Astmul bronsic

Dr. Constantin Erena

Cuprins


 

definitie epidemiologie histopatologie clasificare patogenie

MECANISME:

mediatori
celule (rezidente, recrutate) limfocite molec.de adeziune fact. de transcriptie gene 2002

HRB(Hreactivitate bronsica)

   

fiziopatologie clinica dg. paraclinic dg. diferential

1992

   

NHLBI-national heart lung blood institute NAEPP-national asthma education and prevention program GINA-global initiative for asthma AAAAI- american academy for allergy, asthma and Immunology

Epit. INTRA-PULMONARE (BRONHII si BRONHIOLE).) care determina cresterea rezistentei cailor aeriene (Raw) 3)Clinic: simptome asociate cu obstructie difuza variabila: accese de dispnee. Nervi) si care determina HRB NE-SPECIFICA.T. . biopsie). tuse. de ETIOLOGIE ?. 2)Triggerii (alergeni sau non-alergici) actioneaza pe fondul HRB si produc o OBSTRUCTIE DIFUZA VARIABILA (REVERSIBILA spontan/tratam. Eozinofile + Limf. A CAILOR RESP. wheezing. Cel. la care participa mai multe tipuri de celule (Mastocite=MS. Fibre Musc Netede. International Consensus Report (adaugita): 1)BOALA INFLAMATORIE CRONICA DIFUZA. fiziopatologica si clinica:        1992 Bethesda. DEFINITIA complexa: anatomopatologica (lavaj bronho alveolar=BAL.

exces beta. fact.EPIDEMIOLOGIE       Frecventa: 5% la adult. 10% in copilarie 150 milioane in lume Cea mai frecventa cauza de absenteism scolar Incidenta a crescut mult (20-50%) in ultimii 20 ani in tarile industrializate si Europa Est Cresterea proportiei cazurilor grave (varsta. ecologici) Cresterea mortalitatii (dat. beta):1 milion/decada .

.

A. MEC. mucus) 5-compresiunea dinamica in expir a bronsiilor situate central fata de zonele de obstructie (spatiile alveolare hiperinflate. MEC. descuamate. care nu se pot goli coresp.REMODELAREA BRONSICA .          SUBSTRATUL OBSTRUCTIEI IN AB: Ingustarea cailor aeriene. OBSTRUCTIEI CRONICE.) B. OBSTRUCTIEI ACUTE: 1-bronhoconstrictia (spasm FMN bronsice) 2-ingrosarea peretelui prin edem inflamator (mucoasa si submucoasa bronsica) 3-lichid in lumen (hipersecretia de mucus vascos) 4-dopuri (cel.

Histologia bronsiolei normale .

hipersecretie mucus. V. Mastocite (PMN-in Bronsita cronica!) descuamare epiteliala proliferarea cel. ingrosarea MB cresterea si diferentierea celulara efecte celulare specifice . secretoare de mucus hipertrofia glandelor submucoase hipertrofia FMN contractia FMN.RASPUNSUL BRONSIILOR IN ASTM efecte vasculare vasodilatatie (hiperemie) cresterea permeabilitatii edem infiltrat celular inflamator: Eoz. sinteza colagen III. matriciale (miofibroblasti). prot.

rezidente+ infiltrate) . GM-CSF. SECRETORII (MUC. MMP-2. PDGF.REMODELAREA BRONSICA:       DENUDAREA EPITELIULUI CU METAPLAZIE SECUNDARA DEPUNEREA PROT. chimaza) (secretate de cel. FN). V (FIBROZA SUBEPIT) HIPERPLAZIA CEL. tenascina. serin-proteaze (triptaza. GLANDE SUBMUC) HIPERPLAZIA FMN BRONSICE EDEM SI INFILTRAT CELULAR CRONIC ANGIOGENEZA Factori: TGF-b-1. ET. colagen III. fibrina. MATRICIALE: (laminina. ILGF-1. MMP-9. EpGF.

REMODELAREA BRONSICA: .

.

REMODELAREA BRONSICA: .

.

½ simptomatica./profes. atm. neurogen + alergeni Infectii. psih + + +++ + N + IgE ser Test cutanat IDR HRB Def: ATOPIA=tendinta (genetica) de a dezvolta Ac tip IgE la alergeni de mediu. 1 din 6 AB . intrati pe cale mucoasa: Frecv 40%. imunol. Inh Precoce <35 r. efort. tip I la ATOPICI AB non-alergic (intrinsec.: CLASIFICAREA ETIOPATOGENICA AB alergic (extrinsec: ABE) Debut Mec APP/AHC al (ATOPIE) Triggeri Test brhcstr alerg. irit. idiosincrazic: ABI) Tardiv>35 inflamatie non-alergica si mec..

sezon. GP 24 kD. asociere cu alte alergii): PRAF DE CASA (acarianul DERMATOPHAGOIDES PTERONYSSINUS: in incaperi umede.TRIGGERII ATACURILOR DE AB: ALERGICI:     PNEUMOALERGENI (istoric. excretat in fecale si inhalat) POLENURI . mediu ocupational sau domestic.

COBAI. textile. CAL. CRUSTACEE. sol. CAINE. BAUTURI. ARAHIDE). MEDICAMENTE . PESTE. PASARI): proteine din dejectii sau fanere ALIMENTE (LAPTE. OUA. PENICILLIUM. FUNGI (saprofiti sau paraziti pe vegetale. FUSARIUM) DOMESTICI (PISICA. CEREALE. prost aerate) (ASPERGILLUS. FRUCTE. incaperi umede.TRIGGERII ATACURILOR DE AB: ALERGICI:    SPORI DE MUCEGAI. HAMSTER.

TARTRAZINA. NO2. FRIGUL) POLUAREA ATM (SMOG.ALERGICI:         FUMUL DE TIGARA FUMUL DE LEMN/CARBUNE ARS PARFUMURI VAPORII DE VOPSELURI GAZ METAN. O3.TRIGGERII ATACURILOR DE AB: NON. ANTIOXID) METEO (UMIDITATEA. praf) . alti oxidanti>>pulberi. METABISULFIT. PROPAN. KEROSEN ADITIVI ALIM (BENZOAT. gaze: SO2.

FIZIC (5-10 min dupa efort): HiperVentilatie cu aer rece si uscat (reflex vagal bronhoconstrictor) ASA. esofag inf): pH. VIRUSUL RESP SINCITIAL. HiperVentilatie indusa de anxietate) .) PSIHOLOGICI (prin SNV → reactiv. bronsica. scintigrama BOLI SINUSALE/NAZALE (reflex cu pct plecare nazal sau aspiratia secretiilor cu bronhospasm sec.ALERGICI:       INFECTIOSI: IACRS: VIRALE: INFLUENZA. MYCOPLASMA PN. EF. AINS REFLUX GASTRO-ESOFAGIAN (reflex vagal. RINOVIRUSURI. ADENOVIRUSURI.TRIGGERII ATACURILOR DE AB: NON.

Detergenti Vopsitori. pui Cereale Enzime proteolitice Izocianati (elib. caini. Ni. coloranti Ind. hamsteri Porumbei. personal medical . ind. Cr. mase plastice Ind. farmaceutica. sobolani.AB OCUPATIONAL Agent Pisici. tetra) Ocupatie Veterinari Laboranti Fermieri Fermieri Ind. cai Soareci. bronhoconstrictori) Pt. prelucratoare metale Ind. cefalosp. Co Coloranti Medicam (peni.

PATOGENIA AB .

EPIT.PATOGENIA ASTMULUI INFLAMATIE:  1) cel REZIDENTE (CEL. MASTOCITE. Eoz): MEDIATORI PROINFLAMATORI SI BRONHOCONSTRICTORI  . FMN)  2) cel RECRUTATE (LEUCOCITE: LIMF T. MASTOCITE. NERVI.

   Inflamatia bronsica de orice cauza (ALERGICA sau NONALERGICA) induce (la pacienti predispusi genetic) HRB. Eliberarea de mediatori pro-inflamatori din celule (epiteliu. Cand HRB coexista cu eliberarea de mediatori pro-inflamatori. . apare AB. mastocite. term. nervoase) nu poate produce singura AB. Aceasta nu poate determina singura AB.

inhal. fizic.mec. aer rece. dar nu si suficienta pt. ef.HRB NESPECIFICA  . def.mimetice (Ach.corelata cu: inflam.masurata prin teste provocare (H. chimice (03. rinita alergica)  . LT). mediatori (H. fum. AB (si la rude.HRB tranzitorie: post viroze resp. primar in TOATE formele de AB. BPOC ac.necesara. HiperVentil.  . S02).creste la exp. repetate la stimuli  . unde este PERMANENTA  DEF: bronhoconstr.+++ la stimulul (TRIGGER-ul) alergic/non-alergic: parasimp. psihici  . cailor aeriene (BAL. ptgn. aditivi. la copii. MetaCh). MetaCh) care cuantifica doza prag care scade VEMS cu 20%  . severitatea . Ach. biopsii) NU cu:amplitudinea variatiilor circadiene PEF. atopici asimpt.

PEFR.MODIFICARILE VENTILATORII IN CRIZA DE AB: Obstructie bronsica tranzitorie si variabila. mucus in lumen)→ ↑Raw(r-2). reversibila la bronhodilatatoare (bronhoconstrictie. ↓Flux Resp (FEV1. ingrosarea peretelui. MMEFR)  .

segm. Expir-activ (forteaza eliminarea aerului din plamin): p i-plr ↑ ↑(+20-30 cm H2O) →compresie bronsica → Raw↑↑ in expir → ↑PresTransPulm Debutul crizei→obstructie difuza. VENTILATORII IN CRIZA DE AB   Inspir: p i-plr(pres intra pleurala) = -5 cm H2O.  MODIF. Sfarsitul crizei→obstructia dispare intai in bronhiile mari (princ. apoi in cele mai periferice: Fluxurile Resp normalizate doar la un V mari. subsegm). . lob.

       ↑Volumelor pulmonare: VR. mucus) →maldistributie V/Q (predomina V/Q<1) →hO2 art cu SaO2 N (devierea curbei de disoc HbO2. mm. hipersecr. CPT (hiperinfl) Reculul elastic pulm.↑(hiperpnee). indusa de alkaloza) Hiperpneea→hCO2 art AB sever cu obstructie bronsica severa generalizata →hipoVentil alv.nu de hO2. resp Distributia neuniforma a obstructiei (bronhoconstr. globala→HCO2 (semnif.Resp. SEVERA) . CRF. ↓ in AB sever pt. ci de stimul R ↑Lucrul mec. ca bronsiile se inchid la un volum i-pulmonar↑ F. Resp (x10) →predispus la oboseala mm.

HAD. IVD .MODIF. CIRCULATORII AV ↑  PresIntraToracica negativa ↑↑ → ↑ vol VD → deplasarea SIV catre VS → ↓umplerea VS → puls paradoxal   HiperTens Arteriala Pulm → HVD.

reversibila→CRIZA (intre crize: N) Anamneza: Accese recurente de: Dispnee(expiratorie). Tuse (uscata/sputa vascoasa: colorata!). pt. ca reducerea usoara a diametrului bronsiilor este exagerata la AB) . wheezing.CLINICA:    Obstructie bronsica tranzitorie. anxietate (de obicei nocturne sau precoce dimineata.

intra in camera cu aer cond. modif. insomnie! izolate (copii)  Anamneza amanuntita:  identif.CLINICA: Variante: Tuse. bruste de umiditate si temperatura a aerului inspirat (ies din casa incalzita iarna. vara). raguseala.  Anamneza ocupationala ! . trigger:  alergen….

Simptome ale severitatii: Nr. accese/sapt  Nr. spitalizari. folosirii bronhodilatatorului  Limitarea activitatii fizice  (mai sever: Nr. Nopti/luna  Frecv. accese life-threatening)  .

Astmul: diagnostic anamnestic  AB este un dg. bronhodilatator inhalator . probabil daca:  simptomele apar noaptea sau dimineata precoce  episoadele acute apar dupa expunerea la unul sau mai multi triggeri  simptomele se amelioreaza cu trat.

EX. transpiratii. prelungit Pc: hipersonoritate. hiperinflatie. subcrepit. tiraj. Puls paradoxal RESPIRATOR: I: FR 25-40/min. exp. FIZIC:         GENERAL: Cianoza. Reducerea / Absenta MV (“silent lung”)=severitate! . poate lipsi in crizele severe. datorita limitarii marcate a fluxului). ronflante. reducerea mobilitatii diafragmului in inspir profund A: Wheezing (Exp>Insp. mari (secretii libere in lumen). ortopnee Tahicardie. folosirea mm. exp. accesorii. Raluri bronsice: sibilante.

DG. PARACLINIC   Rx: N/ hiperinflatie (reducere cupole diafragm). Complicatie: pneumotorax! .

BRD minor. PARACLINIC  EKG: tahic. ). modif ST-T Buletin Gaze Resp: hO2. Dev.AxialaDr.DG. Sin. spirale Curshman (mucus) corpi Creola (cel epit. p CO2 N → IR iminenta Sputa: Eoz. hCO2. P pulmonar. ciliate descuamate) + Ex. Charcot-Leyden (cristale octaedrice. BACTERIOLOGIC! (sputa colorata fara a fi infectata!)    . lipofosfolipaza eoz.

provocare cu alergen specific .DG.Spirometria:    -FEV1<80% si creste cu>12%(200 ml) dupa bronhodilatator inhalator -IT. ce provoaca reducerea FEV1 cu 20%(PC20%). MMEFR reduse (revenire secventiala: persista reducerea MMEFR) -daca e N (intre crize):   provocare metacolina: conc. PARACLINIC: PFT: 1.

de acuratete si monitorizarea tratamentului  . variabilitatii si reversibilitatii fluxului aerian  esential pt.DG. PARACLINIC: PFT: 2. dg.metrelor permite o evaluare directa a limitarii.metria: tipic. astmaticii au o recunoastere slaba a simptomelor si o perceptie eronata a severitatii  utilizarea peak flow. Peak flow.

ieftine.Peak flow metrele:    mici. portabile. usor de folosit (monitorizare acasa/ la servici) masoara peak expiratory flow rate (PEFR)=viteza maxima cu care se poate misca aerul prin caile aeriene in cursul unui expir fortat pornind de la plaminii complet inflati corelat bine cu FEV1 .

Utilizarea PEFR


comparate cu valorile prezise ale PEFR  bazate pe inaltime, rasa, sex, varsta val. pers. de referinta masoara raspunsul la trat. evalueza variabilitatea, prin masurarea:  PEFR AM (minim)  PEFR 12 ore mai tarziu (maxim) -scade inaintea instalarii dispneei manifeste → poate detecta precoce deteriorarea !

Variabilitatea PEFR in AB

Evaluarea AB bazata pe PEFR:

  

PEFR pacientului este< prezis > 15% crestere a PEFR 15 minute dupa inhalarea unui 2 agonist cu durata scurta de actiune > 10% (AM:PM) > 20% variabilitate a PEFR (AM:PM) daca ia trat. bronhodilatator > 15% scaderea PEFR dupa 6 minute de efort

IgE (N<240 g/l). 15-20 min: +=IgE specific la acest Ag sunt legate de Mastocitele cutanate  Analize sgv: Eoz.AB ALERGIC: DG. EAST (IgE specifici)  . IDR: 1mm. Scratch-. RAST (Radio-Allergo-Sorbent). PARACLINIC Prick-.

EKG PNTX. reduse + TULB./ PNMED . bronhodil. rasp.INDICATORI DE SEVERITATE          FEV1. CONSTIENTA CIANOZA CENTRALA CONTRACTIA SCM AV>130 PULS PARADOXAL HIPERINFLATIE SEVERA RX IR (paO2<60 mm Hg. paCO2>40 mm Hg) MODIF.

.

DG.CARDIACA (ASTM CARDIAC) BRONSITA CRONICA FIBROZA CHISTICA PNEUMONII EOZINOFILE . CHIM) ASPIRATIA C. STRAIN STENOZA BRONSICA I. DIFERENTIAL BRONSIOLITA ACUTA(INF.

TIROIDA NEO BRONSIC INTRINSECI       CARCINOID SARCOIDOZA EMBOLIA PULMONARA MASTOCITOZA SISTEMICA PAN ARTERITA NODOASA (CHURGSTRAUSS) . VCS. DIFERENTIAL  OBSTRUCTIA BRONSICA TUMORALA   COMPRESIA EXTRINSECA  TUMORI TORACICE.DG. SDR.

 .RESP  PNTX/PNMED  ATELECTAZIE  + datorate TRAT.COMPLICATII STAREA DE RAU ASTMATIC  IVD  EMFIZEM  I.

D4.ROLUL MEDIATORILOR IN ATACUL DE AB:         Ach His (minor) Kinine (BRADIKININA) Cys-Leucotrienele (C4. inflam)proportionala cu severitatea . E4)bronhoconstrictori Leucotriena B4 (PMN) Neuropeptide NO PAF=Factor anti plachetar (induce HRB.

REZIDENTE initiatori ai inflamatiei bronsice. care apoi atrag Limfocitele:  EPITELIUL  MASTOCITELE  NERVII  FMN  .ROLUL CEL.

REZIDENTE .ROLUL CEL.

in aerul expirat este marker al inflam.ROLUL EPITELIULUI IN HRB si AB    Virusurile resp. bronsic→ permite contactul crescut al TRIGGERILOR cu MS si cu terminatiile nervoase → reflexe colinergice si de axon: bronhoconstrictie . in AB. care dispar dupa corticoterapie).( se inmultesc in EPIT) si iritantii → INFLAMATIE EPITELIALA → → produce NO (bronhodil). in prezenta anionului peroxid. bronsice) → disruptia jonctiunilor inter-cel → creste permeabilitatea epit. cu rol de agravare a leziunilor (NO este proinflamator si conc. dar. in conc. mari (obs. formeaza produsi toxici (peroxinitritul: OONO-).

. cel. si Citokine (RANTES. glande. HETE. secretante. MIP1 alfa. restul epiteliului.( se inmultesc in EPIT) si iritantii → INFLAMATIE EPITELIALA →  → modifica expresia R de Supr (exprima ICAM)  → EPIT.actioneaza pe efectorii din bronhii (FMN. bronhoconstrictoare . inflamatorii ne-rezidente → inflamatia extinzandu-se in tot peretele bronsic  → scade productia de EpDRF (Epitelial derived relaxing factor =bronhodilat) si de neuropeptidaze. si le exacerbeaza act.ROLUL EPITELIULUI IN HRB si AB  Virusurile resp.   EOTAXINA. IL-12) care: . care nu mai inactiveaza tahikininele. vase intrabronsice).si atrag (directioneaza traficul LT) si activeaza cel. IL-8. elib Leucotriena B4. miofibroblasti.

.. Volume 193. This possibility was further supported when we observed IL-12 overexpression selectively in airway epithelial cells in subjects with asthma and concomitant increases in airway levels of IL-12 and airway macrophages.. 2001 339-352 Interleukin 12 Production by Barrier Epithelial Cells during Airway Inflammation   “. February 5..The Journal of Experimental Medicine.unexpectedly localized IL-12 production to airway epithelial cells. Number 3..” . Taken together.. The results placed epithelial cell overgeneration of IL12 as a key intermediate for virus-inducible inflammation and a candidate for epithelial immune response genes that are abnormally programmed in inflammatory disease. these results suggest a novel role for epithelial-derived IL-12 in modifying the level of airway inflammation.

IPOTEZA MODELULUI INTEGRAT AL AB  MEDIAT EPITELIAL    1.up-reglare coordonata a citokinelor TH 2 ( codificata 5q31-33 ) =POLARIZAREA Th2 2.104:1139-46. which is in contact with the environment. remodeling “Abnormal signaling between the epithelium. obstructie bronsica variabila.)  . provide a basis for asthma that encapsulates both TH 2 polarization and airway wall remodeling. and the underlying (myo)fibroblasts and dendritic cells indicating reactivation of the epithelial mesenchymal trophic unit.factori de susceptibilitate locala respiratorie Impreuna (1+2): HRB.” (J Allergy Clin Immunol 1999. which is involved in fetal lung development and branching.

directa a triggerilor: iritanti. secretante. chimici. epiteliu. vase intrabronsice). glande. cel. fizici) → → elibereaza mediatorii preformati si neoformati care:   -actioneaza pe tesuturile efectorii bronsice (FMN. inflam (feedback+) .ROLUL MS de Supr: Mastocitul de Supr. dind inflam. activat si degranulat in prezenta dar si fara IgE (sub act. si HRB -atrag si activeaza alte cel. miofibroblasti.

care produc bronhospasm. tuse . neurokinine A(substanta K).Fibrele nervoase NANC elibereaza prin conducere retrograda (reflex de axon) : neuropeptide excitatorii=tahikinine: substanta P. B. poluanti) → Aferente vagale → reflex vagal ( implica SNC) → eferente vagale → Ach-M3: bronhospasm. hipersecr. trahee. mucus.R de iritatie si term. hipersecr. edem (R NK1 si NK2) si inhibitorii (vasintestinal peptide=VIP. nervoase nemielinizate (receptorii fibra C) din epiteliul bronsic/extrabronsic (laringe.ROLUL TERMINATIILOR NERVOASE BRONSICE:    . fum.nazofaringe) receptioneaza semnalele iritante (praf. CGRP (degradate de neuroendopeptidaze de origine EPITELIALA). degradat rapid de triptaza si alte enzime eliberate de leucocite) .

Blocarea M2 creste elib Ach. det. nervoase : inconjurate de Eoz. act pe RM3. HRB si bronhoconstrictie excesiva.INTERACTIUNEA NERVIEOZINOFILE Term. act pe M2 presin. determina reducerea elib de Ach. . MBP(Major basic protein) =inhib. care infiltreaza traiectele nervoase si inconjura corpii neuronilor parasimp (conc max de Eoz!!). RM2 presinaptici (feedback-): Ach elib. care. Inhibarea MBP cu heparina a redus HRB.

(si + expresia ICAM-1 pe Supr. de IL-1 beta → Gi → AMPc → bronhoconstr. R2FcIgE. inflamator este o cel imunomodulatorie . care stimulati in ABE de IgE. secr. det.ROLUL FMN bronsice        responsabila de tonusul bronhomotor hipertrofia si hiperplazia FMN fac parte din remodelarea bronsica in AB are pe supr. care doar executa comenzi neurogenice/mediatori inflam. contribuie la rasp. FMN) nu este o cel pasiva.

NOsintetaza. G-kinaza. cortizoni. SFINGOZINA1FOSFAT (SPP)(+sinteza ADN in FMN). +AMPc(+prot Gs → AC)  . TROMBINA. -PIP3-kinazei. ILGF(Insulin like GF).ROLUL FMN bronsice cresterea FMN: controlata de GF(Growing factors) si kinaze:  stimulata de: EDGF(Endotelial derived growing factor). PDGF(Plated derived GF). IL-1beta (+prot Gi → PLC → -AMPc)  inhibata de: A-kinaza.

2. PGE2 (Prostaglandina E2)  IL-6. TGF-beta. IL-1beta. MCP-1. SPP). NOsintetaza. secretata de FMN sub act. IL-11. IL-5. GMCSF(Granulocit macrofag colony stimulating factor).3. IL-6.IL-6. FMN  PGE2 bronhodilatator  .FMN-rolul imunomodulator secreta citokine si chemoatractanti:  RANTES. multor stimuli (TNF. induce hiperplazia FMN prin mec. EOTAXINA. autocrin si paracrin  NO-S inhiba prolif. IL-1beta.

Rolul FMN in HRB si AB inainte se credea ca bronhospasmul rezulta doar datorita cresterii concentratiei mediatorilor bronhoconstrictori  azi se stie ca si contractilitatea (Contractia si vit. de scurtare) este crescuta in AB prin acumularea de prot. miozina FMN)  . contractile (SRF=FT (Factor de transcriptie) care activeaza promotorul genei pt.

neurogena: ABI)  ci si capacitate secretorie autocrina: citokine care mentin echilibrul bronhocstr/dilat. up-reglarea RFc2E (act..Rolul FMN in HRB si AB nu numai efectorul final comun care determina obstructia cea mai importanta atat in reactia alergica (ABE) cat si in inflamatia non-alergica (virala.  infectia cu Virusuri Resp (RV) → legarea RV de R pe FMN (ICAM-1) → secretia IL-5. Il1beta → prot Gi →bronhoconstr. sinergica cu sensibilizarea atopica)  .

nitritilor in NO. leziuni epit.Un nou mecanism patogenic  scaderea pH-lui bronsic induce: bronhospasm. inhiba motilitatea ciliara. creste vascozitatea mucusului. . necroza accelerata a Eoz. transform. bronsic.

ROLUL CELULELOR RECRUTATE IN BRONSII= IMUNOPATOGENEZA AB: “Evolutia” teoriilor :  Reactie MS mediata de IgE   Rolul central al rasp. celular si inflamator mediat de LTh(CD4) tip2 !  .

↓ LTs . ↑ LTh2. LBε -Nr.IMUNOPATOGENEZA AB:       REACTIA ALERGICA TIP I: 2etape: 1) Primul contact Ag (asimpt. cu anumite anomalii imunologice det. sensibilizant)APC (Macrofage)  LT-LB (PLSC)IgElegare de MS bronsice Fenom. genetic sau dobandite: -Nr. se produc DOAR la pers.

Epit. Proteaze.IMUNOPATOGENEZA AB: REACTIA ALERGICA TIP I:  2) La un nou contact cu Ag.SRSA). mediatori: -preformati (granule):His. Ag se fixeaza de IgE legate de MS  R. inter-cel. Ag-Ac pe membr. Hidrolaze acide -neoformati: Prostaglandine. Bronsic favoriz. MS  MS: la niv epit(contact cu lumenul bronsic) si sub MB elib. PAF  . LTCF. Factor deschide jonct.ECFA (Eozinofil chemotactic factor anafilaxin). Leucotriene (incl. TxA2. NCFA (Neutrofil CFA). Intrarea Ag catre MS din profunzime feedback+!  MS elib. MSdegran. Heparina.

Mastocite.ROLUL CELULELOR RECRUTATE in ABE (LT. Eoz. Macrofage) . PMN.

ROLUL L-IgE-MS in ABE(alergic) .

vasc. SRSA 3-chemoatractanti (hipercelularitate de tip inflam in peretele bronsic): -Eoz: ECFA. PGE2. bronsica (edem mucoasa)si stimuleaza secr.Clsif. mucus: His. ↑GMPc bronhoconstr.LTC4+LTD4=SRSA=slow reacting subst. PGD2. PGF2 -Trombocit (in submuc): PAF . PGA2. His -PMN: NCFA. PAF.of anaphylaxia. LTB4. TxA2. mediatorilor celulari dupa efecte:       1-bronhospasm: +GC din FMN. PGF2.(His. PGD2. PGF2) 2-cresc permeab. PGD2.

MBP(Major basic protein) stop misc. bronsicalez. FMN hipertrofie musc. cili. bronsic PMN activate  Radic. locala a Fibroblastilor exces colagenfibroza bronsica irev. =REMODELAREA cailor aeriene (irev.Clasif. lezeaza epit. inflamatorii Tromboctemicrotromzemicronecroze perete bric TGFβ (Transforming growth factor β) prolif. proteazelez. mediatorilor dupa efecte:     Eoz. hidrolaze. difuz)  .  prolif. irev. liberi O2.

.

ROLUL LEUCOTRIENELOR in AB .

FAZA RAPIDA SI TARDIVA a R. HS IMEDIATA .

import in ptgnz AB alergic: .IL-5: prolif. f. IgE (LB) .IL-13: Raw. mucus .ANOMALIILE LT Citokinele tip Th2 regl.IL-4: secr. Eoz . secr.

-3 pe CR 5q33 codifica proteina membranara tip I de S cel (Tim-3 directioneaza diferentierea spre Th1. in dezv. Citokine Th1 vs. TGFβ → activarea Th2→AB spontan si remodelare bronsica.Transcriptie (TGFβ: rol imp. -2. HVA (legarea HVA de R → prod. Th2) .ANOMALIILE LT -F. Tim-1 spre Th2) -HVA(Virus hepatic A) invers prop.) -Tim (T cell Ig and mucin domain containing molecules)-1. cu atopia: Tim-1=R pt.Th1.

MDC=macrophag derived CK).au eoz. PMN emit semnale chemotactice care atrag Th1) . BPOC exprima diferiti RCK: Th1(expr. sgv si bronsica ↓. rol important in recrutarea LT in bronsii). CCR8 (I 309.ANOMALIILE LT .R LTh pt. Th2: CCR3 (ligand: eotaxina). la Ag Ruperea genei CCR8→↓HRB induse de Ag LT muc. Nr. PMN produc toate 3 Ck liganzi ai CXCR3(in BPOC. CXCR3. CCR5. Citokine (CK): Th1 exprima pref. Soarecii CCR8-. Nr. CXCR3). brs. LT CCR8+ ~ ΔFEV1 tardiv dupa exp. CCR4(TARC=timus and activation regulated CK. LT CCR8+ ↑ in biopsia bronsica in AB. CRTh2.

Ag legat de MHC pe S APC: locus pt un octapeptid (miliarde de posib) T naive: 100 milioane clone/T ss: mii Volumul limfocitar =125fl (/ 75l): cateva mii. in ore. doar prin contact direct sistem de ghidare ce permite LT sa gaseasca rapid un Ag strain ! .ANOMALIILE LT       Migrarea LT LT raspund la patogeni doar dupa contact DIRECT cu Ag derivat din patogenMIGRARE spre Ag recun. structuri rec.

ROLUL LTh2 .

efectoare in org. LT se diferentiaza in cel. efectorii diferite: Th1/2. endot. ele necesita separare fizica pt. deci up-regleaza exprimarea R pt. si CK inflam.. . molec. imun primar. induse de inflam. Ele trebuie sa ajunga imediat in tes. efect maximal: au R si semnale de trafic diferite. adez. Diferiti patogeni determina rasp. Deoarece cele 2 subgrupe se supreseaza reciproc. limfoide (OL).ROLUL LTh2 in AB     MIGRAREA LT efectoare: In rasp. perif.

.

cai. rasp.ROLUL FACTORILOR DE MEDIU: EAT DIRT. care stimul. beta1. Sept.3 glucan-fungi. imun activat de LPZ)   . Imun)(1an) → MIEZ LIPIDIC A→↑ activ. la ferme: (bovine. plante ADN bact.secv. LTh1→↑ prod. LTh2→↓ IL-4.. Sist. ENDOTOX in doza mare→ PNEUMONII HSENSIBILIZANTE Exp. 2002:   ENDOTOXINA (LipoPoliZah. str. ext a bact G-).THE HYGIENE HYPOTHESIS AND ALLERGIC DISEASES.13→↓ inflam.flora fecala. mucegai. in doza mica. praf de casa confera protectie in plus (ataseaza poluanti care potenteaza efectul ENDOTOXINEI: HSP.TLR4 si potent. -la varsta frageda (in cursul dezv. alerg. de IL-12. IFN-γ →↓ activ.5. TLR9.NEJM. porcine.

cu contra-R de pe S LT: molecule de adeziune) Cariera LT . interactioneaza cu leucocitele: Eoz. exprima R adeziune (leg. BF(Th2)/MF. limf. spre focarele inflam. MS.         Inf. Sec (OLS) Homing=Migrarea LT naive in OLS prin venula postcapilara Contact Ag Proliferarea clonei x 1000 LTss LTss capata functie efectoare: -migr. cel endot. rapid la intoarcerea Ag) -iesirea din circulatia sist. Ag prezentata de APC in org. stab. DOAR prin venula postcap. PMN(Th1) -sau contacteaza LB in OLS -LTmemorie persista in OLS sau patruleaza in periferie (asigura rasp.

.

genetic de integrina/ligand de selectina: PMN nu pot opri/rostogoli→leucocitoza. PAF. formilpeptide) legare de 7TMR (R cu 7 domenii tranmembr.↑ de R adez. cu rol in migr. ca toxina pertiussis inactiv. de adez. (Sdr. de adez. deficit adez.  Molec. de adez.): SELECTINE L (molec. leuco. . Integrinelor→Lfc. contra-R endot. Ig ENDOTELIALE (ICAM. endot. leuco=Def. Activ. Bordetella pertussis: lfcitz. in 3 etape:   1.STOP: INTEGRINELE (molec. primare) 2.) activate se leaga de membrii SUPERFAM. CK.ACTIVAREA: exp. VCAM. de adeziune intervin in cascadele de adez. prot. sec. G si bloch./OLS.)proteine Gactivarea INTEGRINELOR α4 . C5a.ROSTOGOLIREA (miscare mult incetinita fata de curentul sgv. MADCAM)  Etapele= necesare acumularii LT in inflam. pt. nu se pot rostogoli/opri)  Nr. tesut-specifica=adresine vasculare. LTB4. RCK→sute de combinatii posibile→anumite combinatii posibile doar in anumite tesuturi: molec. la CHEMOATRACTANTII circulanti (CK. β2 3. infectii.

.

L exprima diferiti RCK) Clasificare: -inflam (atrag PMN. intravasc a Limfoc. migr. extravasc a Limfoc CK se leaga de GAG de pe S cel si din Matricea Extra Cel( unde se concentreaza mult si persista). Monocite. leuco. directionarea diferitelor tipuri de L catre zone diferite: multistep navigation: in diferite etape ale migrarii folosind gradienti chemotactici diferiti. epit. G RCK : up-reglati sau pierduti pe masura diferentierii L. >50 CK si >18 RCK (asig. recrutarea cel. alte cel imature imun. stimulata de LPZ-endotox sau citokine inflam). imunologice Functiile CK: adez. -limfoide (mentin compartimentarea L in OL. care transmit semnale intracel. prin sistemul prot. in defectele genetice sau afectare prin patogeni a unora dintre cai. surse: OL) .. surse: endot. inflam.        CK: polipeptide secretate care se leaga de R specifici de S. permit coordonarea rutelor migratorii cu f. orice cel.

in trecut nu a fost detectata generarea de fragm C. C3a si C5a ↑ in bronsii la pac. Ag (nu la control).au eozinofilie si HRB↓.) . integrin-dep.Rolul complementului: Desi RC ↑ pe MS si BF. de endot). eoz. C5a (adez. concentratia C3a si C5a ~ eozinofilia bronsica Mec: Recrutarea leucocitelor circulante: C3a chemotactic (adez. Studii recente: soarecii C3. transmigrarea eoz. cu AB la 24h dupa exp.

TNF. VCAM. NOS . ca este FT=fact.FACTORII DE TRANSCRIPTIE: NF-kB     -Molecula intracel. complexat cu o prot. Eotx. IL-8. pt. IL-1b.de transfer (leaga ADN) care controleaza exprimarea genelor. Virale/bact. (I-kB) -activarea cel. de adez. inf. Inhib. -in cel. ICAM. TNFa.. prin LT. actiunea citokinelor .prezenta critica atat pt. Ag. neactivate. cat si molec. RO2  IKKinaza* elib NF-kB -translocat i-nuclear: activeaza promotorii genelor tinta: GM-CSF. IL-1.

APLICATIA CLINICA:  R pt Chemokine si molec. TERAPIA ANTIINFLAMATORIE TESUT-SPECIFICA SI NU IMUNOSUPRESOARE GLOBALE: Antag. de adeziune= TINTE PROMITATOARE PT. CK Th2 si integrinelor: rezultate excelente in modelele animale de AB! .

.

These include the IL4. 11q. . and 13q). and B2ADR genes on 5q. 6p.MECANISME GENETICE IN AB Markers in 19 chromosomal regions have shown some evidence of linkage to asthma. the FCERB1 and CC16 genes on 11q. Linkages to five of these regions (5q. CD14. the HLADRB1 and TNF genes on 6p. 12q. Numerous candidate genes in these regions have shown varying levels of association to asthma= disease susceptibility loci. and the IL4RA gene on 16p.

CD 14 (R LPZ). LTC4-SINTETAZA .CR 5: CITOKINE. R beta2.

TNFa .CR 6: HLADRB1.

CR 11: structura genei FcERB1

CR 12: IFNG, SCF, IGF1, LTA4H, NOS, PLA2

CR 16: RIL-4A(13)

Comentarii?? Intrebari?? .

05 .7/..94.3.%3-7438  #% $4.90/ 2.0 .% .97.9.5701 #  # %# ./07.7:9...9.39370..3/049.:04 8.90./1079#% 057 # ! 574/:.# .030# #3/:80/0 %2:.0.# 3!  !0298023.70.70. 7 %# ‹3-458.. #:5070.94370:.3.3/.0/  #  7425479.8-7438. # %#92:8 .3 7 %# ='9... -78 ! 0572./:5. % #%59 9430  %0572.70.745.-7438.0249.

30.:3  0.439.9 #%.:/07.9/3 5.9403F##8570F 70.:859:34.85:3/..9/050$! 4..7/0/0548%3..5059/ 2.70.9. % 7.7/:5.9403/4.430..5.% %7.0 24.

%882 '4:2:214.9.71 .

80.7.90.2 3 470 897:.5/:3897. .3  .439.8.70.9:770.. .0507290%8.9/70.7573....9 F88902/0/. /4.

# &% .

9403/090723./0 03/49 3/:80 /031.85 2:3572.70 37.947 /10790%.85 010. 0572. .2 10795.70..#59 240.94. ..70347 214/0  0970-:08.3.0  010.93908 5071 /0.2 831.# &%3 ##%010.:5 700.:3.20/.7.7 %80/107039.94.

2.59 010.0.008:-7:50808:57080.1.0/097.701. 70.70.:#88023.089. 0030.7.  04..9 2.574./10790  ..805..

.

.9. 547.. 3.0/.789.390 -.10720 -4.17.39.# &% # #& %#% %! %$$ #$$$  $059    %  54!4.57490..54:.2.  .9.0.07  % 3/4. ....9.:78:/0.9/0! . 57.3 ! ‹. 5. 897 09.9... :.8.43107..30 ..705490390.9035:8 .70 !& $$% 5 .80.2 .9 3/4.9: %  $! -09.10. % ‹574/ /0   Ø .9 80. 010.2.....1/0.. . %     31..3 1:3 2:.85 2:3 .-.30 147. $89 2:3 ....70892: %# %#8549039 7.

70 27 857014.5.9430.707.. $ 4237.03 $573.90010.700 31.70...1:3. 439.9.9F !74107. .94.7.9.4..% 31 570039../0!347 21 $0.%3.430 %88 %88 ...70.03:..2 3907.9004 $  % .: 0:.5. 5489..

5489.3 $8./0:30 . ! % 8..7.889  #573.85 7.5/ .:..35071070 . 0870.: .- ..:0/0 .8:7.:.03:.97:0. 3 $ %202470 507889.#.5  .9.:5. #/050$% 240.394./3.7.7.4397.070..90./0:30 0 89.439.003/49 0572.

.

70 /0%# /0%# #.:7039:8.8.702:93.:..:/420397../00 /0 .7.40...70  %'#05 .39  .1.50  #  # $%  # 28. $% 240. ! % 14725059/0 F0. /0.  %#%% ./0 309. /0.9./0:30 3907.3202-7 F5749030 F.33.70./0 .%# #.  %'#05 ..0939.9./0 572.

.70./0202-7 $&!#  % $&!#   ' 9. /0./0 80.70..50030...90 80 !%# 0.2 .7%331..9.%#  $% !%# 240. × ..:2:.9. .08.

$  $/7 /01./0 0:.401 0309.9./0 39073.

3//0800..93.!3:549457.

. 39073047 1. .9. 5079:8881.943.9 59 .9. 5749 8-4.748944 0:. 3:80 5079:8881.5079:8883.94. 310. .9.5079:8883. 5749 8-4..4.9.943. 39073047 1.947/090.9 59 . 3:80 549748944...

8. #03/49  # 8:90/0..:74327 908:9 .42-3.73.:.4 .70 .457 7 ‹ /0#. /0.4397...42-3. 548-0 .9 ./0 0:.3:290908:9:7240./0 03/49  ./70830.9548-0/4.3:290.4397.1.:74327 908:9 850.

.

2:98507889.7:904727.70 31. /107904795:7/0.8./039.7097.98.90.0.97./10703907 50729 .  8# ./0/050$..0  :3/080.9:702:38:780 03/49 059 0:.! 434.90.10.: .0397.714483/ 7./0! 03/4948.1.709.027.97.../1079 0572.214..70.:1 2:344.2 .38298023.9.90 . .0 57388902:5749  #:5 70.0249.9.:.9433/1079009.70800.8 70.:507/:9502.81.2 3/010.3 8:780  ..7:9./0 397..08...  /70..70.50.4 47.0 31.03970. 27 097.425.97.214.947..43.705735.943031.943.../3970.9.02.2 214/0 20393. 800..545059/080..792039..8:7..90.0 892:.447/43.0 :3./1079# ./0$  ./0#850.9403.70.70.8.970430/10790 2:989053.08/3...:347.0.900 0309.

70.:.1489/090.42502039:: 08# ‹50$8 3970.#0. ..‹3-7438.=04341..8.0390 84.0249. .2 $9:/70.0397.9.7:9. 0..5.9.3827. 0307.. 05  3:.7.9.:93: . .#4:.9047. ./017.70.70.390.:0434108# . .43./:5.0:.04 ./0  39073 /05 97..:./0 04 /003/49 .8.43974 .-7438.9.4.70.

..439740.. ..9.943047 . /0 .9:30.70..0 30. ..:..0890%1.0..:45749 3-    . 03047 3..98240.959 .70..397.% #%#$#!%  40.9 .9 /0 97.0 573%    % 31 '7.0 570039. ..38107 0.9..0572.79./0 59 .9.90 ...70 ..4250.

-. $  .9.384..0.%.9  #  F 3.    49 '   $ ..9 3:.5742494703047 939.0.7 .... 0-  97.

0/0 . %83907304770:9.!% #59024308240. /0.00390 324/000./0:30 %%!# %% #!% %#! %% #%$&% $! #%$&% $ && $&!#$ #  39.32.900.

.

08438420 0.808:8.3/%0308 435 90#.0841.3/90#030 435  .3//.3/#0308 436 90 #...3/6  :2074:8.0413.  %0803.094.884. /80.  3.$% .70783 .892...0843 . 70438.94394 .730.3/0308 436  .041908070438 6 5 6 6 ./03.08941.059-9 4.892.:/090  ..900308 3 908070438.7424842.

#%   #!  #-09.  % $%% .

## %. .

030.9:7.# .#897:.

#  $   %  $  ! .

##   .

7 .42039.7 3970-.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful