúa sobre el decapeptido “hipertensina”. • A mediados de 1950 se reconocen dos formas de angiotensina (AI, y AII; formado por la ECA).

RENINA – ANGIOTENSINA (HISTORIA)
• En 1958 Gross sugiere que el sistema renina angiotensina, esta implicado en la regulación de la aldosterona. • En 1970 se descubren inhibidores de la formación de angiotensina II (Inhibidores de la ECA) • Furakawa y col 1982, informan sobre algunos derivados del imidazil-5-acetico atenuaban la acción vasoconstrictora de la angiotensina II. • Durante 1988 y 1993 se encuentran antagonistas de los receptores de angiotensina II (Carini y Duncia), (timmermans).

El sistema renina-angiotensina II-aldosterona regula a largo plazo la presión arterial principalmente al controlar el volumen sanguíneo. Este sistema se activa como reacción a una disminución de la presión arterial renal.

RENINA - ANGIOTENSINA
Células yuxtaglomerula res Células Endoteliales y epitelio pulmonar Sangre

Hígado

Corteza adrenal y glándula suprarrenal

RENINA
• Se sintetiza RER, se empaqueta en el aparato de golgi, y se almacena en el citoplasma de las células mioepiteliales de el aparato yuxtaglomerular. Se crea una preproenzima de 406 residuos de aminoácidos (preprorrenina). Se transforma a pro-renina, por clivaje enzimático, por enzimas como: Colina, Calicreina, plasmina, cathepsina G, elastasa. Pasa a renina por medio de una proteasa aun sin describir. Se libera tanto renina como pro-renina a la circulación.

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Colina Calicreina Plasmina Cathepsina -G Elastasa

RECEPTORES DE RENINA
• Un receptor de renina ha sido clonado a partir de las células mesangiales y su significado funcional se empieza a aclarar. • Es un receptor transmembrana de único dominio, y que une a renina y a prorrenina. • El receptor se localiza en membranas de las células renales mesangiales y subendoteliales en la capa de las arterias coronarias y renales. • Conlleva a un efecto profibrosante.

RENINA
Los factores que estimulan la liberación de renina por las CYG, lo hacen a través de incrementar la formación de AMPc en estas. Este es el caso de la estimulación simpática, la disminución de la distensión de los baro receptores yuxtaglomerulares, la acción de mediadores locales como son la PGE2 y la prostaciclina, histamina, dopamina. Los factores que determinan inhibición de la liberación de renina, estimulan alguno de los 2 mecanismos intracelulares siguientes: la activación de la fosfolipasa C (PLC) con aumento del Ca2+ intracelular (AII, vasopresina y endotelina 1), o el incremento de GMPc, como es el caso del ON.

ACTIVACION E INHIBICION DE LA PRODUCCION RENINA

CONTROL DE LA SECRECION DE RENINA
Estimulan su producción: Estimulación simpática de los vasos renales, disminución de la perfusión del riñón, mecanismo baro receptor de la CYG, Mecanismo de la macula densa, PGE2, prostaciclina, dopamina, histamina.

ANGIOTENSINOGEN O
• Es una alfa-globulina sustrato de la Renina para dar como resultado la angiotensina I. • Es secretado en el hígado principalmente. • Es un decapeptido sin actividad fisiológica.

ANGIOTENSINA I Y III
• La angiotensina I tiene efectos similares a la Ang II, pero son mas débiles.

• La angiotensina III tiene efectos mas potentes que la Ang II, pero su vida media es muy corta.

ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (ECA)
• Carboxipeptidasa de 1278 a.a, que cataliza la conversión de Ang I en Ang II. Se encuentra en el pulmón, corazón y en el riñón, en el glomérulo. Además de su acción catalizadora, también inactiva las bradiquininas (vasodilatadores), encefalinas y el factor de liberación de hormona luteinizante,

Enzimas alternas de conversión de angiotensina I
Quimasa: serina proteinasa presente en las células cebadas humanas, más abundante en piel y tejido conjuntivo, donde puede escindir la angiotensina y estimular las glándulas mucosas CAGE: (enzima generadora de angiotensina sensible a quimostatina): enzima producida en el endotelio mas especifica pero con menos producción. tPA: ( activador tisular de plasminogeno ): es una serin proteasa que se encuentra en el endotelio vascular y esta involucrada en la descomposición de los coágulos sanguíneos.

RUTAS COMUNES Y ALTERNAS DE CONVERSION

ANGIOTENSINA II
• Polipeptido de la sangre que produce vasoconstricción, aumento de la presión arterial y liberación de aldosterona por la corteza suprarrenal. • Esta hormona resultante de la cascada S.R.A.A. tanto sistémica como local cumple importantes funciones sobre varios órganos de la economía.

ANGIOTENSINA II

AII

AT1++ AT2+

M. LISO ARTERIAL, CEREBRO, RIÑON, PULMONES, CORAZON

VASO CONSTRICCION ↑SEC. ALDOSTERONA ↑CRE. M. LISO ARTERIAL ACT. ALDOSTERONA SEC. ENDOTELINA TROMBOSIS, AG PLAQUETARIA FORMACION DE COLAGENO ↑CONTRACTILIDAD CARDIACA SNC ↑ SED, ↑ APETITO, HAD
*LOSARTAN *A-AII ACTUAN EN AT1

LIBERACION DE BK ACUMULACION DE ESFINGOLIPIDOS

↑ TEJIDO FETAL, ENDOTELIO RENAL ↓CEREBRO, GRANDULAS SUPRARRENALES, OVARIO, **INHIBE CRECIMIENTO (APOPTOSIS)** UTERO.

RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II
RECEPTOR TIPO UBICACION EFECTO

AT1

Proteína G Vascular, corazón Vasoconstricción, Activación del

y riñón

SNS, liberación de aldosterona, secreción de endotelina y vasopresina, agregación plaquetaria, contractilidad cardiaca.

AT2

Proteína Tejidos fetales, Estimulación del oxido nítrico, Gi Riñón (células vasodilatación, natriuresis e yuxtaglomerulares, inhibición de crecimiento celular. endotelio, túbulos).

VASO DILATACION BK(B2), ON, GMPc, PGE2, PROSTACICLINAS

ANGIOTENSIN AI

ANGIOTENSIN METALOPROTEINASA 805 AA A II

ANGIOTENSINA III

ANGIOTENSINA II

El mecanismo por el cual la AII provoca vasoconstricción y estimula el crecimiento de la pared de los vasos

La interacción de este péptido vasoactivo sobre estos receptores, desencadena la activación de la vía del fosfatidilinositol, la cual se bifurca después de la hidrólisis del fosfatidilinositol 4, 5 difosfato (PIP2), un lípido existente en la membrana, en la formación a partir de este, de 2 segundos mensajeros, el diacilglicerol (DAG) y el fosfoinositol trifosfato (IP3), cada uno de los cuales tiene mecanismos de acción diferentes en la célula, que ocasiona los incrementos del pH y de Ca++ intracelulares, respectivamente

MODULACION RESPUESTA INFLAMATORIA AII

AII actuando sobre el receptor AT1, luego de activar a la NAD(P)H oxidasa, induce la expresión de moléculas de adhesión por parte de la célula endotelial. En este caso el anión superóxido (O2.) generado por esta enzima actúa como señal celular activando al NFKB y el AP1. Estos factores de transcripción activan a su vez a las moléculas de superficie E-selectina, ICAM-1 y VCAM-1, las cuales se unen a los correspondientes ligandos del leucocito. Este mecanismo promueve el rodamiento, la adhesión y finalmente la penetración del leucocito al subendotelio. La AGII también actúa sobre el receptor AT1 de las plaquetas activando la interacción CD40L/CD40 lo que lleva a la adhesión plaquetaria sobre la superficie endotelial y posible liberación de mayor número de moléculas proinflamatorias

FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN EL SRAA
INHIBIDOR DE LA RENINA: **Aliskiren INHIBIDOR DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA: **Enalapril, Captopril, Quinapril, Perindopril, Ramipril, Benazepril… ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II O BLOQUEADOR AT1: **Losartán, Olmesartán, Valsartán, Telmisartán, Irbesartán… ANTAGONISTA DE LA ALDOSTERONA: **Espironolactona BLOQUEADOR DEL CANAL DE NA REGULADO POR LA ALDOSTERONA:

**Amilorida

BRADIQUININAS
SISTEMA CALICREÍNA-CININA

CININÓGENO CEPMCEPMR

CALIDINA

BRADIQUININAS
C50H73N15O11

FACT. COAGULACION FACT. INFLAMACION

CININOGENASA

arg - pro - pro - gly - phe - ser - pro phe - arg ECA 7-8 APP 1-2 CPN 8-9

B 1

DOLOR “HERIDAS”

B 2

INFLAMACION CONTROL PA COAGULACION PERMEABILIDA DV VASODILATACI ON ↑Ca Astrocitos

→Glutamato Contra. M liso No Vascular

INSTITUTO DE BIOLOGÍA DE SÃO PAULO

193 9

MAURICIO ROCHA WILSON TEIXEIRA GASTAO ROSENFELD SHOCK CIRCULATORIO Y MORDEDURA DE SERPIENTES

BRADIQUININAS EN PLASMA 1948 DE ANIMALES INYECTADOS CON VENENO DE BOTHROPS JARARACA

DESCUBRIERON

FACULTAD DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO –SP; SERGIO ENRRIQUE FERREIRA, DESCUBRIO FACTOR DE POTENCIACION DE BQ

ALDOSTERONA
La Aldosterona es un mineralocorticoide que se sintetiza a partir de el colesterol, en la pars glomerulosa de la glándula suprarrenal Ella es el eslabón final del sistema RAA y tiene receptores en los tejidos renal y del colon mediante los cuales regula la reabsorción de sodio y la secreción de potasio. La secreción de Aldosterona es promovida por los aumentos de las concentraciones plasmáticas de ANG II y de Potasio

RECEPTOR
• La Aldosterona se une a receptores de mineralocorticoides (RM)citoplasmáticos . Ellos han sido encontrados tanto en células endoteliales como musculares lisas, sintetizada y secretada localmente podría actuar de una forma paracrina y/o autocrina, dando lugar a que altas concentraciones locales de esta hormona ocupar una gran cuantía de RM vecinos. la expresión de los RM se encuentra aumentada en variadas situaciones patológicas tales como en el

RECEPTOR
• La aldosterona se une al receptor mineralocorticoide situado en las células principales del túbulo colector cortical (CCD) del nefrón distal aumentando la reabsorción de sodio a especificidad del receptor para aldosterona, en epitelio de transporte es conferida por la enzima 11bhidroxysteroid dehidrogenasa (11b- HSD) (19,20). Esta enzima convierte el cortisol a cortisona y la corticosterona a 11-deoxicorticosterona.

• una deficiencia o inhibición de esta enzima permite la unión de cortisol y corticosterona al receptor mineralocorticoide; estos glucocorticoides que circulan en concentraciones veces más alta que la aldosterona, actúan como potentes mineralocorticoides produciendo un aumento en la reabsorción de sodio, expansión del volumen intravascular e hipertension.

RECEPTOR Y EFECTOS
• La aldosterona ejerce sus efectos por medio de un receptor citosólico específico. El RM forma parte de la superfamilia de receptores nucleares y está compuesto por varios dominios funcionales entre los que se incluyen, el dominio N-terminal responsable principalmente de la activación/represión transcripcional, el dominio de unión al ADN altamente conservado y el dominio Cterminal de unión al ligando que pose la propiedad de reconocimiento de la hormona y de regular los procesos de

RECEPTOR Y EFECTOS
• Su activación, tras la unión con la hormona, genera un cambio conformacional que da lugar a la disociación de las proteínas del complejo, dimerización y translocación al núcleo celular.  El complejo hormona/receptor activado se une a los elementos respondedores a esteroides en el 5 UTR de los genes que responden a la

RECEPTOR Y SUS EFECTOS
Además, dicho complejo puede también actuar a través de un mecanismo denominado interferencia o sinergia de la transcripción, circunstancia en la que interactúa con otros factores de transcripción que, a su vez, tienen la propiedad de unirse directamente al ADN y activar o suprimir la actividad transcripcional. Este proceso permite, por su parte, modular la transcripción sin necesidad de una interacción directa entre el complejo hormona/receptor y el ADN.

Efectos tisulares la aldosterona
• La acción epitelial de la aldosterona consta de 2 fases, una precoz (1-6 h) Y otra tardía (>6 h), La fase precoz está mediada por cambios en la expresión génica que activan canales iónicos y proteínas de señal, globalmente denominadas proteínas inducidas por la aldosterona (AIP), estrechamente relacionadas con el transporte electrolítico. La fase tardía resulta tanto de efectos primarios como secundarios sobre la expresión génica.

EFECTOS RENALES Y CIRCULATORIOS
• Transporte de sodio y potasio a través de los túbulos renales y, en menor grado, el de iones de hidrógeno Su efecto principalmente en el riñón, específicamente es en el túbulo contorneado distal y en el ducto colector del nefròn.

EFECTOS RENALES
• Actuando sobre los (RM) de las células principales en el túbulo contorneado distal, que incrementan la permeabilidad en su membrana apical/luminal al potasio y al sodio y activa las bombas Na/k atpasa  basolaterales, estimulando la hidrólisis de ATP que conduce a la fosforilación de la bomba, lo cual provoca un cambio conformacional en esta proteína de membrana.

aldosterona

La forma fosforilada de la bomba tiene una afinidad baja por los iones Na+, por lo que los expulsa hacia el espacio extracelular que existe entre cada célula epitelial del túbulo. Esto conducirá a la reabsorción de dichos iones (y del agua que estos arrastran) hacia los capilares sanguíneos adyacentes, aumentando de esta forma la concentración de Na+ en la sangre. La aldosterona estimula la secreción de H+  por las células intercaladas en el ducto colector, regulando los niveles plasmáticos de bicarbonato (HCO3−) y su equilibrio ácido-base

PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS

Adolfo J. de Bold

Bioquímico Universidad Nacionel de Córdoba Phd en Patología de la U. de Queens en Kingston Director del Cardiovascular Endocrinology Lab - University of Ottawa Heart Institute Profesor de Patología y Medicina Molecular en la Universidad de Ottaw 1981. Infusión de Tejido Atrial en Ratas, Causándoles Natriuresis Copiosa Aislamiento y Clonación del Péptido Natriurético Atrial (b)

PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
Familia de Péptidos con Potente Actividad Natriurética, Diurética y Vasodilatadora.

PÉPTIDO NATRIURÉTICO ATRIAL

Pro-PNA 126 a.a :

98 a.a amino terminal 28 a.a carboxi terminal (PNA) 94 a.a amino terminal 32 a.a carboxi terminal =

En riñón: Urodilatina

Se halla en pequeña proporción en los ventrículos cardiacos del adulto. Y se puede hallar en mucha mayo proporción en los ventrículos del feto/neonato y en los ventrículos hipertrofiados

PÉPTIDO NATRIURÉTICO CEREBRAL

Pro-PNC 108 a.a: 76 a.a amino terminal 32 a.a carboxi terminal (PNC) Identificado inicialmente en el cerebro de cerdos. Presente en el cerebro humano, y en mucho mayor proporción, en el ventrículo cardiaco

PÉPTIDO NATRIURÉTICO DE TIPO C

Pro-NP Tipo C : Amino terminal 53 a.a carboxi terminal 22 a.a carboxi terminal (Contenida en el Péptido de 53 a.a)

RECEPTORES

BIBLIOGRAFÍA
• • • Eaton D., Pooler J.P. Vander`s Renal physiology. 7º edition. McGraw Hill. N.Y. . 2009.e-book en PDF. Capítulo 6-7. Eaton D., Pooler J.P. Fisiologia Renal de Vander. 6º ediciòn.. McGraw Hill. Mexico. 2006. 214 pàg. Jackson E.W . Renina y Angiotensina. En : Goodman & Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica. Capitulo 30. 11 ed. Mexico: McGraw Hill Interamericana. 2007. Levin E.R., Gardner D.G., Samson W.K. Natriuretic peptides. NJEM. 1998.339 (5): 321-327. Jackson E.W . Renina y Angiotensina. En : Goodman & Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica. Chapter 26. 12th ed. Mexico: McGraw Hill Interamericana. 2011. University of Ottawa Heart Institute. [Fecha de acceso: 12 de septiembre de 2011] Disponible en: http://www2.ottawaheart.ca/UOHI/bio/Adolfo_Bold.jsp

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BIBLIOGRAFÍA

• Fisiopatolología de la Hipertensión Arterial - Péptidos natriuréticos. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Maestría en Mecánica Vascular e Hipertensión Arterial. [Fecha de acceso: 12 de septiembre de 2011] Disponible en: http:// www.austral.edu.ar/biomedicas/pdf/070602_FISIOLOGIA_PRESION_ARTERIAL . • Natriuretic Peptides – A Review. P.O Collison. Bussines Briefing: European Cardiology.2005. [Fecha de acceso: 12 de septiembre de 2011] Disponible en: http://www.touchcardiology.com/files/article_pdfs/5281.pdf • Tapia, E . Avello, N. García, V. Linde, I. Llorente, E. Alvarez, F. NTproBNP: UTILIDAD CLÍNICA EN LA PATOLOGÍA CARDIACA. Servicio de Bioquímica Clínica Hospital Universitario Central de Asturias. Volumen I, número 2. Abril 2003.

BIBLIOGRAFÍA
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