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Aplasias de Médula Ósea

Anemia sideroblastica,
Síndrome mielodisplasico
Hemocromatosis
Porfirias

Dr. Héctor Ulman


Aplasias medulares

• Se caracterizan por pancitopenia,


• Con hipocelularidad de grado variable
• Sin infiltración neoplásica
• Sin síndrome mieloproliferativo
variedades

• Parciales o selectivas
• globales
• Adquirida o constitucional
Cuadro clínico
• Inicio es habitualmente insidioso
(Sin espleno ni adenomegalias)
La clínica de
• La anemia,
• Leucopenia [neutropenia]
(úlceras bucales y bacteriemias)
(Infecciones fúngicas orales y para-nasales)
• Trombocito-penia
(petequias, equimosis, gingivorragia,
epistaxis)
Exploraciones complementarias
• Detección de pancitopenia
• Linfocitos Nº normal
• Nº de plaquetas inferior a 50 mil
• Reticulocito-penia
• Anemia normocrómica y normocítica (Hb inferior a 80
g/L)
• Sideremia elevada
• (La saturación de la transferrina tiende a
hallarse elevada como resultado de las
transfusiones recibidas)
aspirado y biopsia de M. O.
Para excluir otros procesos que pueden cursar
con pancitopenia
• mielofibrosis
• tricoleucemia
• leucemias agudas
• metástasis
Aplasia medular adquirida

• O anemia aplásica,
• Cursa con pancitopenia asociada a
hipocelularidad de la médula ósea, la cual
está sustituida por grasa
Etiología
• agentes físicos (Radiaciones ionizantes)
• agentes Químicos (Benceno, toluol, xilol y algunos insecticidas)
• fármacos (Citostáticos, Cloranfenicol, fenilbutazona, indometacina,
,
ibuprofeno, sulindaco, Sales de oro, Neurolépticos hidantoínas y
carbamacepina, antidepresivos y tranquilizantes )
• Virus (parvovirus, herpesvirus, flavivirus y retrovirus )
• Directamente o a través de mecanismos inmunitarios
• 70 % idiopática
Patogenia
• 1) Lesión intrínseca de la célula
progenitora hematopoyética,
• 2) participación inmune en el desarrollo
y mantenimiento de las citopenias
• 3) alteración del microambiente de la
médula ósea.
(70% de las aplasias responden al
tratamiento inmunodepresor)
Pronóstico
• Muy graves, graves y moderadas
• La celularidad de la medula ósea debe ser
inferior al 25% o menor del 50%, con
menos del 30% de células hematopoyéticas
Trombocito-penia intensa refractaria a las
transfusiones constituyen un subgrupo con
especial mal pronóstico
Tratamiento Gral.
• Descubrir el agente causal
• Transfusiones de plaquetas
• Concentrados de hematíes cuando la cifra
de Hb sea inferior a 70 g/L
Tratamiento específico
• El TMO y el tratamiento inmunodepresor
son las únicas modalidades terapéuticas
capaces de regenerar la médula ósea
aplásica:
Alogénico
Singénico
Tratamiento inmuno-depresor
• La globulina antilinfocítica/antitimocítica
(ALG/ATG), la ciclosporina A (CSA) y los
glucocorticoides son los fármacos más
empleados
• La combinación de dos de ellos proporciona
índices de respuesta superiores a los
obtenidos con uno solo
Aplasias congénitas o
constitucionales
Anemia de Fanconi
• Trastorno poco frecuente, normalmente
congénito, caracterizado por anemia
aplásica en la infancia o al comienzo de la
vida adulta, anomalías óseas, fragmentación
de la cromatina y anomalías en el
desarrollo.
Clínica
• Trombocito-penia
• anemia y leucopenia
• Anomalías congénitas:
Baja estatura, pulgares anormales, microcefalia,
manchas cutáneas, hipo o hiperpigmentadas
Esqueléticas, renales, cardiovasculares y gonadales
• Facies característica con base nasal ancha,
epicanto y micrognatia
Parámetros Hematológicos
• Anemia macrocítica y la hemoglobina
fetal está aumentada
• Médula ósea es hipocelular y puede haber
signos displásicos
Otras aplasias
• Aplasia medular familiar sin malformaciones
(síndrome de Estren-Dameshek,)
• Disqueratosis congénita forma rara de displasia
ectodérmica.
=(hiperpigmentación reticulada distribuida en la
cara, nuca y hombros, uñas distróficas y
leucoplasia en mucosas)
=10% de los pacientes desarrollan leucemia aguda y
tumores sólidos en la tercera y cuarta décadas
Anemias sideroblasticas
• anemia crónica por: disminución de la
eritropoyesis y de la síntesis de
hemoglobina.
• hematíes contienen anillo peri-nuclear de
gránulos de hierro.
Variedades
• adquirida
• hereditaria
• primaria
• secundaria a otra enfermedad
Se integra en los síndromes mielodisplásicos
Médula ósea y Sangre Periferica
• sideroblastos en anillo,
• Aumento del Fe circulante
• Aumento de depósito
– Eritropoyesis ineficaz.
• anemia normocítica o ligeramente
macrocítica
• hematíes hipocrómicos o normocrómicos
Etiopatogenia
• Defecto en la síntesis del heme
(que impide la utilización del Fe mitocondrial para su
incorporación a la protoporfirina)
• Mutación en la enzima delta
aminolevulínico sintetasa
• Deleciones del DNA mitocondrial
• Carencia de fosfato de piridoxal
Anemias sideroblásticas
congénitas
• De herencia ligada al sexo
• Mutaciones del DNA mitocondrial:
síndrome de Pearson
• Anemias sideroblásticas de herencia
autosómica
Anemias sideroblásticas
adquiridas
• Por fármacos antagonistas del fosfato de
piridoxal (isoniacida, piracinamida y cicloserina)
• Cloranfenicol (por inhibición de varias proteínas
mitocondriales)

• Déficit de cobre
• Empleo abusivo de suplementos de cinc
• El Pb y El alcohol
• Embarazo
• Brote de un lupus eritematoso sistémico
• Tratamientos con progesterona
DD
• Talasemias,
• Anemias megaloblásticas,
• Infiltración de la médula ósea por linfoma,
mieloma, leucemias u otras neoplasias
sideroblastos anillados puede aparecer en
múltiples trastornos
Tratamiento
• Eliminar tóxicos
• Piridoxina (B6)a dosis farmacológicas (50
a 200 mg, o más)( con ácido fólico o no)
Posibilidad de hemosiderosis
postransfusional
Si la hemosiderosis, ya está
establecida, la quelación con
desferoxamina
Síndromes mielodisplásicos
• Grupo heterogéneo de enfermedades
hematopoyéticas clonales (primarios y adquiridos)

• Con presencia de alteraciones morfológicas


Funcionales de las células de las diferentes líneas
hematopoyéticas
• Grados variables de anemia
Leucopenia
Trombocito-penia
• Con una médula ósea normo o hipercelular
Cuadro clínico
• Consulta por los síntomas derivados de la anemia,
• Las infecciones
• manifestaciones hemorrágicas
• (Fenómenos autoinmunes como vasculitis, artritis o
anemia hemolítica o trombocito-penia.)
Hallazgos semiológicos
• Palidez, petequias o equimosis o signos de infección
• Adeno-megalias, hepatomegalia (25%) y esplenomegalia
(10%)
• Infiltración cutánea y la hipertrofia gingival
PRONOSTICO
Presentan supervivencia inferior a 2
años
Frecuentemente evolucionan a
leucemia aguda
Óbito por infecciones y hemorragia
derivadas de la insuficiencia medular
Laboratorio
• Hiper-uricemia
• Hiperbilirrubinemia
• LDH aumentada
• Hiper-gammaglobulinemia policlonal
• hipogammaglobulinemia (20%)
• gammapatía monoclonal (10%)
Sangre periférica
• Anemia en grado variable
• Leucopenia con neutropenia
• Leucocitosis con monocitosis
• Trombocito-penia
• Presencia de mielocitos y metamielocitos en
sangre
Anomalías morfológicas
• Hematíes (anisocitosis, poiquilocitosis,
esquistocitosis, punteado basófilo,
eritroblastos circulantes)
• Leucocitos (hipogranulación, vacuolización
citoplasmática, segmentación nuclear
anormal)
• Plaquetas (anisocitosis, plaquetas gigantes,
micromegacariocitos circulantes)
Punción M O
• Celularidad normal o aumentada, pero hasta en un
20% de los casos puede ser hipocelular
• Hiperplasia eritroide con diseritropoyesis marcada
• Hiperplasia mieloide (LMMC)
• Porcentaje medular de blastos puede estar
aumentado
• Distrombopoyesis (micromegacariocitos,
megacariocitos hiposegmentados, megacariocitos
con múltiples núcleos de pequeño tamaño)
• Sideroblastos en anillo (ARS)
Biopsia de médula ósea
• Permite reconocer la presencia de
agregados de células progenitoras mieloides
en situación central en lugar de
paratrabecular
• Reconocer los casos de SMD con
mielofibrosis.
Etiología
• SMD Por factores genéticos
Anemia de Fanconi
Síndrome de Bloom
Neurofibromatosis de von Recklinhausen
• SMD secundarios adquiridos
Por globulina antilinfocítica
radioterapia
agentes alquilantes
fármacos citotóxicos
factores ambientales
Patogenia
• Mutaciones del DNA nuclear o mitocondrial
• Anomalías inmunológicas
• Crecimiento a la clona aberrante
El aumento de la proliferación celular en presencia
de un alto índice de apoptosis explicaría la
hematopoyesis ineficaz
Posteriores agresiones sobre el genoma provocarían
en la célula displásica un aumento de la
proliferación y un descenso de la diferenciación
Transformación leucémica
En SMD secundarios existe una
estrecha relación entre la
anomalía cromosómica, el agente
causal y el cuadro clínico
El diagnóstico de SMD se basa en los
recuentos celulares sanguíneos, el
estudio cuidadoso de la morfología de la
sangre y de la médula ósea, en busca de
signos de mielodisplasia y de un
aumento de blastos, con el apoyo de la
tinción de hierro y del estudio
citogenético de la médula ósea. Una vez
establecido el diagnóstico de SMD
DD
• Carencias de ácido fólico
• vitamina B12
• Hierro
• anemia secundaria a enfermedad crónica,
• citopenias inmunes e infección por HIV
La mielodisplasia morfológica y las alteraciones
cromosómicas u otra evidencia de clonalidad
pueden permitir la distinción
• Entre aplasia medular moderada y SMD
hipoplásico
• Entre SMD con mielofibrosis y mielofibrosis
idiopática
Pronóstico
• Estables durante años
• Evolución a otro SMD de peor pronóstico
• Evolución a leucemia aguda del 35% a los
60 meses
Mayor es la proporción medular de blastos,
menor es la supervivencia y mayor el riesgo
de evolución a leucemia aguda
Agravantes
• 1) edad avanzada
• 2) sexo masculino
• 3) presencia de precursores mieloides inmaduros,
de eritroblastos y, en especial, de blastos en sangre
• 4) mayor grado de dishematopoyesis,
• 5) LDH aumentada,
• 6) fibrosis en la biopsia medular,
• 7) mutaciones de oncogenes
• 8) inmunofenotipo medular más inmaduro
• 9) patrón de crecimiento leucémico en los cultivos
in vitro de progenitores hematopoyéticos
Tratamiento
• Trasplante de progenitores hematopoyéticos
(TPH) de hermano HLA-idéntico tiene un
potencial curativo
• citarabina a bajas dosis
• 5-azacitidina, aclarubicina, idarubicina,
homoharringtonina, hexa-metilen-bisacetamida,
carboplatino y bajas dosis de melfalán
Los glucocorticoides están
contraindicados
• Nuevos: pentoxifilina, ciprofloxacino y
dexametasona, que interrumpe la vía de
señalización de la apoptosis mediada por TNF-a,
TGF-b e IL-1b, así como amifostina
Hemocromatosis
• enfermedad autosómica recesiva
• Caracterizada por incremento en la
absorción de hierro determinando el
depósito progresivo del mismo
• Provocando daño tisular y que puede llegar
a ser fatal si no se detecta a tiempo
variedades
• *Hemocromatosis Hereditaria
• Hemocromatosis juvenil (difiere
genéticamente, más grave)
*Asociación de diabetes, cirrosis y
pigmentación cutánea
Cuadro clínico
• 50 años (18 a 77).
• artropatía (**síntoma inicial )
• 46% son a-sintomáticos
• Hepatomegalia en el 90%
• Dolor en hipocondrio derecho o epigastrio
• 71% diabetes (>50% insulino dependiente)
• disminución de potencia y libido
• cardiomiopatía dilatada (mujer)
• Hiperpigmentación sucede en el 75%,
• Mayor predisposición a infecciones
DD
• secundarias a anemias por eritropoyesis
ineficaz
• Transfusiones repetidas,
• Administración parenteral excesiva de Fe,
Patogenia
• En la HCH la absorción supera 4 o más veces (20
g o más)
• Disminución de la capacidad de almacenamiento
de Fe en el sistema reticulohistiocitario
• La transferrina, en lugar de liberar Fe
preferentemente a la médula ósea, lo hace al
parénquima hepático
• Determinando toxicidad del Fe en el hígado
(órgano blanco)
• Desarrollando de fibrosis hepática.
Disfunción mitocondrial e incremento la
fragilidad de los lisosomas con
liberación de sus hidrolasas
(peroxidación de los ácidos grasos de los
fosfolípidos en las membranas
celulares)
(sideronecrosis)
Carcinoma hepatocelular, cuya
frecuencia en la HCH es de 200 veces la
de la población general
Anatomía patológica
• hemosiderina en los hepatocitos,
preferentemente periportales
• Fibrosis (imagen en trébol, similar a la de
la cirrosis biliar secundaria)
• Depósitos de Fe y fibrosis de páncreas
exocrino y endocrino
• En miocardio
• células sinoviales
• piel
Cuando la sintomatología es muy
evidente probablemente la
enfermedad esté ya avanzada e
irreversible
Diagnóstico
• Astenia crónica
• Artralgias
• Elevación de la sideremia
• **Saturación de la transferrina superior al 60% en el
varón y al 50% en la mujer.
• Ferritina sérica están habitualmente elevados
(1.000 y 6.000 ng/mL, Sintomáticos
Asintomático, 200-500 ng/mL)
biopsia hepática
Tratamiento
• Las flebotomías
• Desferroxiamina (moviliza 10-20 mg/día, es
lento)
Debe evitarse el tratamiento con ácido
ascórbico (movilizar los depósitos de Fe
puede provocar cardiotoxicidad grave)
Porfirias
• Alteraciones metabólicas debidas a
deficiencias parciales en las enzimas que
convierten el ácido 5-aminolevulínico
(ALA) en hemo
Clasificación
• Cutáneas
• agudas
• Mixtas
Cinco de las siete variedades de porfiria
pueden manifestarse clínicamente en forma
de cuadros dérmicos
FOTO-SENSIBILIDAD
Aguda (respuesta fototóxica,
caracterizada por sensación urente,
dolor y prurito asociados a edema)
Crónicas (gradual inicialmente
indolora, con producción de
ampollas, erosiones, costras,
cicatrices e hiperfragilidad dérmica)
Patogenia de las crisis porfíricas
• Abdominopsiconeurológicas
• Disfunción del SNA: dolor abdominal (síntoma inicial y
principal), dilatación de asas intestinales, náuseas,
vómitos, estreñimiento, taquicardia, hipertensión arterial,
hipotensión postural.
• Disfunción del SNC: síntomas psíquicos sumamente
variados, confusión mental, alucinaciones, convulsiones,
síndrome de secreción inadecuada de hormona
antidiurética.
• Disfunción del SNP: parestesias, dolores en extremidades,
espalda, cuello, tórax, abolición de reflejos tendinosos,
paresia y parálisis de músculos de extremidades e incluso
respiratorios.
En toda crisis porfírica se
detecta una excreción urinaria
notablemente elevada de los
precursores porfirínicos, ALA y
PBG
Porfiria cutánea tarda
(hepatocutánea tarda)
• Variedad más frecuente de las porfirias
Patogenia
• hipoactividad hepática de la enzima
uroporfirinógeno-descarboxilasa
• Acumulación y una excreción
incrementadas de uroporfirina y de otras
porfirinas policarboxílicas,
Protoporfiria eritropoyética
• Patogenia
• hipoactividad (inferior al 50%) de la
ferroquelatasa o hem-sintetasa. en células
eritroides de médula ósea, hepatocitos y
cultivos de linfocitos o fibroblastos
• Carácter autosómico dominante
Cuadro clínico
• sensación urente aguda En zonas expuestas
a la luz solar (eritema, edema e incluso
petequias)
• Trastornos ungueales
• Hiperqueratosis y engrosamiento de la piel
• incrementada eliminación biliar de
bilirrubina y de protoporfirina (litiacis)
Laboratorio
• Acumulación de protoporfirina en hematíes,
plasma
• La excreción urinaria de porfirinas y sus
precursores es normal
• Moderada anemia microcítica e
hipocrómica no originada por ferropenia.
Tratamiento
• Betacarotenos (concentraciones séricas
superiores a 600 mg/dL)
• Administración oral de ácido
quenodesoxicólico (15 mg/kg/día)
Porfiria congénita de Günther
(uroporfiria eritropoyética)
• Cuadro clínico
• Patogenia: hipoactividad de la uroporfirinógeno-cosintetasa
• Niño tiñe los pañales con su orina rojiza
• Piel expuesta está eritematosa
• heridas tórpidas y cicatrices mutilantes
• Las puntas de los dedos de las manos resultan progresivamente
amputadas, con lesiones óseas y rigideces cicatrizales
• cartílagos nasales y auriculares
• zonas esclerodermiformes
• conjuntivitis crónica
• Bioquímica: coproporfirina y la uroporfirina (isomérica I.)
(Orina tiene un aspecto vinoso)
• Elevadas concentraciones de estas porfirinas en plasma y en
hematíes
Tratamiento
• Evitar en lo posible la exposición a la luz
• Indicación de esplenectomía
• La incrementada eritropoyesis puede ser
frenada mediante transfusiones reiteradas
• El trasplante de médula ósea podría ser una
medida terapéutica útil en esta enfermedad
Porfiria aguda intermitente
• porfirias hepáticas agudas (crisis
abdominopsiconeurológicas)
Cuadro clínico
• Inicio con un cuadro de dolor abdominal, (90%)
• Continuo o cólico, irradiado a la espalda,
• Con dolor a la palpación pero sin signos de
irritación peritoneal
• Timpanismo por dilatación de asas intestinales,
náuseas, vómitos y estreñimiento
• 75 % manifestaciones neurológicas tipo
neuropatía periférica con predominio motor y
electromiográficamente axonal
• Convulsiones (20%).
• Taquicardia sinusal e hipertensión arterial (70%)
• Depresión, psicosis, confusión y alucinaciones (50
a 70 %)
Parestesias, calambres y dolores musculares
en extremidades y cintura
“Disfonia”
Debilidad progresiva y simétrica; la parálisis
puede llegar a afectar la musculatura
respiratoria y obligar al empleo de ventilación
asistida mecánicamente
Arreflexia aquíleana es un signo de inicio
precoz y recuperación tardía
Patogenia
hipoactividad generalizada (objetivable en hematíes,
linfocitos, fibroblastos, hígado, células amnióticas)
de la uroporfirinógeno I-sintetasa (PBG-desaminasa)
Autosómica dominante
Laboratorio
En orina Aumento de precursores porfirínicos, ALA
y PBG (porfobilinógeno), y de uroporfirina
Tonalidad más o menos seudocolúrica (> si se
expone a la luz)
Aumento de urea
Descienden potasio y sodio.
Hiponatremia
secreción inadecuada de hormona antidiurética
Hiperglucemia o hipoglucemia
Superada la crisis porfírica, la
excreción urinaria de
precursores tiende a descender,
pero puede ser muy elevada y
oscilante a pesar de la completa
normalización de la situación
clínica del paciente
Tratamiento
• Profilaxis
• El uso de alcohol y otras drogas ha de ser proscrito
• Evitar el embarazo hasta que hayan transcurrido al menos
2 años de su última crisis
• Tratamiento de las crisis porfíricas
• 2.000-2.500 cal/día, con un mínimo de 400 g de hidratos
de carbono,
• El dolor abdominal y muscular: analgésicos simples u
opiodes
• Neurolepticos sedativos (para nauseas y síntomas síquicos)
• propranolol o el atenolol (HTA y Taquicardia)
• Convulsiones: gabapentina (otros prohibidos)
• Corrección transfusional de la anemia
Porfiria de Doss
• porfirinuria se halla también elevada a
expensas sobre todo de la coproporfina
• Aumento de excreción urinaria de ALA
• Sensibles a los efectos del plomo, pudiendo,
por tanto, presentar signos y síntomas de
saturnismo con plumbemias apenas
elevadas
Coproporfiria hereditaria
• Actividad defectuosa de la coproporfirinógeno-
oxidasa es objetivable en el tejido hepático, los
linfocitos y los fibroblastos
• Autosómica dominante
• Cuadro Clínico
Casos sintomáticos, excepcionales
Crisis porfíricas
• Laboratorio
Incrementada excreción urinaria y sobre todo fecal
de coproporfirina III
Porfiria variegata
• (Mixta)(Dual)
• Actividad defectuosa de la enzima protoporfirinógeno-
oxidasa
• Autosómica dominante
• Cuadro clínico
• Crisis porfíricas y cuadro de fotodermatosis (Tarda)
• 80% asintomaticos
• Concentración urinaria de ALA y PBG
• Aumento notable de la excreción fecal de porfirinas
(protoporfirina sobre la coproporfirina)
• Tratamiento = coproporfiria hereditaria.
"Esporádica" o tipo I
"Familiar" o tipo II
uroporfirinógeno-descarboxilasa eritrocitaria
disminuidas (50%)
autosómico dominante
Tipo III
uroporfirinógeno-descarboxilasa hepática se
encuentra inhibida
Tóxica o genuinamente adquirida