Association Franaise pour l'Etude de la Mnopause

2003
XXIV
es

Journes

MENOPAURAMA 2003
Ouvrage ralis par lAFEM grce au soutien des Laboratoires :
AVENTIS
NOVO NORDISK ORGANON

SERVIER MEDICAL
SOLVAY PHARMA THERAMEX ROTTAPHARM

Le Traitement Hormonal Substitutif en 2004 Position de lAFEM

Dr Henri Rozenbaum

Risque relatif de 7 affections majeures

Comparaison de : 11 tudes cas-tmoins la mta-analyses de Nelson et coll (R.R.) 10 tudes de cohortes 1 petite tude randomise ltude WHI (H.R.)
2,81 3,55

RR ou HR
1,63 1,33

2,31

2,14

2,11

1,59

1,29
1,02

1,23

1,41

1,14

1,26

1,23 1,35
1

1,29

0,91

1,12
1,01 0,86

0,67

Accidents coronariens

AVC

Thromboembolies

Cancer du sein > 5 ans de THS

Nelson et coll. JAMA 2002 ; 288 : 872-81. Writing Group for the Womens Health Initiative Investigators. JAMA 2002 ; 288 : 321-333.

Effets du THS sur 7 affections majeures

(rsum des tudes dintervention)
1-38 (0.82-2.31) 1.00 (0.30-3.50) 1.26 (1.00-1.59) 1.27 (1.03-1.56) 0.39 (0.08-2.02) 0.83 (0.47-1.47) 0.76 (0.45-1.31) 0.69 (0.32-1.49) 0.63 (0.41-0.92) 0.64 (0.45-0.92) 0,99 (0.81-1.22) 1.20 (0.50-2.50) 1.29 (1.02-1.63) 1.11 (0.96-1.30) 1.23 (0.89-1.70) 1.10 (0.80-1.60) 1.41 (1.07-1.85) 1.27 (1.06-1.51) 2.78 (0.89-8.74) 2.92 (0.31-27.35) 1.00 (0.10-7.10) 2.13 (1.39-3.25) 2.16 (1.47-3.18) 1.16 (0.55-2.44) 0.60 (0.30-1.40) 0.66 (0.45-0.98) 0.72 (0.52-0.98)

Cancer sein
HERS WEST WHI Total 34/25 5/5 166/124 205/154 2/5 22/25 24/30 11/16 45/67 56/83 179/182 14/12 164/122 357/316 82/67 63/56 127/85 272/208 11/4 3/1 2/2 70/31 86/38 15/13 9/14 44/62 68/89

Cancer endomtre
HERS WHI Total

Cancer colo-rectal
HERS* WHI Total

Affections coronaires
HERS WEST WHI Total

AVC
HERS WEST WHI Total

Embolie pulmonaire
HERS EVTET WEST WHI Total

Fracture col fmur

HERS WEST WHI Total

Beral et al. Lancet 2002 ; 360 : 924-4.

1.0

2.0

3.0

4.0

Les publications de ltude WHI

2002

Juillet Writing Group for the WHI Investigators

Publication initiale : ensemble des rsultats, arrt de ltude.

2003

Mai
Hays et coll. Pas damlioration de la qualit de vie chez les femmes asymptomatiques ! Wassertheil-Smoller et coll. risque dAVC. Traitement entrepris chez femmes ges et risque (id. risque c.v.). Shumaker et coll. risque de dmence sous THS. Mais traitement commenc trop tard, cest--dire > 65 ans. Consquence de l du risque dAVC ? Effet protecteur retrouv dans une tude de cohorte importante (Zandl et coll.) partir de 10 annes de traitement. Rapp et Coll. Pas damlioration ou discrte fonctions cognitives. Traitement commenc trop tard ? Rle du progestatif ?

Les publications de ltude WHI (suite)

2003

Juin
Chlebowski et coll. risque cancers sein, diagnostiqus un stade plus avanc. du % de femmes avec anomalies la mammographie.

Aot Manson et coll.

Analyse plus dtaille du risque cardio-vasculaire :

Une apparente rduction du taux de maladies cardio-vasculaires partir de la 6e anne . Une du taux de maladies cardio-vasculaires (sous THS), rsultat dune du taux sous placebo . La tendance vers une du RR au fil du temps fut statistiquement significative .

Octobre
Anderson et coll. Pas d significative du risque de cancers gyncologiques (ovaire, endomtre). Cauley et coll. Confirmation de leffet protecteur vis--vis du risque de fractures par ostoporoses sur tous les sites : effet observ ds la 1re anne et saccentuant avec le temps.

tude WHI

Comparaison des rsultats lors de la 5me anne de traitement et de la 6me et au-del.

5me anne E+P Nombre de femmes Affections c.v. 5964 23 (0,39) Placebo 5566 9 (0,16) 2,38 RR E+P 5129 6me anne Placebo 4243 0,78 RR

17 (0,33) 18 (0,42)

AVC

16 (0,27)

8 (0,14)
6 (0,11)

1,87
2,49 2,64

12 (0,23) 15 (0,35)
12 (0,23) 11 (0,26) 27 (0,53) 20 (0,47)

0,66
0,90 1,12

Thromboses veineuses 16 (0,27) Cancers de sein

34 (0,57) 12 (0,22)

Rsultats en nombre de cas (% annualisation) A partir de la 6me anne, il n'existe plus de diffrences significatives

Etude WHI : volution du risque coronarien au cours du temps

HR 0,04 Cumulatif
0,03

Estrogen plus progestin

0,02

0,01

Placebo
0,00 0 THS Placebo 1 2 3 4 5 6 7

Annes Nb de femmes

8506 8375 8102 8007

8281 8196 7971 5794 3062 1339 7920 7835 7636 5481 2725 988

Manson et coll. N Engl J Med. 2003 ; 349 : 523-34.

Estimation du risque cumulatif de fractures lors de ltude WHI

Total
Cumulative Hasard
0,15 HR=0,76 (0,69 - 0,83) 0,10 0,05 0,04 0,03 HR=0,85 (0,46 - 0,92)

Fracture vertbrale
Cumulative Hasard

Placebo THS

0,02 0,01

0,05

Placebo THS
0 1 2 3 4 5 6 7

0,0 0 1 2 3 4 5 6 7

0,0

Annes

Annes
Cauley et coll. JAMA. 2003 ; 290 : 1729-38

Estimation du risque cumulatif de fractures lors de ltude WHI

Fracture du col du fmur
Cumulative Hasard
0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,0 0 1 2 3 4 5 6 7 HR=0,67 (0,47 - 0,96) 0,05 0,04 0,03 HR=0,715 (0,459 - 0,85)

Fracture du poignet
Cumulative Hasard

Placebo THS

0,02 0,01 0,0 0

Placebo THS

Annes

Annes
Cauley et coll. JAMA. 2003 ; 290 : 1729-38

Ltude MWS

Etude dobservation cest--dire ni randomise, ni en double insu. Aucune information sur le suivi des femmes alors que : 30 % des femmes sous THS ont utilis plusieurs spcialits 20 % ont arrt ou au contraire commenc un THS en cours dtude. Les femmes sous THS ont eu des contrles plus frquents. Aucune donne valable sur les faibles doses, celles-ci nexistant pas en 1996 (dbut de ltude).

Voies orales et cutanes mlanges, avec une norme coquille dans la table des rsultats : ethinyl-estradiol au lieu destradiol !

RR de cancer du sein chez les non utilisatrices de THS

RR 0,82 0,75 0,68 0,68 0,58 0,63 Etude MWS

Primnopause

Post-mnopause

Rsultats contraires toutes les donnes de lpidmiologie

Lancet, 2003 ; 362 : 419-27.

Ltude MWS

Dlai moyen de diagnostic du cancer du sein : Dlai moyen de dcs par cancer du sein : Augmentation du risque avec traitement estro-progestatif observe ds la 1re anne.

1,2 an

1,7 an

Editorial du Lancet accompagnant ltude MWS

Les gnralistes doivent chercher des solutions alternatives. Si THS prescrit, dure 3-6 mois. Pour les femmes sous THS, arrter le traitement le plus vite possible.

Sign par 3 gnralistes

RR de cancer du sein en fonction du type de traitement

2,09

Million Women Study

2

RR

1,91 1,72 1,66 1,60 1,38 1,3 1,67

1,76

1,45

1,44

1,41

1,22 1,25 1,22 1,17 1,05 191 Mortalit globale Nb de cas

3202 Global utilisat. actuelles

991

1934

184 Tibolone

93 Autres

Estrognes Estrognes seuls + progestatifs

Lancet, 2003 ; 362 : 419-27.

RR de cancer du sein invasif en fonction du type et de la dure du traitement

Million Women Study Type et dure de traitement Cas/population RR (I.C. 95 %)

Utilisat. Actuelles destrognes seuls < 1 an 1-4 ans 5-9 ans 10 ans 25/4 452 251/29 582 416/47 310 277/31 862 0,81 (0,55-1,20) 1,25 (1,10-1,41) 1,32 (1,20-1,46) 1,37 (1,22-1,54)

Utilisat. Actuelles destrog. + ps < 1 an 1-4 ans 5-9 ans 10 ans 97/9 771 582/49 240 850/56 912 362/23 673 1,45 (1,19-1,78) 1,74 (1,60-1,89) 2,17 (2,03-2,33) 2,31 (2,08-2,56)
0 1,0 2,0 3,0

Lancet, 2003 ; 362 : 419-27.

RR de cancer du sein invasif aprs arrt du THS

Million Women Study
1,28 1,29 1,12 1,04 1,01 1,01 0,95 0,95 0,88 0,85 0,72 1,16 1,01 0,9 1,12 1,05

RR
1,08 1,14

0,62 1044 Global 1 1 579 < 5 207 9 10 79 86 Mortalit globale Nb de cas Annes

Lancet, 2003 ; 362 : 419-27.

RR de cancer du sein invasif aprs arrt du THS

Million Women Study
1,3 1,3

RR
1,12 1,05 1,01 0,94 0,92 0,84 0,84 1 1,14 1,05

0,62 311 <1 1 384 4 5 230 9 80 10 Nb de cas Annes dutilisation pralable

Lancet, 2003 ; 362 : 419-27.

Odds ratio du risque de thrombo-embolie veineuse THS per os/transd

6,8
Etude ESTHER : cas (155) - tmoins (381)

3,5

1,8 0,5 32 Oral

1,6 0,9 30 Transd.

Scarabin et coll. Lancet, 2003 ; 362 : 419-27.

Nb de cas

La balance bnfice - risque

Sur le plan mdico-lgal

Accidents coronariens Prvention fractures col fmur AVC Thromboses veineuses Cancer du sein

Prvention du cancer du colon

Lithiase bilaire

La balance bnfice - risque

Sur le plan strictement mdical
Symptmes vaso-moteurs Qualit de vie Peau Troubles trophiques gnito-urinaires Prvention ostoporose cest--dire de toutes les fractures Protection cancer colon Prvention maladie dAlzheimer ? Accidents coronariens AVC Thromboses veineuses Cancer du sein Lithiase bilaire

Brochure AFSSAPS Grand Public Vous et votre THS de la mnopause

Question/rponse 12 : Combien de temps peut-on prendre un THS ? Quand peut-on linterrompre ? Dans le cadre du traitement des troubles climatriques, il est recommand de prendre un THS tant que durent les symptmes sans dpasser 5 annes de traitement.

Dans le cadre de la prvention de l'ostoporose, la dure de traitement recommande est d'environ 5 ans. Au del, il est difficile de formuler des recommandations en l'absence de donnes d'efficacit et de tolrance. Dans tous les cas, le traitement doit tre le plus court possible, en tenant compte des bnfices et des risques du THS. Le rapport bnfice/risque doit tre tabli et rvalu rgulirement pour chaque femme.

Recommandations de lAFEM Fvrier 2003

Les troubles lis la carence estrognique constituent l'indication essentielle du THS ; ce dernier sera instaur la dose minimale efficace, et poursuivi tant que persistent les symptmes.

Recommandations de lAFEM Fvrier 2003

S'il existe des risques d'ostoporose, le THS constitue au moment de la mnopause le traitement prventif le plus efficace et le plus simple. Une prvention relle des fractures supposant un traitement long terme, les avantages et les inconvnients de ce dernier seront rgulirement rvalus au del de 5 annes de traitement, sachant que des alternatives existent (SERM, bisphosphonates).

Recommandations de lAFEM Fvrier 2003

Le THS ne doit pas tre prescrit dans un but de prvention cardio-vasculaire primaire ou secondaire ;
le risque vasculaire peut tre diminu par plusieurs mesures simples : alimentation quilibre, lutte contre le tabagisme et la sdentarit ; au besoin recours des traitements spcifiques : hypotenseurs, hypolipidmiants, aspirine, etc... en cas d'antcdent personnel de thrombose ou de thromboses frquentes dans la famille, la recherche systmatique d'une thrombophilie sera entreprise ; si un THS est prescrit, les voies non orales seront privilgies pour les estrognes.

Recommandations de lAFEM Fvrier 2003

En ce qui concerne le risque de cancer du sein, la lgre augmentation observe lors de l'tude WHI, confirmant les donnes prcdemment connues, doit inciter la prudence et la rvaluation annuelle de la balance risques-bnfices au-del de 5 annes de traitement, sachant toutefois que :
l'augmentation du risque observe dans l'tude WHI s'estompe partir de la 6me anne de traitement ; ce qui pourrait confirmer un phnomne dj voqu lors des tudes prcdentes : effet promoteur ventuel du THS sur des cancers pr-existants plutt qu'effet initiateur ; le risque de cancer du sein ne parat pas major par un THS chez les femmes spontanment risque : antcdents familiaux, mastopathie bnigne, mais une surveillance rigoureuse s'impose en cas de traitement ; la mortalit globale et celle par cancer du sein n'apparaissent pas majors par un THS.

Recommandations de lAFEM Fvrier 2003

Les contre-indications du THS restent inchanges :
cancer du sein connu ou suspect, tumeurs estrogno-dpendantes, accident thrombo-embolique artriel ou veineux rcent ou en volution, hmorragie gnitale sans diagnostic tabli, affection hpatique grave, aigu ou chronique, jusqu' "normalisation" des tests fonctionnels hpatiques, en cas d'antcdent thrombo-embolique artriel ou veineux, ou s'il existe un tat thrombotique connu chez une patiente non encore traite par anti-coagulants, un THS ne sera envisag qu'aprs valuation attentive du bnfice-risque, en privilgiant les voies extra-digestives pour les estrognes.

Quand commencer le THS ?

De prfrence la mnopause complte

Nenvisager un THS faiblement dos la primnopause quen prsence de signes patents de carence oestrognique. Lors de la 2me consultation

Afin de respecter un dlai de rflexion.

Quand arrter le THS

Discussion avec la patiente Arrt du THS pendant quelques mois
Rapparition des troubles vaso-moteurs Pas de trouble Densitomtrie osseuse

Souci de prservation peau et muqueuse Sensation de mieux-tre

DMO diminue

normale

Pas de traitement Reprise du THS

Chez une patiente dument informe et qui le souhaite Rvaluation annuelle Alternative SERM Bisphosphonate

Minidoses recommandes par

AFSSAPS AFEM

Janvier 2003

Fvrier 2003

Consensus Europen dAthnes

NAMS

Mai 2003

Septembre 2003

Conclusions

Consensus sur les points suivants : Utilisation de faibles doses. Restreindre les indications du THS aux femmes symptomatiques. Traiter le moins longtemps possible et tant que durent les symptmes. Informer les patientes des avantages et inconvnients dun THS.

Risque de cancer associ au tabagisme en fonction de la dure du THS

Etude de cohorte de 8 416 femmes mnopauses suivies de 1992 1999 en Sude.

THS
Jamais 1 - 47 mois 48 mois
* Test for trend p=0,006 ** Test for trend p=0,935

Fumeuses
1 0,46 (0,21 - 1) 0,24 (0,08 - 0,76)*

Non fumeuses
1 0,83 (0,19 - 3,63) 1,26 (0,29 - 5,47)**

Olsson et coll. Obstet Gynecol. 2003 ; 102 : 565-70

Incidence standardise de plusieurs cancers associs au tabagisme, en fonction de la prise ou non de THS
Etude de cohorte de 8 416 femmes mnopauses Suivies de 1992 1999 en Sude
Incidence standardise
2,28 2,29
2,08 1,83 1,68 1,64 1,77 1,62 1,23 1,39 1,09 0,81 0,64 0,45 0,34 0 0,16 0 0,05 0,39 0,93 1,01 1,26 1,39 1,77 1,85 4,78 3,78

Fumeuses THS (-)

Fumeuses THS (+)

1,11 1,21 1,19

1,26 1,05 0,88

0,83

Poumon

Vessie

Colon

Col utrin

Ovaire

Sein

Cancers

Olss et coll. Obstet Gynecol, 2000 ; 343 : 16-22.

Mesures susceptibles de faire diminuer le risque cardio-vasculaire

Intervention
Arrt du tabac Diminution du cholestrol

Estimation de rduction du risque

50 80% en 3 5 ans Donnes insuffisantes chez la femme 2 3 % par tranche de 1% de diminution chez lhomme 16 25% aprs 3 6 ans de traitement 35 60% 50 60% 50%

Traitement de lhypertension artrielle Prvention de lobsit Activit physique Consommation modre dalcool

Mesures susceptibles de faire diminuer le risque cardio-vasculaire

Dans ltude des infirmires de Boston, 82 % des accidents coronariens pourraient tre vits par des mesures hygino-dittiques, sans intervention pharmacologique.

Stampfer et coll. N Engl J Med, 2000 ; 343 : 16-22.

Association Franaise pour l'Etude de la Mnopause

2003
XXIV
es

Journes