Prof Andrea Loviselli Disponibilità per gli studenti Il Martedì ore 12-13 previo appuntamento anche telefonico al 07051096064 Centro

Obesità Policlinico Universitario

TIROIDE: ANATOMIA E ISTOLOGIA

FOLLICOLO TIROIDEO: rappresentazione schematica

METABOLISMO DELLO IODIO NELL’UOMO
DIETA 500 µg I POOL IODURO Extracellulare: 250 µ g 48 µg ITESSUTI FECI 12 µ g I URINE 488 µ g I 60 µg II120 µg 60 µg IPOOL T3 + T4 600 µ g I TIROIDE: 8000 µ g I

SINTESI E SECREZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI

Tirosina

MIT

DIT

3’,3,5-triiodotironina: T3

3’,5’,3,5-triiodotironina: T4

Metabolismo periferico desiodativo degli ormoni tiroidei
I 3’ HO O I 5’ I5 I3 CH2-CH COOH NH2

Tiroxina (T4)

5’D
I 3’ HO O I5 I3

5D
I 3’ HO I 5’ O I3 CH2-CH COOH NH2

CH2-CH

COOH NH2

3,5,3’-triiodotironina (T3)

3,3,5’-triiodotironina (rT3)

3,5-T2

3,3’-T2

3,5’-T2

Ormoni tiroidei e proteine di trasporto
SECREZIONE TIROIDEA T4 libera (FT4) Feedback Attività tissutale Metab. periferico T4 legata alle proteine (>99,9%) Escrez. fecale

Trasporto degli ormoni tiroidei nel siero T4 (%) Liberi Legati -TBG -TBPA -Albumina 0,015 70 10 10 T3 (%) 0,3-0,5 77 8 15

Principali effetti biologici degli ormoni tiroidei
• Effetto sullo sviluppo fetale
– SNC/scheletrico (deficit: cretinisno/nanismo)

• Stimolo consumo di O2 e termogenesi • Effetti sul sistema cardiovascolare
– inotropo e cronotropo positivo – aumento numero/sensibilità β-recettori adrenergici

• Stimolo emopoiesi • Effetti su osso e muscolo scheletrico
– stimolazione turnover osseo (osteoporosi) – aumento velocità rilassamento muscolare

Prove di funzione tiroidea: dosaggi ematici
• Dosaggio ormoni tiroidei circolanti
– – – – TT4 (4-11 mg/dl) TT3 (80-220 ng/dl FT4 (7-16 pg/ml) FT3 (2,5-5,8 pg/ml)

• Anticorpi anti-tiroide
– Anti-Tg – Anti-TPO (Anti-M) – TRAb (TSAb)

• Dosaggio Tg
– V.N.: 5 - 30 ng/ml – marker k. differenziato dopo TX totale – tireotossicosi fattizia

• Dosaggio del TSH
– Basale: 0,4 - 4,0 mU/L – TRH test

Diagnostica strumentale tiroidea
• Captazione tiroidea del 131-I (V.N. 20-40%)
– Aumentata in:
• Ipertiroidismo • Carenza iodica • Difetti ormonogenesi

• Scintigrafia tiroidea
– 131-I, 99mTc, altre – Esame morfo-funzionale

– Ridotta in:
• Eccesso di iodio • Tiroiditi (subacute) • tiroidite atrofica (MI)

• • • •

Ecografia (ECD) Rx/TAC collo Citologia su agoaspirato Valutaz. effetti periferici
– MB, Reflessogramma – Tempi sistolici – colesterolo, SHBG, TBG, osteocalcina, telopeptide...

ASSE Ipotalamo-ipofisi-tiroide
SNC Ipotalamo
Ritmo

TRH +
SMS -

-

Dopamina + Noradrenalia Serotonina -

NEUROMODULATORI

Ipofisi

+

TSH

Metabolismo tessuti periferici

+
Tiroide T3, T4 Periferia

IPERTIROIDISMO E TIREOTOSSICOSI
• DEFINIZIONE
– Condizioni associate ad aumentate concentrazioni di ormoni tiroidi circolanti con conseguente quadro ipermetabolico
• Ipertiroidismo: aumento delle concentrazioni di ormoni tiroidei circolanti conseguente a iperfunzione tiroidea (es. m. di Basedow) • Tireotossicosi: oltre alle condizioni di ipertiroidismo propriamente detto include tutti gli stati con aumento delle concentrazioni degli ormoni tiroidei circolanti indipendenti dall’iperfunzione tiroidea (es. tiroidite subacuta, tireotossicosi medicamentosa)

Ipertiroidismo e tireotossicosi: classificazione
• Cause meno frequenti • Cause frequenti
– Gozzo diffuso tossico (m. di Flajani-Basedow-Graves) – Gozzo multinodulare tossico (s. di Marine-Lenhart) – Gozzo uninodulare (Adenoma) tossico (m. di Plummer) – Ipertiroidismi iodio-indotti – Fase inziale tiroidite subacuta
– Fase ipertiroidea della tiroidite di Hashimoto (Hashitoxicosis) e della tiroidite “silente) – Tireotossicosi medicamentosa

• Cause rare
– – – – – Tireotossicosi “fattizia” TSH-oma Ca. tiroideo iperfunzionante Struma ovarii Mola vescicolare, coriocarcinoma (hCG) – Forme genetiche (mutaz. attivanti TSH-R)

Gozzo diffuso tossico (m. di Basedow, Graves, Flajani-Basedow-Graves) -1
• DEFINIZIONE
– Sindrome caratterizzata dalla associazione di:
• Ingrandimento diffuso della tiroide (gozzo diffuso) • Alterazioni oculari (oftalmopatia) • Dermopatia
– Mixedema pretibiale – Acropachia

• PATOGENESI
– Autoimmunità
• Anticorpi tireostimolanti anti-TSH-R • Processi autoimmuni contro Ag orbitari/derma
– Ag specifici ? – Ag comuni o crossreagenti con tiroide (TSH-R)

– Stress ?
• Via autoimmunità

– Predisposizione genetica
• HLA (DR3) • Non-HLA

Infiltrato tiroideo Linfonodi Midollo osseo

Aumentata sintesi anticorpale

Eccesso T3, T4

IL-6, IL-13, γ-IFN, ILIL-15, altre γ-IFN 1, TNF-α Adesione citochine γ-IFN, ILcellule 1, TNF-α TSAb infiamm.

PATOGENESI DEL M. DI BASEDOW
(Weetman A.P. N Eng J Med 343:1236,2000)

TSHR Farmaci antitiroidei Altre vie Via cAMP Ipertrofia, iperplasia HLA classe II

Cellula follicolre

PATOGENSI OFTALMPATIA BASEDOWIANA
(Weetman A.P. N Engl J Med 343:1236,2000)

Fibroblasti

Citochine: γIFN, IL-1, TNFα Fibrosi Infiltrato infiammatorio Glicosoaminoglicani autoimmune: riconoscimento Ag orbitario comune alla tiroide ? Edema

Gozzo diffuso tossico (m. di Basedow, Graves, Flajani-Basedow-Graves) -2
• INCIDENZA
– 0,2 - 1,9% – F/M: 6-8/1 – Età massima incidenza: 35-45 aa

• ANATOMIA PATOL.(segue)
– Occhi
• Iperplasia tessuto retrobulbare (t. adiposo, fibloblasti), accumulo mucopolisaccaridi • Edema/infiltrazione linfocitaria dei mm. estrinseci --> fibrosi

• ANATOMIA PATOL.
– Tiroide
• Diffusa iperplasia epitelio follicolare • Infiltrazione linfocitaria • Possibile insorgenza su gozzo multinodulare

– Cute
• Accumulo mucopolisaccaridi nel derma sottocutaneo

QUADRO ISTOLOGICO DI M. DI BASEDOW

Gozzo diffuso tossico (m. di Basedow, Graves, Flajani-Basedow-Graves) -3
• SINTOMATOLOGIA
– Sintomi comuni ipertiroidismo – Quadro clinico peculiare
• Gozzo diffuso (talora multinodulare): <85% • Oftalmopatia basedowiana
– – – – Esoftalmo (proptosi) Edema palpabrale Diplopia, fotofobia Iperemia/edema congiuntiva (chemosi) – Lagoftamo (ulcere corneali)

– Quadro clinico peculiare (segue)
• Mixedema pretibiale (1-5%) • Acropachia (<1%)

– Varianti
• Oftalmopatia basedowiana “isolata” (Euthyroid Graves’ disease) • Oftalmopatia con ipotiroidismo primitivo • Quadri di sovrapposizione con tiroidite di Hashimoto (“Hashitossicosi”) • Neonatale (passaggio transplacentare TSAb)

Gozzo-diffuso tossico (m. di Base dow): quadri clinici

M. di Basedow neonatale

Neonato Madre

OFTALMOPATIA BASEDOWIANA

Patogenesi principali manifestazioni oculari nella O.B.
Setto ottico

Tessuto connettivo e grasso orbitale Muscolo retto superiore Compressione del nervo ottico all’apice dell’orbita da parte dei mm. estrinseci ingrossati Muscolo retto inferiore Setto ottico

Muscoli estrinseci Oculari ingrossati (frecce)

Esoftalmo da aumentato volume tessuto retrobulbare Edema perioorbitale da ostacolato flusso venoso

OFTALMOPATIA BASEDOWIANA: QUADRI CLINICI

Oftalmopatia basedowiana: valutazione mediante schema NOSPECS
• • • • • Nessun (N) segno o sintomo = 0 Solo (O: only) segni, senza sintomi = 1 Coinvolgimento tessuti molli (S: soft tissues) = 2 Proptosi (P) >22 mm = 3 Coinvolgimento mm extraoculari (E: extraocular) con diplopia = 4 • Coinvolgimento corneale (C) = 5 • Perdita della vista (S: sight) = 6

Diplopia nella oftamopatia basedowiana

Mixedema pretibiale e acropachia tiroidea nel m. di Basedow

Acropachia Mixedema pretibiale

Gozzo diffuso tossico (m. di Basedow, Graves, Flajani-Basedow-Graves) -4
• DIAGNOSI
– Quadro clinico spesso sufficiente – FT3, FT4, TSH – Anticorpi anti-tiroide
• Anti-TPO/M (70-80%) • Anti-Tg (40-50%) • TRAb (>95%)

• DIAGNOSI DIFFERENZIALE
– Comune a tutte le forme di ipertiroidismo:
• Nevrastenia • BPCO • Feocromocitoma

– Gozzo multinodulare tossico
• TRAb, TSAb

– Captazione 131-I
• Elevata, spesso con “angolo di fuga”

– Oftalmopatia monolaterale (specie se eutiroidea)
• TRAb, altri Ab, soppressione TSH, TAC orbite

Tireoscintigrafie in due casi di m. di Basedow

Gozzo multinodulare tossico
• INCIDENZA
– Variabile (più frequente del m. di Basedow in aree di carenza iodica) – F/M: 4/1 – Massima incidenza < 50 aa

• QUADRO CLINICO
– Ipertiroidismo spesso più sfumato, talora “subclinico” – Frequenti manifestazioni cardiovascolari (f.a.) – Possibili fenomeni compressivi tracheo-esofagei e/o mediastinici

• ANATOMIA PATOLOGICA
– Gozzo multinodulare con noduli funzionalmente autonomi – Distinto da m. di Baseodow insorto su gozzo multinodulare

• DIAGNOSI
– Clinica – Laboratorio/stumentale
• • • • FT3, FT4, TSH Anti-Tg/TPO gen. Neg TRAb negativi TSG/iodocaptazione

• PATOGENESI
– Evoluzione di foci di autonomia funzionale
• carenza iodica; mutazioni TSH-R

Gozzo Multinodulare tossico: quadro clinico e scintigrafico

Adenoma tiroideo tossico
• DEFINZIONE - ANATOMIA PATOLOGICA
– – – – Nodulo tiroideo iperfunzionante Adenoma follicolare (<99%) Rarissimo carcinoma Nella maggioranza dei casi (>60%) presenti mut. puntiformi somatiche del TSH-R --> attivazione costitutiva AC

• QUADRO CLINICO
– Nodulo tiroideo singolo, dimensioni variabili – Ipertiroidismo medio-lieve – Frequenti manifestazioni cardiovascolari (f.a.)

• DIAGNOSI
– Clinica – Laboratorio/stumentale
• • • • • FT3, FT4, TSH Anti-Tg/TPO gen. Neg TRAb negativi TSG: nodulo caldo Ecografia: DD emiagenesia

• EPIDEMIOLOGIA
– Incidenza inferiore a MB e GMNT – F/M: 3/1 – Età: tutte (nei maschi >50 aa)

Adenoma tiroideo tossico: quadro clinico e scintigrafico

Altre forme di ipertiroidismo
• IPERTIROIDISMO IODIOINDOTTO
– Eccesso di iodio (>1-2 mg/die)

• FASI INIZIALI TIROIDITI (subacuta e silente)
– Patogenesi
• Distruzione ghiandolare, NON IPERFUNZIONE!

• Riesacerbazione ipertiroidismo sublicnico (“Jod-Basedow”) • Tireotossicosi distruttiva (amiodarone)

– Sostanze/farmaci implicati
• • • • Mezzi di contrasto Rx Amiodarone Disinfettanti, antisettici Prodotti cosmetici

– Diagnosi
• Bassa-assente captazione 131-I • VES (Tiroidite Subacuta) • Tg elevata

– Diagnosi
• Captazione del 131-I
– assolutamente bassa – relativamente bassa

• TIREOTOSSICOSI FATTIZIA
– Patogenesi: psicosi (s. di Münchausen) – Diagnosi
• Bassa captazione 131-I • Bassa Tg

• Ioduria

Ipertiroidismi : Sintomi e segni
Sintomi
Tremori/nervosismo Perdita di peso/aumento appetito Palpitazioni Intolleranza al caldo Iperidrosi Labilità emotiva Debolezza muscolare Aumento frequenza alvo Polidipsia/Poliuria

Segni
Tachicardia sinusale Tachiaritmie (f. atriale) Polso ipercinetico Aumento PA differenziale Aumento itto punta Cute calda, sudata Tremori fini Ridotta forza musc. Retrazione palpebra superiore (s. di Graefe)

Anziano: spesso sintomatologia sfumata (ipert. “apatico”)

TERAPIA IPERTIROIDISMO
• MEDICA
– Antitiroidei: Metimazolo (MMI), Carbimazolo (CMI), Propiltiouracile (PTU). Raramente: Ioduro, ac. Iopanoico, Litio – Terapia complementare: beta-bloccanti

• RADIOMETABOLICA
– 131-I (5-20 mCi)

• CHIRURGICA
– Tiroidectomia (sub)totale

Terapia con farmaci antitiroidei (ATD)
Effetti collaterali ATD
Farmaco Propiltiouracile (PTU) Formula Dose iniziale 100-200 mg x3/dì

Metimazolo (MMI)

15-20 mg x1-2/dì

Comuni: Esantema cutaneo Orticaria Artralgie Febbre Non comuni S. Gastrointestinali Artiti Agranulocitosi Rari Anemia aplastica Trombocitopenia Epatite Vasculite, sindrome simil-LES Ipoglicemia

IPOTIROIDISMO: DEFINIZIONE
• Definizione
– Sindrome causata da insufficiente azione degli ormoni tiroidei a livello tissutale, caratterizzata da generalizzato rallentamento di tutti i processi metabolici

IPOTIROIDISMO: CLASSIFICAZIONE -1
• CONCETTI GENERALI
– Sede della lesione
• Tiroide: Primitivo • Ipofisi: Secondario; Ipotalamo: Terziario. (Ip. Centrale) • Tessuti periferici: resistenza da mutazione recettori

– Tempo di comparsa
• Congenito • Acquisito • Neonatale, Infantile, Adulto

IPOTIROIDISMO: CLASSIFICAZIONE -2
• IPOTIROIDISMO PRIMITIVO
– Congenito
• Ridotta o assente massa tiroidea
– Agenesia, Disgenesia, Ectopia – Mutazioni inattivanti TSH-R

• Ridotta funzione tiroidea
– – – – Disormonogenesi Carenza iodica, Eccesso di iodio Anticorpi bloccanti (passaggio transplacentare) Farmaci antitiroidei (madre)

IPOTIROIDISMO: CLASSIFICAZIONE -3
• IPOTIROIDISMO PRIMITIVO
– Acquisito
• Processi infiammatori
– Tiroidite autoimmune di Hashimoto – Tiroidite di Riedel – Sequela tiroidite subacuta (rara)

• Iatrogeno
– – – – Tiroidectomia Farmaci antitiroidei, Litio (raro) Terapia radiometabolica ipertiroidismo (131-I) Rx terapia esterna regione cervicale

• Altre condizioni
– Carenza di iodio (estrema) – Eccesso di iodio (anche iatrogeno: Amiodarone)

IPOTIROIDISMO: CLASSIFICAZIONE -4
• IPOTIROIDISMO CENTRALE
– – – – – Lesioni ipotalamiche Lesioni ipofisarie TSH bioinattivo Deficit isolato di TSH Deficit di TSH combinato con altre tropine

• RESISTENZA PERIFERICA AGLI ORMONI TIROIDEI
– Mutazioni catena beta – Deficit completo ; deficit parziale (più frequente) (Sindrome di Refetoff)

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO DELL’ADULTO - 1
• EPIDEMIOLOGIA
– Clinicamente manifesto: 0,6-0,8% popolazione generale – F/M: 6-8/1 – Età: < 55-60 aa – Ipotiroidismo subclinico: 5-15%:> nelle donne >60 aa

• ETIOPATOGENESI
– Autoimmune – Iatrogeno

QUADRI ISTOLOGICI DI TIROIDITE DI HASHIMOTO

Variante classica

Variante focale

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO DELL’ADULTO -2
Sintomo/segno Adinamia Cute secca, ruvida Sonnolenza Eloquio rallentato Edema palpebrale Intolleranza al freddo Iposudorazione Macroglossia Edema al volto Fragilità capelli % 99 97 91 91 90 89 89 82 79 76 Sintomo/segno Bradicardia
Cardiomegalia, vers. Pericardio

% 75 70 65 60 60 55 55 50 33 30

Pallore cutaneo Perdita memoria Stipsi
Dispnea, apnea notturna

Edemi periferici Voce rauca Meno-metrorragie Precordialgie

Ipotiroidismo grave dell’adulto (mixedema idiopatico)

MANIFESTAZIONI CARDIOVASCOLARI NELL’IPOTIROIDISMO
• Segni
– Bradicardia – Polso debole e tardo – Itto ridotto – Aia cardiaca ingrandita, toni parafonici

• ECG
– Appiattimento/inversione dell’onda T – Riduzione diffusa dei voltaggi – Anomalie della conduzione

Ipertensione Arteriosa (reversibile)

• Reperti Radiografici ed ecografici
– Cardiomegalia – Versamento pericardico – Cardiomiopatia ostruttiva (reversibile)

ECG nell’ipotiroidismo

ECG nell’ipotiroidismo: effetti della terapia con L-T4

Versamento pericardico massivo in un caso di grave mixedema
N.B. casi come questo sono rari: per lo più il versamento è modesto e rilevabile solo con ecocardiografia

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO DELL’ADULTO -3
• DIAGNOSI
– Clinica
• Tipico quadro (raro) • Molto più frequente ipotiroidismo subclinico (asintomatico!)

– Dosaggio autoanticorpi
• Postivi anti-Tg/anti-TPO in >9095% dei casi imputabili a tiroidite autoimmune (prima del trattamento sostitutivo) • Dosaggio TRAb (tipo bloccante: non di routine) • Dosaggio altri autoanticorpi (sindromi poliendocrine)

– Laboratorio
• FT4, (FT3), TSH • TRH test • Anti-Tg/anti-TPO

– Altri esami
• Emocromo • Ecografia tiroidea (ipoecogenicità) • Raramente utile TSG

Esempi di TRH test (200 µg ev)
m.Basedow TSH-oma PRTH 30 25 20 15 10 5 0 0 30 60 120 180 0 30 60 120 180

TSH mU/L

30 25 20 15 10 5 0

Ipotir ipof ipotir subclin

Ipotir ipot

Minuti

TERAPIA IPOTIROIDISMO DELL’ADULTO
• TERAPIA SOSTITUTIVA CON L-TIROXINA
– Dose media sostitutiva L-tiroxina: 1,5 µg/Kg – Dosi più elevate nei giovani, più basse negli anziani – Nel mixedema iniziare con dosi basse (25 µg/die) aumentando di 25 µg ogni due settimane – Usare dosi dimezzate ed aumenti anche più graduali in presenza di cardiopatia ischemica – Ipotiroidismo subclinico: trattare se non ci sono complicanze/controindicazioni – Durata terapia: per tutta la vita – Terapia con L-T3: comunemente non impiegata

IPOTIROIDISMO CONGENITO - 1
• FREQUENZA
– 1/3.000 - 1/4.000 nati (primitivo: agenesia, disgenesia, ectopia) – < 1/150.000 nati (centrale)

• ETIOPATOGENESI
– Forme Idiopatiche (>90% agenesia, digenesia, ectopia) – Forme Familiari
• Centrale
– Mutaz. Prop-1: autos. rec. (associato deficit altri ormoni ipofisari, eccetto ACTH) – Mutaz. Pit.1: autos. rec. autos. dom. (associato deficit PRL, GH) – Mutaz. TSHβ: autos. rec.

• Primitivo
– Mutaz. inattivanti TRS-R: autos. rec.  resistenza al TSH – Mutaz. Gsα (pseudoipoparatiroidismo IA, osteodistrofia ereditaria di Albright)  Resistenza al TSH – Mutaz. TTF-2: autos. rec.  agenesia tiroidea (+ atresia coane, “s. capelli irti”) – Mutaz. PAX-8: autos. dom.

– Agenesia, Disgenesia, Ectopia – Disormonogenesi (gozzo)

Disormonogenesi tiroidea
Proteina alterata
NIS (trasportatore Na+/I-) Tireoperossidasi Tireoglobulina Pendrina (trasport. anioni)

Eredità
Autosomica recessiva Autosomica recessiva Autosomica recessiva Autosomica recessiva

Effetti
Mancato trasporto ioduro Alterata organificazione ioduro Alterata sintesi ormoni tiroidei Sindrome di Pendred: -difetto parziale organificazione tiroidea -sordità neurosensoriale -Perdita ricircolo di ioduro

Dealogenasi tiroidea

Autosomica recessiva

IPOTIROIDISMO CONGENITO - 3
• FISIOPATOLOGIA
– Grave ritardo della maturazione del sistema nervoso centrale e muscolo-scheletrico con
• Cretinismo e nanismo irreversibili se non trattati immediatamente (entro 2-3 mesi) dalla nascita

• DIAGNOSI
– Screening neonatale
• T4/TSH su goccia di sangue raccolta su carta assorbente (invio per posta al laboratorio)

Ipotiroidismo congenito: quadri clinici neonatali

Nanismo e Cretinismo: conseguenze irreversibili dell’ipotiroidismo congenito non trattato

Effetti delle malattie non tiroidee sull’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide (“sindrome da bassa T3”)
• Cause fisiologiche
– Feto/neonato – Età molto avanzata (?) – Altre malattie gravi acute o croniche
• Infarto del miocardio • Ustioni • Tumori maligni avanzati

• Cause patologiche
– Digiuno – Malnutrizione – Malattie croniche sistemiche
• • • • • Diabete mellito non controllato Epatiti croniche, cirrosi insufficienza renale Psicosi gravi AIDS

– Traumi fisici – Interventi chirurgici – Farmaci
• • • • Amiodarone Cortisonici Propanololo Propiltiouracile

– Mezzi di contrasto Rx
• acido iopanoico

Anomalia principale nella “sindrome da bassa T3” nelle malattie non tiroidee acute: inibizione dell’attività della 5’D T3 rT3 5’D
I 3’ HO O I5 I3 CH2-CH HO I 5’ I 3’ O I5 I3 CH2-CH

COOH NH2

Tiroxina (T4)

5D
I 3’ HO I 5’ O I3 CH2-CH COOH NH2

COOH NH2

3,5,3’-triiodotironina (T3)

3,3,5’-triiodotironina (rT3)

3,5-T2

3,3’-T2

3,5’-T2

Alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi tiroide nelle malattie non tiroidee acute e croniche
(Van den Berghe, Eur. J. Endocrinol, 2000)

ACUTE
TRH TSH ( ) = T4 T3 T2 ( )= rT3

CRONICHE
TRH TSH T4 T3 T2 rT3 ( ) =